口服降糖藥分類和合理應(yīng)用

1、口服降糖藥分類和合理應(yīng)用內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用在診斷為2型糖尿病時(shí)，胰島素抵抗和胰島素分泌不足早已同時(shí)并存2型糖尿病進(jìn)程Weyer C,et al. J Clin Invest. 1999;104(6):787-94 正常狀態(tài)：沒(méi)有胰島素抵抗，胰島功能正常 代償期：患者存在胰島素抵抗而胰島細(xì)胞的功能又能代償胰島素抵抗，那么臨床不出現(xiàn)糖尿病的表現(xiàn)，血糖正常 失代償期：一旦當(dāng)胰島功能分泌出現(xiàn)障礙，不能代償胰島素抵抗時(shí)，就出現(xiàn)血糖水平的升高，臨床診斷為2型糖尿病。糖尿病治療 維持生命 緩解癥狀，改善生活質(zhì)量 防止微血管和大血管并發(fā)癥使血糖正常使血脂正常控制血壓戒煙降糖治療

2、的收益 Kumamoto 研究 強(qiáng)化治療與常規(guī)治療相比: 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 67% 臨床神經(jīng)病變的進(jìn)展降低64% 腎病進(jìn)展降低 66%Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210降糖治療的收益UKPDS糖化血紅蛋白每下降1% 糖尿病相關(guān)死亡下降 21% 心梗的發(fā)生下降 14% 微血管并發(fā)癥下降 37% 中風(fēng)的發(fā)生下降 12% 心衰的發(fā)生下降 16% UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義 在2型糖尿病人中，僅有15%30%的病人發(fā)病

3、開(kāi)始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192.糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 磺脲類 1957相繼問(wèn)世二代、三代磺脲類雙胍類 1957- 糖苷酶抑制劑 1990 噻唑烷二酮類 1997GLP-1類似物 2006DPPIV抑制劑 2007口服降糖藥（年） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000)朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)

4、出版社，2000.1: 1-2. 中國(guó)2型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.46.1 4.48.07.0 10.0 7.0 10.0 HbA1c(%)7.5血壓(mmHg)130/80 140/90140 /90BMI(kg/m2)男性女性25 24 27 26 2726TC(mmol/L)1.11.10.90.9TG(mmol/L)1.52.22.2LDL-C(mmol/L)4.0中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004. 選擇降糖藥物應(yīng)注意的事項(xiàng)肥胖、副作用、過(guò)敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不

5、同作用機(jī)制的降糖藥物口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療三種降糖藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費(fèi)-效益比尚有待評(píng)估嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGG

6、GIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物分類主要作用方式藥物劑量*mg/片最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度磺脲類增加胰島素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控釋片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲類胰島素促泌劑增加胰島素分泌瑞格列奈（諾和龍）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0雙胍類抑制肝糖輸出，減輕外周肌肉組織胰島素抵抗二甲雙胍250500850tid1000bid1.5-2.0

7、格華止（緩釋片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗羅格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qd糖苷酶抑制劑延緩葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0 Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200* 中國(guó)市場(chǎng)現(xiàn)有劑量口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑格列奈類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類磺脲類促泌劑細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca+Ca+GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGG

8、GGGGGGK+通道K +NXK+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性SRK +磺脲類藥物作用機(jī)理 刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 與細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合 抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，細(xì)胞去極化，改變膜電位。 鈣離子通道開(kāi)啟。鈣離子內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促進(jìn)B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192-193格列本脲（Glibenclamide，優(yōu)降糖）為第二代磺脲類的第一個(gè)品種。半衰期較長(zhǎng)，口服后與B細(xì)胞結(jié)合后緩慢釋放 ，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)。降糖效果與其他磺脲

9、類藥物相當(dāng)。從小劑量開(kāi)始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。有胃腸道反應(yīng)。嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高?？墒贵w重中度增加。對(duì)不同KATP通道相對(duì)缺乏特異性。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列齊特（Gliclazide，達(dá)美康）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)10-15小時(shí)對(duì)大多數(shù)患者，一日服用2次即可朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194. 格列吡嗪（Glipizide，美吡達(dá)）吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應(yīng)在餐前給藥，攝食對(duì)其吸收有輕度延遲。Joslins Diabetes Mellitu

10、s.2007;41:717格列吡嗪控釋片（Glipizide XL，瑞易寧）是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)設(shè)計(jì)的控釋片。每日一次，劑量為520mg,可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平。降糖作用與速效格列吡嗪相似。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖適平）迅速吸收。口服后2-3小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要由肝臟代謝。對(duì)輕度腎功能損害患者可考慮應(yīng)用。朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亞莫利） 對(duì)細(xì)胞KATP通道的選擇性更強(qiáng)。不能恢復(fù)1相胰島素分泌，可增加2相

11、胰島素分泌*。口服后1小時(shí)濃度明顯上升，2-3小時(shí)達(dá)峰值，但其降糖作用在24小時(shí)仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍18mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563磺脲類藥物的不良反應(yīng) 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:

12、195. 磺脲類藥物的失效 原發(fā)性失效 繼發(fā)性失效 口服降糖藥物需要內(nèi)源性胰島素的存在B細(xì)胞功能障礙是口服降糖藥原發(fā)和繼發(fā)失效的主要原因補(bǔ)充外源性胰島素是糖尿病治療的重要手段原發(fā)性口服藥物失效 在使用口服藥治療的第一個(gè)月內(nèi)，無(wú)法達(dá)到滿意的血糖控制(FPG 14mmol/L)，這種情況稱為原發(fā)性口服藥失效或稱為口服藥無(wú)效。繼發(fā)性口服藥失效口服藥治療一年以上，曾經(jīng)能有效控制血糖， 最近2-3個(gè)月內(nèi)，口服藥已使用到次大日劑量但仍不能有效控制血糖，即： 空腹血糖 口服降糖藥物失效-糖尿病 進(jìn)展的結(jié)果約有30%的2型DM患者磺脲類藥物原發(fā)性失效每年大約有10%的2型糖尿病患者出現(xiàn)繼發(fā)失效糖尿病病程為5年

13、時(shí),50%2型糖尿病患者需用胰島素糖尿病病程為10年時(shí),60%2型糖尿病患者需用胰島素糖尿病患者病程14年后，細(xì)胞功能衰竭,任何口服降糖藥均無(wú)法維持血糖控制口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑格列奈類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍）與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值 半衰期1小時(shí)左右，34小時(shí)后作用基本消失。模

14、擬胰島素的生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小主要通過(guò)肝臟代謝，形成 無(wú)降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞 格 列 奈 濃度 (ng/ml)2520151050300400起效時(shí)間：030分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：約1小時(shí)4-6小時(shí)被清除8經(jīng)腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍 ）參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書不同的胰島素促泌劑的清除途徑1諾和龍基本不經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全不會(huì)造成藥物在體內(nèi)的蓄積 2 1.中國(guó)藥品手冊(cè)年刊第八、九版，藥品信息

15、手冊(cè)2003版 2. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152諾和龍 安全性 腎功能不全時(shí)可安全使用半衰期1h，作用維持時(shí)間4-6小時(shí)小于8%經(jīng)腎臟排泄，藥物不會(huì)蓄積代謝產(chǎn)物無(wú)生物活性諾和龍無(wú)“腎功能不全” 的藥物禁忌癥 ，因此即便“腎功能不全”的2型糖尿病患者仍可應(yīng)用瑞格列奈劑量及用法餐前服用餐前服用1.瑞格列奈的不良反應(yīng) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖*，通過(guò)給碳水化合物較容易糾正。* 參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑格列奈類雙胍類-葡萄糖

16、苷酶抑制劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類雙胍類雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）歐美國(guó)家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國(guó)家在使用（包括中國(guó)），價(jià)格低廉。每日劑量不超過(guò)100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過(guò)75mg為宜。 對(duì)血糖的控制主要由于對(duì)空腹血糖的降低，對(duì)餐后高血糖的降低作用不明顯 輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及 升高HDL膽固醇 不增

17、加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)二甲雙胍Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721雙胍類藥物不良反應(yīng) 消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人 缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn) 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性和女性需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)

18、期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723雙胍類藥物總結(jié) 由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平， 不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見(jiàn)，二甲雙 胍在治療劑量使用時(shí)少見(jiàn) 單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖二甲雙胍劑量二甲雙胍: 常用劑量 二甲雙胍緩釋片：起始劑量 最大劑量2g/dayJoslins Diabetes Mellitus.2007;41:721口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑格列奈類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇-

19、葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-阿卡波糖特點(diǎn)抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728注意：1.進(jìn)餐時(shí)服藥 2.以低劑量開(kāi)始，逐漸增加至滿意劑量阿卡波糖的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被 吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹 痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非