2020老年難治性痛風(fēng)的臨床診療對策

1、2020老年難治性痛風(fēng)的臨床診療對策痛風(fēng)是一種典型的代謝性疾病，目前認(rèn)為它是一種單鈉尿酸鹽沉積所 致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌吟代謝紊亂或尿酸排泄減少所致的高尿酸血 癥直接相關(guān)。痛風(fēng)損害累及多個系統(tǒng)，最常見的如痛風(fēng)石形成導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸 形及骨質(zhì)疏松，其次為痛風(fēng)性腎病損傷腎臟最終導(dǎo)致尿毒癥等。另外，痛 風(fēng)也是全因死亡和心血管疾病的獨立危險因素1。老年痛風(fēng)的流行病學(xué)全球范圍內(nèi)，高尿酸血癥與痛風(fēng)最早發(fā)生在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，常見于 貴族及富人階層，因此痛風(fēng)也被稱作富貴病和帝王病。但隨著經(jīng)濟(jì)的 不斷發(fā)展，痛風(fēng)患病率和發(fā)病率在我國以及西方國家保持迅速增長趨勢， 而且一直居高不下2。歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(the Europ

2、ean League Against Rheumatism, EULAR )發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，西方成年人癥狀性痛風(fēng)的患病 率為1%2%,其中65歲以上人群達(dá)7%3。我國臺灣地區(qū)一項納入 了 23 371 362例觀察對象的大樣本研究結(jié)果顯示，痛風(fēng)患病率高峰年齡 段為8084歲，其中男性患病率約25%,女性約15%4。女性絕經(jīng) 后痛風(fēng)的患病率逐漸升高，70歲以上人群患病率約3%5,其原因可能 與雌激素減退導(dǎo)致尿酸水平升高有關(guān)。一項大型前瞻性隊列研究結(jié)果表明，女性更年期會增加痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險，而絕經(jīng)后雌激素治療可以輕度降 低痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險6。二、老年痛風(fēng)的診斷目前，國內(nèi)外有多個痛風(fēng)診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)，但一

3、致公認(rèn)的診斷金標(biāo) 準(zhǔn)為：在有關(guān)節(jié)癥狀的部位穿刺，利用偏振光顯微鏡在關(guān)節(jié)腔穿刺液中發(fā) 現(xiàn)單鈉尿酸鹽晶體。在痛風(fēng)的急性發(fā)作期，85%的患者可在關(guān)節(jié)液中查 到尿酸鹽結(jié)晶；在間歇期和慢性痛風(fēng)期，50%的患者可在關(guān)節(jié)液中查到 尿酸鹽結(jié)晶。（一）有痛風(fēng)典型臨床癥狀和體征的老年痛風(fēng)患者：盡管一致公認(rèn)的 診斷金標(biāo)準(zhǔn)特異度較高，但由于操作、儀器、性價比、陽性率、有創(chuàng)性等 的限制，仍建議采用1977年美國風(fēng)濕病協(xié)會（AmericanCollege of Rheumatology, ACR）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)7:即除發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中有特異性 尿酸鹽結(jié)晶，或用化學(xué)方法或偏振光顯微鏡證實痛風(fēng)石中含尿酸鹽結(jié)晶可 確診外，若具備以

4、下12條（臨床、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)）中的6條 也可診斷：急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次；炎癥反應(yīng)在1d內(nèi)達(dá)到高峰； 單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；可見關(guān)節(jié)發(fā)紅；第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹；單側(cè)第 一跖趾關(guān)節(jié)受累；單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累；可疑痛風(fēng)石；高尿酸血癥；不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（X線證實）；11無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（X線 證實）；12關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。（二）痛風(fēng)臨床癥狀和體征不典型的老年痛風(fēng)患者:建議采用2015年 EULAR/ACR頒布的痛風(fēng)最新分類標(biāo)準(zhǔn)8。該標(biāo)準(zhǔn)特別強調(diào)雙源CT、B 超、X線等影像學(xué)檢查均有助于痛風(fēng)的診斷。2016中國痛風(fēng)診療指南 也強調(diào)了新的無創(chuàng)關(guān)節(jié)檢查在痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎診斷中的價值9。其中，超

5、聲檢 查在痛風(fēng)患者中能較敏感地發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積征象，可作為影像學(xué)篩查手段 之一。典型表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)軟骨表面高回聲增強（雙軌征）、急性痛風(fēng)性關(guān) 節(jié)（螢火蟲征）以及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)（暴風(fēng)雪征）等，可有效輔助診斷痛 風(fēng)，其敏感度、特異度均在80%90%。雙源CT雖然價格昂貴，但檢 測關(guān)節(jié)腫脹患者尿酸沉積的敏感度、特異度均在84%87%,是目前唯 可通過掃描分析物質(zhì)化學(xué)成分確定MSU成像的技術(shù)，其假陽性的可能 性約為16%10。三、老年難治性痛風(fēng)的特點難治性痛風(fēng)是指急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作數(shù)年后，出現(xiàn)慢性多發(fā) 性、破壞性關(guān)節(jié)炎，伴痛風(fēng)石形成和（或）尿酸性腎結(jié)石，常規(guī)劑量降尿 酸藥難以使血尿酸達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)11。

6、2012年ACR提出具有以下臨床特 征之一即可定義為難治性痛風(fēng)：血尿酸難以達(dá)標(biāo)（低于6 mg/dl）; 有持續(xù)的痛風(fēng)相關(guān)臨床表現(xiàn)（反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石 形成、尿酸性腎結(jié)石）12。老年難治性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作且對常規(guī)鎮(zhèn) 痛藥療效不佳，會給患者帶來巨大痛苦，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和壽命。對于老年人，痛風(fēng)發(fā)生的原因很多，如體力活動減少、代謝減慢、 煙酒嗜好、高嘌吟飲食、肥胖等。同時，老年人伴發(fā)疾病較多，有基礎(chǔ)腎 臟病的老年痛風(fēng)患者，腎臟排泄能力下降導(dǎo)致尿酸排泄減少；伴發(fā)高血壓 疾病的患者，降壓藥物（如氫氯噻嗪、B受體阻斷劑）等也可增加繼發(fā)性 高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險13。再者，老年患

7、者對痛風(fēng)的個人管理認(rèn) 識較淺，只注重急性痛風(fēng)癥狀的控制，而對于長期控制血尿酸水平達(dá)標(biāo)的 重要性并不重視。因此，降尿酸治療不及時、依從性差、或因肝腎功能異 常降尿酸藥物的使用存在禁忌，以及多病并存、多藥并用而影響降尿酸藥 物的藥代動力學(xué)，是老年痛風(fēng)難治的主要原因，也是老年痛風(fēng)區(qū)別于其他 成年人痛風(fēng)的最大特點。四、老年難治性痛風(fēng)的治療（一）基礎(chǔ)治療：對于老年難治性痛風(fēng)，首先應(yīng)進(jìn)行健康宣教，告知 患者少食高嘌吟食物（如動物肝臟），減少肉類及海產(chǎn)品（海魚、貝殼等） 的攝入，避免飲用啤酒、含糖蘇打水，多增加乳制品、蔬菜的攝入14。 有一項對照研究提示，乳制品、維生素C、咖啡可以降低血尿酸水平，減 輕體重

8、以及合適比例的蛋白質(zhì)和不飽和脂肪酸的攝入對控制血尿酸和脂 蛋白水平有好處15。但需注意的是，對于原本食量不大的老年患者，不 必過分強調(diào)低嘌吟膳食。其次是多飲水，保證2 000 ml/d以上尿量，但 合并心臟病的老年患者應(yīng)警惕誘發(fā)急性心力衰竭的可能。最后是堿化尿 液，使尿pH值維持在6.26.8，有利于尿酸鹽結(jié)晶的溶解和排出， 若尿pH值7.0,則易造成堿中毒或引起鈣鹽以及草酸鹽結(jié)晶沉積于 腎，形成鈣鹽或草酸鹽結(jié)石16。臨床上常用的堿化尿液的藥物有兩種， 即碳酸氫鈉和枸櫞酸氫鉀鈉顆粒。碳酸氫鈉是傳統(tǒng)的堿化尿液的藥物，但 是由于其含鈉的比例較高，長期應(yīng)用易引起水鈉潴留、血壓升高，因此對 于老年痛風(fēng)

9、患者，使用枸櫞酸鉀堿化尿液安全性更好17。急性發(fā)作期的治療：痛風(fēng)急性發(fā)作期應(yīng)盡早治療，藥物治療的 主要目的是控制癥狀。非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs )、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素均可使用。2016中國痛風(fēng)診療指南以及ACR均推薦24 h以內(nèi)有針對性地使用 NSAIDs、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素，可有效抗炎鎮(zhèn)痛，提高患者生活質(zhì)量 18。NSAIDs :屬于環(huán)氧化酶抑制劑，傳統(tǒng)藥物包括雙氯芬酸鈉、吲哚 美辛，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、發(fā)熱等疾病 的治療。該類藥物鎮(zhèn)痛效果好，是急性痛風(fēng)的一線用藥，但由于存在消化

10、道出血、腎缺血和潛在的心血管病風(fēng)險，老年痛風(fēng)患者應(yīng)慎用。新型 NSAIDs主要為選擇性抑制環(huán)氧化酶2，目前臨床上常用藥主要是塞來昔 布、依托考昔等。有研究結(jié)果表明，依托考昔能更快速有效地減輕患者疼 痛，安全性和耐受性良好，胃腸道不良反應(yīng)輕微，依托考昔(120 mg，1 次/d)與吲哚美辛(75 mg，2次/d)療效相當(dāng)，且作用較塞來昔布更持 久19-20，但老年人痛風(fēng)在應(yīng)用時需考慮心血管方面的不良反應(yīng)。同時， 老年痛風(fēng)患者易合并高血壓、慢性心力衰竭，使用NSAIDs可引起體液潴 留、水腫、高鉀血癥，合用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮 抗劑類藥物可能會導(dǎo)致急性腎功能衰竭，因此腎小球濾過

11、率 50 ml-1 min-1 ( 1.73m2 ) -1 時慎用21。秋水仙堿：是從秋水仙的球莖和種子中提取出的一種生物堿。幾個 世紀(jì)以來，它一直作為緩解痛風(fēng)疼痛的特效藥，但由于其有效量和中毒量 非常接近，約80%以上服用該藥的患者可出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道中毒 癥狀，臨床應(yīng)用受到限制。老年痛風(fēng)合并腎功能不全患者使用秋水仙堿需 減量，對于腎小球濾過率 30 ml-1 min-1 (1.73m2)-1的患者則 應(yīng)慎用或禁用。很多老年痛風(fēng)患者可能同時使用他汀類降脂藥，而有研究 報道兩者聯(lián)用將增加橫紋肌溶解的風(fēng)險，若需使用，需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能及 肌酸激酶等指標(biāo)的變化13。若老年痛風(fēng)合并感染，應(yīng)避免秋水

12、仙堿與克 拉霉素同時使用，因為克拉霉素對細(xì)胞色素P450酶CYP3A4和P-糖蛋 白轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有抑制作用，減少了秋水仙堿在肝臟的代謝，會提高秋水仙堿 的生物利用度，明顯增加秋水仙堿的毒性22。雖然近年來多中心研究的 結(jié)果已經(jīng)證實，小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎同樣有效，且可有效縮 短疼痛緩解時間及復(fù)發(fā)次數(shù)，降低紅細(xì)胞沉降率23，但考慮到老年痛風(fēng) 患者多病并存、多藥并用等臨床特征，建議慎用秋水仙堿。糖皮質(zhì)激素類藥物：可有效治療痛風(fēng)急性發(fā)作，能迅速緩解疼痛， 減輕關(guān)節(jié)的充血水腫，但停藥后易復(fù)發(fā)，故目前國內(nèi)學(xué)者將該類藥物作為 二線鎮(zhèn)痛藥物，僅用于痛風(fēng)癥狀非常嚴(yán)重且反復(fù)發(fā)作的患者。國夕卜有隨機 對照研究

13、通過比較潑尼松龍、依托考昔、吲哚美辛分別治療急性痛風(fēng)發(fā)作 的療效，結(jié)果表明潑尼松龍能更有效地減輕炎癥反應(yīng)24;另一方面，也 有學(xué)者認(rèn)為，對于老年患者，全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能是一個安全的選 擇25。由于老年痛風(fēng)患者多伴有心臟和腎臟疾病，因此建議老年人痛風(fēng) 急性發(fā)作時首選糖皮質(zhì)激素，大劑量糖皮質(zhì)激素和小劑量秋水仙堿聯(lián)合使 用，既可迅速鎮(zhèn)痛又可避免停藥后反跳。但老年痛風(fēng)患者應(yīng)盡量避免激素 與NSAIDs聯(lián)用，以免加重對胃黏膜的損傷，必要時可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮 質(zhì)激素。需注意的是，糖皮質(zhì)激素應(yīng)盡可能短期使用，以免增加痛風(fēng)石的 發(fā)生率。（三）緩解期治療：痛風(fēng)緩解期的治療主要以控制血尿酸水平為主， 而尿酸

14、持續(xù)達(dá)標(biāo)是難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵。對于普通痛風(fēng)患者，理想的血 尿酸目標(biāo)為 360pmol/L ;而對于難治性患者，血尿酸應(yīng)控制在240p mol/L以下26。降低尿酸的藥物主要包括抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄 的藥物。1.抑制尿酸合成藥物：目前，國內(nèi)抑制尿酸合成的代表藥物為別 嘌醇和非布司他。（1 ）別嘌醇：于1966年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是過 去40多年最為廣泛使用的降尿酸藥物，能有效抑制黃嘌吟氧化酶和黃嘌 吟脫氫酶，從而減少次黃嘌吟到黃嘌吟和黃嘌吟到尿酸的轉(zhuǎn)化，可降低尿 酸水平，是降尿酸的首選藥物。但因較易導(dǎo)致過敏反應(yīng)綜合征（最常見的 是剝脫性皮炎），其應(yīng)用受到一定限制。最近的一項

15、多中心研究發(fā)現(xiàn)，亞 洲和亞裔人群使用該藥發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險是白種人的12倍，而該反應(yīng) 與HLA-B 5801等位基因的陽性率明顯相關(guān)27。因此，為提高藥物的安 全性，2013年高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識28與2012年 ACR痛風(fēng)指南均建議，亞裔人群使用別嘌醇前若有條件均應(yīng)進(jìn)行HLA-B 5801等位基因快速PCR檢測。(2)非布司他：是美國食品藥品監(jiān)督管理局于2009年2月批準(zhǔn)的 降尿酸藥物，可選擇性抑制黃嘌吟氧化酶，不影響嘌吟代謝的其他通路， 并且輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量29。非布司他主要經(jīng)肝臟代謝， 通過與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，經(jīng)過CYP450系統(tǒng)、非P450 酶

16、系統(tǒng)進(jìn)行氧化。非布司他的排泄途徑不同于別嘌吟的單途徑排泄，代謝 后49%的非活性物質(zhì)通過腎臟排泄，45%經(jīng)糞便排泄，還有的經(jīng)膽汁排 泄，屬于多途徑排泄，因此適用于輕、中度腎功能不全的痛風(fēng)患者，也是 對別嘌吟醇過敏痛風(fēng)患者的有效替代品30。由于非布司他經(jīng)多通道排泄， 腎臟安全性高，而老年痛風(fēng)患者多伴腎功能不全，因此建議將非布司他作 為老年痛風(fēng)患者的首選降尿酸藥物。2.促進(jìn)尿酸排泄的藥物：代表藥物是苯溴馬隆和丙磺舒等。苯溴 馬隆是一種強有力的降尿酸藥物，其作用機制、療效與丙磺舒相似，都是 通過抑制腎小管對尿酸的重吸收而增加尿酸排泄。2012年ACR指南提 出，有尿路結(jié)石史的患者禁用一線促尿酸排泄藥

17、物(丙磺舒或苯溴馬隆導(dǎo) 致尿路結(jié)石的相關(guān)性風(fēng)險為9%11%)12。為降低尿路結(jié)石的風(fēng)險， 指南建議在開始治療之前，應(yīng)監(jiān)測患者尿酸的排泄量。若尿酸的排泄量已 達(dá)到最大值，則禁用促尿酸排泄藥物31。目前因既往嚴(yán)重肝毒性的報道，歐洲大部分國家已停用該藥物，但 在亞洲地區(qū)仍廣泛應(yīng)用。使用苯溴馬隆治療期間應(yīng)大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1.52.0 L）,以免尿中尿酸過多而導(dǎo)致尿 酸結(jié)晶。在腎積水、多囊腎、海綿腎等導(dǎo)致尿液排出障礙疾病的患者中應(yīng) 慎用此類藥物。老年痛風(fēng)患者多伴有心腎功能不全，使用苯溴馬隆時，應(yīng) 關(guān)注心腎功能。此外，臨床上還有一些藥物兼具降尿酸的作用，如氯沙坦 和非諾貝特等藥物在降壓和降甘油三酯的同時可促進(jìn)尿酸排泄，分別適用 于合并高血壓和高甘油三酯血癥的痛風(fēng)患者；阿托伐他汀在降低血膽固醇 水平的同時，也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低。對于伴發(fā)疾病較多 的老年