二十五章 抗高血壓藥史

1、抗 高 血 壓 藥 (antihypertensive drugs)第二十五章又稱降壓藥史立宏共六十四頁目 的 要 求掌握： 1.抗高血壓藥物的分類、每類的代表藥物。 2.常用(chn yn)利尿藥、腎上腺素受體阻斷藥、鈣拮抗藥、ACEI、AT-1受體阻斷藥的降壓特點和降壓機制。了解：其他抗高血壓藥的特點。共六十四頁Antihypertensive agents1.Hypertension收縮壓140mmhg(18.7KPa)舒張壓90 (12KPa)2.classiftcation： （1）原發(fā)性高血壓 （2）繼發(fā)性高血壓3.影響血壓的因素(yn s)： （1）心輸出量 (cardiac o

2、utput) （2）外周阻力、血容量 （3）血管壁彈性共六十四頁Antihypertensive agents血壓(xuy)的形成血壓=COTPVR 1-R交感(jio n)（中樞，外周）RAAS共六十四頁Antihypertensive agents4.高血壓的危害：腦、心、腎并發(fā)癥，壽命(shumng)。5.高血壓的治療：控制體重、低鹽飲食、限酒、運動鍛煉、抗高血壓藥物治療。共六十四頁高血壓發(fā)病(f bng)機制交感腎上腺素系統(tǒng)血管(xugun)舒緩肽-激肽-前列腺素系統(tǒng)血管內(nèi)皮松弛因子-收縮因子系統(tǒng) 共六十四頁第一節(jié) 抗高血壓藥物(yow)的分類一 .利尿藥 氫氯噻嗪二.交感神經(jīng)抑制藥：

3、 (1)中樞性降壓藥：可樂定 (2)神經(jīng)節(jié)阻斷(z dun)藥：樟磺咪芬、美卡拉明 (3)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥：利舍平、胍乙啶 (4)腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾共六十四頁Antihypertensive agents三. 腎素-血管(xugun)緊張素系統(tǒng)抑制藥 1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）：卡托普利 2.血管緊張素受體阻斷藥：氯沙坦 3.腎素抑制藥:雷米克林 四.鈣拮抗藥： 硝苯地平五. 擴血管藥：肼屈嗪、硝普鈉共六十四頁第二節(jié) 常用(chn yn)抗高血壓藥物一 利尿藥（diuretics）氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide降壓機制： 早期：排鈉利尿，血容

4、量(rngling),CO 。 長期：降低血管阻力 1.體內(nèi)鈉降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少。 2.血管平滑肌對血管收縮物質(zhì)的敏感 3.動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)，激肽、PI等. 4.降低細(xì)胞外液容量共六十四頁diuretics Antihypertensive agents作用及應(yīng)用1.利尿、舒張血管而降壓(jin y)2.降壓作用溫和、持久，長期應(yīng)用無明顯耐受性3.可單獨用于治療早期、輕度高血壓或與其他藥合用于各型高血壓。4.低劑量有效12.5mg25mg共六十四頁Diuretics Antihypertensive agents 不良反應(yīng) 1. 低鉀 2.腎素活性增高(znggo) 3.升高血脂

5、4.降低糖耐量其他利尿藥 高效利尿劑：呋塞米，氮質(zhì)血癥、尿毒癥 吲噠帕胺：不引起高脂血癥 保鉀利尿藥：氨苯喋啶共六十四頁機制： 1.阻滯鈣通道 抑制鈣內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)鈣 離子血管平滑肌松弛(sn ch) 血管擴張 血壓。 2.防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)二 鈣拮抗(ji kn)藥Ca2+ channel blockers 共六十四頁 分類(fn li)二氫砒啶類：對血管(xugun)選擇性高 硝苯地平、尼群地平非二氫砒啶類：對心臟、血管均有作用 維拉帕米Ca2+ channel blockers共六十四頁特點 1. 作用于細(xì)胞膜L-型鈣通道2. 對輕、中、重度高血壓均有較好療效3. 伴交感神經(jīng)活性反射性

6、4. 緩釋片劑5. 適用于合并心絞痛、糖尿病、腎病、哮喘、高脂血癥等患者6.常引起眩暈(xunyn)、頭痛、低血壓、心悸等硝苯地平 ( nifedipine) Ca2+ channel blockers共六十四頁比硝苯地平起效慢，降壓維持(wich)時間長，P少。緩釋和控釋劑型的鈣拮抗劑P少。尼群地平(nitrendipine) Ca2+ channel blockers共六十四頁拉西地平 Ca2+ channel blockers特點： 1、血管選擇性強 2、不引起反射性心動過速和心搏量增加 3、降壓起效慢，持續(xù)時間長,1次/日 4、抗動脈粥樣硬化不良反應(yīng)：心悸、頭痛(tutng)、面紅、水

7、腫共六十四頁氨氯地平 Ca2+ channel blockers特點：1. 長效降壓，起效緩，漸進(jìn)降壓2. 對血管選擇性高3. T1/2達(dá)3550h，避免血壓波動4. PO,1-2W起效，6-8W達(dá)最大效應(yīng)(xioyng)5. 減輕逆轉(zhuǎn)左室肥厚，用于心絞痛共六十四頁三.受體阻斷(z dun)藥-Recepter blockers機制：1.（）心臟(xnzng)1-R，心輸出量減少2.（）腎臟1-R，腎素分泌減少3.（）NE能神經(jīng)突觸前膜2-RNE 4.（）中樞-R，使外周交感張力 5.改變壓力感受器敏感性6.增加PG的合成共六十四頁臨床(ln chun)應(yīng)用 -Recepter blocker

8、s1、各種程度的原發(fā)性高血壓，單、合用(hyng)2、適于伴高CO或血漿腎素水平高者3、伴心絞痛、偏頭痛、焦慮癥者共六十四頁普萘洛爾（ propranolol 心得安）特點：1. 非選擇性-R阻斷藥2.缺乏內(nèi)在活性3.適用于各種程度原發(fā)高血壓4.尤適于伴高CO或血漿(xujing)腎素水平高者，伴心絞痛、偏頭痛、焦慮癥者5.與利尿藥、血管擴張藥合用增效6.心衰、哮喘患者禁用共六十四頁阿替洛爾 -Recepter blockers特點：1、對心臟1-受體有較大選擇性2、無膜穩(wěn)定作用(zuyng)，無內(nèi)在擬交感活性3、降壓持續(xù)時間長，1次/日共六十四頁拉貝洛爾 labetalol -Recepte

9、r blockers特點：1.兼有1-R 、-R阻斷作用 2.伴有心率、心輸出量、作用溫和 3.適用于各型高血壓，靜脈(jngmi)用于高危。4.與利尿藥合用增效共六十四頁卡維地洛（carvedilol） -recepter blockers特點：1.第三代-R阻斷藥2.阻斷1-R較拉貝洛爾強、也阻斷-R3.阻斷-R的同時有舒張血管作用4.不影響(yngxing)血脂代謝5.適用于各型高血壓伴有腎功能不全、糖尿病者共六十四頁四、血管(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 血管(xugun)緊張素原舒張血管，Bp腎素 ACEI 血管緊張素I () 緩激肽 ACE轉(zhuǎn)化酶 （） 血管緊張素II

10、 （AT-II） 降解產(chǎn)物 收縮血管、醛固酮 Bp共六十四頁 ACEI降壓機制：1.抑制ACE活性，使Ang生成(shn chn)減少 2.減少緩激肽的降解 3.阻斷醛固酮，增強利尿藥的作用4.有輕度潴留K的作用，高血鉀傾向注意5.高血壓并發(fā)癥及伴發(fā)疾病亦具有良好影響共六十四頁降壓(jin y)特點1.降壓穩(wěn)定可靠,無耐受性,作用于外周動脈及冠狀動脈2.降壓時不伴有P和水鈉潴留3.預(yù)防、逆轉(zhuǎn)心肌、血管肥厚4.保護(hù)腎臟(shnzng)5.改善胰島素抵抗6.不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝紊亂ACEI共六十四頁臨床(ln chun)應(yīng)用1. 適用于輕、中度原發(fā)性或腎性高血壓病人。2. 對伴有左室肥厚、

11、心衰、糖尿病、腎病(shn bn)的高血壓病人ACEI為首選。不良反應(yīng) 干咳、血管神經(jīng)性水腫ACEI共六十四頁卡托普利（captopril，巰甲丙脯酸，開博通）降壓機制 抑制ACE 減少醛固酮分泌 特異性腎血管擴張(kuzhng)亦加強排鈉作用 抑制緩激肽的水解可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性ACEI共六十四頁卡托普利 體內(nèi)過程 1.食物影響吸收，進(jìn)餐前1h服用； 2. t1/2為2h; 臨床應(yīng)用 1.適用于各型高血壓 2.尤適用于合并有糖尿病、胰島素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死的高血壓患者 3.與利尿藥及受體阻斷(z dun)藥合用于重型或頑固性高血壓療效較好ACEI共六十四頁依那普利（e

12、nalapril）長效、高效(o xio)ACE抑制劑前藥無典型的青霉胺樣反應(yīng)咳嗽較多，合并有心衰時低血壓亦較多見其他ACE抑制藥：賴諾普利、貝那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利ACEI共六十四頁五.血管緊張(jnzhng)素II-R(AT1-R)阻斷藥Blockers of the angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1：血管、心肌(xnj)、腦、腎和腎小球旁細(xì)胞， 功能與心血管調(diào)節(jié)和分泌醛固酮有關(guān) 常用藥： 氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsartan） 共六十四頁降壓(jin y)特點 1.為選擇性的競爭性AT1受體阻斷藥，

13、阻斷AT-II收縮血管和刺激醛固酮分泌的作用。2.降壓效果類似卡托普利，但作用時間長，服藥一次，降壓作用維持(wich)24 h3. 不引起干咳、血管神經(jīng)性水腫，可能引起高血鉀4.主要適用于不能耐受ACEI的高血壓患者AT1-R阻斷藥共六十四頁一、中樞性降壓藥可樂(k l)定、甲基多巴、胍法辛、 莫索尼定、利美尼定第三節(jié) 其他(qt)經(jīng)典抗高血壓藥物共六十四頁可樂(k l)定(clonidine)藥理作用1.降壓降壓特點：中等偏強，降壓時P，CO，抑制 腎素分泌 口服30min起效，24 h達(dá)高峰，持續(xù)68 h2.中樞(zhngsh)鎮(zhèn)靜3.抑制胃腸道分泌和運動共六十四頁可樂(k l)定臨床應(yīng)

14、用1.治療一線藥無效的中度高血壓2.與噻嗪類利尿藥合用治療重度高血壓3.適用于高血壓伴有潰瘍4.試用(shyng)于嗎啡類藥成癮者的戒毒共六十四頁可樂(k l)定不良反應(yīng)：1.口干、便秘、嗜睡、抑郁、倦怠等。2.長期可引起腎血流量和腎小球濾過率減少3.血壓反跳性增高： 每天用量也不宜大于0.3毫克(ho k) 口服常用劑量為0.075-0.15mg/次，2次/日 4.不宜于高空作業(yè)或駕駛機動車輛的人員共六十四頁莫索尼定選擇性高，不良反應(yīng)少無顯著鎮(zhèn)靜作用無停藥反跳現(xiàn)象(xinxing)長期用藥降壓效果好能逆轉(zhuǎn)心肌肥厚共六十四頁肼屈嗪 （ hydralazine ） 特點： 1.主要舒張小動脈，

15、外阻，血壓伴心腎腦血流 2.伴有心率 心輸出量，心耗氧量 3.腎素活性 引起水鈉潴留 4.常與利尿藥、受體阻斷藥合用 注意： 長期大量應(yīng)用：全身性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(hn bn ln chun) 溶血性貧血二、血管(xugun)平滑肌擴張藥共六十四頁硝普鈉 sodium nitroprusside 特點: 1.降壓作用快、強、短 2.擴A、V，BP，心臟前后負(fù)荷 3.用于高BP 急癥、手術(shù)(shush)麻醉、難治心衰、嗜鉻細(xì) 胞瘤等機制：釋放NO 激活鳥苷酸環(huán)化酶 cGMP共六十四頁 樟磺咪芬 美卡拉明 選擇性不高，不良反應(yīng)大 應(yīng)用：高血壓危象、主動脈夾層(jicng)動脈瘤、 手術(shù)的控制性低血壓

16、三 神經(jīng)節(jié)阻斷(z dun)藥共六十四頁四.1受體阻斷(z dun)藥哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪1.輕中度高血壓療效確切2.對代謝無明顯(mngxin)不良影響3.對血脂代謝作用良好4.與利尿藥、-R阻斷劑合用增強療效5.不良反應(yīng)：首劑低血壓共六十四頁五.NE神經(jīng)末梢(shn jn m sho)阻滯藥（利舍平、胍乙啶）機制(jzh)：與NA能神經(jīng)末梢囊泡膜胺泵結(jié)合并抑制其活性囊泡喪失攝取、貯存NA功能影響遞質(zhì)合成遞質(zhì)耗竭共六十四頁第四節(jié) 新型(xnxng)抗高血壓藥物共六十四頁降壓機制： 鉀通道開放K+外流細(xì)胞膜超極化膜興奮性（膜電壓依賴性鈣通道難以開放）Ca2+內(nèi)流血管(xugun)平滑肌舒

17、張血壓 六、鉀通道開放藥（鉀外流(wili)促進(jìn)藥）共六十四頁降壓特點 1.強大，持久 2.服藥(f yo)后23 h 出現(xiàn)最大降壓作用， 3.持續(xù)24h或更長75 h 4.降壓時伴P，CO，腎素，水鈉潴留 5.需與利尿藥、 -R阻斷藥合用 吡那地爾、尼可地爾米諾地爾（minoxidil）共六十四頁1.前列環(huán)素合成(hchng)促進(jìn)藥-沙克太寧2.腎素抑制藥-依那克林，雷米克林3.5-HT2A受體阻斷藥-酮 色 林4.內(nèi)皮素受體阻斷藥-波生坦七.其他(qt)共六十四頁第四節(jié) 高血壓藥物(yow)治療的新概念共六十四頁1.有效治療(zhlio)與終生治療(zhlio)有效(yuxio)治療：14

18、0/90mmHg以下 HOT：138/83mmHg以下 終生治療：因無法根治 開始治療：150/95mmHg； 140/90mmHg（具有危險因素者）有效降壓可降低并發(fā)癥發(fā)生率年齡在40-70歲者，血壓水平從115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，心血管疾病危險相應(yīng)增加1倍， 共六十四頁普通高血壓患者，應(yīng)將血壓降至140/90mmHg以下，如患者能夠耐受可降至更低水平。糖尿病以及(yj)高危/極高?；颊呋虬橛衅渌嚓P(guān)疾病(卒中、心肌梗死、腎衰竭或大量蛋白尿)者，目標(biāo)血壓應(yīng)130/80mmHg。 降 壓 是 硬 道 理共六十四頁2.保護(hù)靶器官 有效治療(zhlio)：有效降壓、保護(hù)靶器

19、官 ACEI、長效CCB、ARB 降低血壓只是一種手段，最終目的是降低 心血管等危險水平，減少靶器官的損害， 進(jìn)而(jn r)最大程度改善患者的預(yù)后。 共六十四頁3.平穩(wěn)降壓 血壓水平相同，BPV高者，靶器官損害(snhi)嚴(yán) 重，故推薦使用長效制劑、規(guī)律用藥。共六十四頁年齡性別種屬病情程度并發(fā)癥合并(hbng)其他疾病4.個體化治療(zhlio)方案共六十四頁根據(jù)病情(bngqng)程度:1級高血壓 無并發(fā)癥或合并癥 單獨使用一線(yxin)抗高血壓藥物2級高血壓兩種或以上降壓藥聯(lián)合 共六十四頁， 根據(jù)(gnj)并發(fā)癥選藥1.合并(hbng)CHF宜用利尿藥、ACEI、硝苯地平2.合并竇性心

20、動過速，年齡50歲宜用-R(-)3.合并腎功能不全宜用ACEI、CCB、甲基多巴共六十四頁宜用ACEI、CCB、 噻嗪類 -R(-)4.合并(hbng)消化性潰瘍宜用可樂(k l)定 利血平5.合并支氣管哮喘等COPD宜用CCB、利尿藥、 -R(-)6.合并糖尿病共六十四頁7.合并精神(jngshn)抑郁利血平 甲基多巴8.合并(hbng)痛風(fēng)利尿藥 氯沙坦9.合并高血脂癥CCB、哌唑嗪、 -R(-) 利尿藥共六十四頁 左室肥厚 ACEI/CCB/ARB無癥狀性動脈粥樣硬化(ynghu)CCB/ACEI微量蛋白尿 ACEI/ARB腎功能障礙 ACEI/ARBESH/ESC高血壓病治療指南(zh

21、nn)2007版推薦的抗高血壓治療 器官的亞臨床損害 治療共六十四頁 既往(j wn)卒中史所有抗高血壓藥既往(j wn)心梗史 -R(-)/ACEI/ARB心絞痛 -R(-)/CCB心力衰竭 利尿劑/-R(-)/ACEI/ ARB/醛固酮拮抗劑ESH/ESC高血壓病(o xu y bn)治療指南2007版推薦的抗高血壓治療 臨床事件 治療共六十四頁- 陣發(fā)性 ARB/ACEI- 永久性 -R(-)/非二氫吡啶類CCB終末期腎病(shn bn)/蛋白尿 ACEI/ARB/袢利尿劑外周動脈疾病 CCBESH/ESC高血壓病(o xu y bn)治療指南2007版推薦的抗高血壓治療 房顫 治療共六十四頁 臨床情況 治療(zhlio)老年單純性收縮期高血壓利尿劑/CCB代謝綜合征 ACEI/ARB/CCB糖尿病ACEI/ARB妊娠 CCB/甲基多巴/受體阻滯劑黑人 利尿劑/CCB ESH/ESC高血壓病治療指南(zhnn)2007版推薦的抗高血壓治療 共六十四頁5.