藥理學(xué)抗高血壓藥[1]

1、第二十五章 抗高血壓藥 antihypertensive drug 概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個(gè)體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓（90%95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。 1藥理學(xué)抗高血壓藥1 對(duì)于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食、 控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質(zhì)量。 藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，不同類型選取不同藥物治療，注意個(gè)體化治療。藥理學(xué)抗高血壓藥1第一節(jié) 抗高血

2、壓藥物的分類 根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分六類：（一）利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）ACEI及AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦等。（三）腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾等。（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等。藥理學(xué)抗高血壓藥1（五）交感神經(jīng)抑制藥： 1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。 2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。 3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。 4、腎上腺素受體阻斷藥：1-阻斷藥，哌唑嗪、烏拉地爾等；1受 體阻斷藥，拉貝洛爾。藥理學(xué)抗高血壓藥1（六） 擴(kuò)張血管藥： 1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。 2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。 3.其他：吲達(dá)帕胺等。藥理學(xué)抗高血壓藥

3、1第二節(jié) 常用抗高血壓藥 一 .利尿藥 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用溫和的利尿藥 特點(diǎn)： 1.臨床抗高血壓的一線藥，可單獨(dú)應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。 藥理學(xué)抗高血壓藥12.降壓機(jī)制：用藥初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓； 長(zhǎng)期用藥機(jī)制：排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對(duì)收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。藥理學(xué)抗高血壓藥1二 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 代表藥：卡托普利

4、 Captopril 依那普利Enalapril等 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關(guān)基因表達(dá)，并以旁分泌及自分泌方式對(duì)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。 藥理學(xué)抗高血壓藥1 ACEI通過對(duì)RAAS中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制，減少的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用，可降低病死率，提高生活質(zhì)量。 藥理學(xué)抗高血壓藥1抗高血壓作用機(jī)制 1.抑制循環(huán)中的RAAS活性，減少AT的形成，改善血流動(dòng)力學(xué)。即為用藥初期的降壓機(jī)制。 2.抑制心血管局部組織RAAS

5、的活性，減少局部組織的AT的形成，表現(xiàn)作用較持久，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，從而產(chǎn)生降壓和改善心功能作用。此與藥物的長(zhǎng)期降壓療效有關(guān)。藥理學(xué)抗高血壓藥1藥物與ACE結(jié)合方式如下圖： 以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Z結(jié)合，終使酶失去活性。藥理學(xué)抗高血壓藥1 3.減少緩激肽的降解 ACE（即激肽酶）是一種具有多種底物的水解酶，其可降解組織內(nèi)緩激肽（bradykinin,BK)。當(dāng)其受到抑制時(shí)，緩激肽降解減少,從而增加血管內(nèi)皮超級(jí)化因子(endotheli

6、um-derived hyperpolarizing factor,EDRF )及NO釋放和前列腺素的合成，產(chǎn)生強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張和抗血小板聚集作用。藥理學(xué)抗高血壓藥1臨床應(yīng)用及特點(diǎn)： 1.適用于各型高血壓，降壓時(shí)不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。 2.長(zhǎng)期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。 3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。 藥理學(xué)抗高血壓藥1 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有： 1.低血壓 見于開始劑量過大； 2.刺激性干咳 常見于用藥后1 周，與激肽在肺部積聚有關(guān)。 3.高血鉀 可見于伴有腎功能不全或服用保

7、鉀利尿藥者。 4.對(duì)胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。 5.其他 有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損，補(bǔ)充鋅可望克服。偶見中性白細(xì)胞減少。藥理學(xué)抗高血壓藥1（二） 血管緊張素受體（AT1）阻斷藥 血管緊張素受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞，其對(duì)心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)。 代表藥有：氯沙坦（losartan）、纈沙坦（Valsartan）等。 藥理學(xué)抗高血壓藥1AT1阻斷藥的特點(diǎn)： 1.選擇性阻斷AT1受體，作用強(qiáng)效，其代謝產(chǎn)物亦有較強(qiáng)的阻斷作用，

8、抑制血管收縮，降低外周阻力，使血壓下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。 2.口服易吸收，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時(shí)間長(zhǎng)，治療高血壓50mg/日，q.d。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進(jìn)行性腎損害的患者。 3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反應(yīng)相似ACEI。藥理學(xué)抗高血壓藥1三 -受體阻斷藥的特點(diǎn)1.口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個(gè)體差異。一般宜從小量開始。2.抗高血壓機(jī)制： 減少心排出量 心臟1受體阻斷，心收縮性抑制并減慢心率，心排出量減少而降壓。 藥理學(xué)抗高血壓藥1 抑制腎素分泌 腎臟腎小球旁細(xì)胞的1受體阻斷，腎素釋放減少。吲哚洛爾在降壓時(shí)不影響腎素活性。 降低外周交感神經(jīng)活性 阻斷外周交感神經(jīng)

9、末梢突觸前膜的2受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。 中樞降壓作用及其他作用 能增加前列環(huán)素的合成。 藥理學(xué)抗高血壓藥13.廣泛用于高血壓的治療，對(duì)輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數(shù)，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦血管病變者療效也較好。 在藥物代表中，選擇性受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對(duì)安全些。 藥理學(xué)抗高血壓藥1四 鈣拮抗藥 治療高血壓的一類重要藥物，其通過阻滯鈣通道，松弛小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力而降壓。亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚。常用藥有硝苯地平、氨氯

10、地平等。 硝苯地平(Nifedipine)： 1、對(duì)正常血壓無降壓作用，對(duì)高血壓患者降壓較強(qiáng)、快、短，伴有心率增快?，F(xiàn)臨床常用其緩釋劑（長(zhǎng)效）進(jìn)行治療，可與其他藥物合用。 2、不良反應(yīng)可見眩暈、低血壓、心悸、踝部水腫等。藥理學(xué)抗高血壓藥1氨氯地平 Amlodipine 特點(diǎn)： 1.口服給藥吸收好，起效和緩，漸進(jìn)降壓，維持平穩(wěn)而持久。q.d。 2. 選擇性舒張血管平滑肌,對(duì)心率、房室結(jié)傳導(dǎo)、心肌收縮力均無明顯影響,適用于高血壓治療,并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 3.常見不良反應(yīng)有頭痛、水腫、頭暈、惡心等。藥理學(xué)抗高血壓藥1第三節(jié) 其他類降壓藥一. 交感神經(jīng)抑制藥 （一）中樞性抗高血壓藥： 可樂定 C

11、lonidine 又稱二氯苯胺咪唑啉。 1.藥理作用及機(jī)制： 口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強(qiáng)；對(duì)胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)有抑制作用，適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。藥理學(xué)抗高血壓藥1 降壓機(jī)制： 除激動(dòng)中樞2受體外，還可激動(dòng)延腦腹外側(cè)吻部端的1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。 能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴(kuò)張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。 還能激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放。藥理學(xué)抗高血壓藥12.臨床應(yīng)用 治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無效時(shí)。對(duì)高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡

12、類藥物成癮者的戒毒治療。 藥理學(xué)抗高血壓藥13.不良反應(yīng) 可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴留，與利尿藥合用可減輕。長(zhǎng)期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴 Methyldopa 作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。藥理學(xué)抗高血壓藥1 莫索尼定 Moxonidine 第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。q.d. 與受體結(jié)合較牢，故時(shí)間長(zhǎng)。2.作用相似可樂定，亦是激動(dòng)延腦腹外側(cè)核吻端的1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。藥理學(xué)抗高血壓藥1（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥： 阻斷交感神經(jīng)

13、節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控制性降壓。 代表藥美加明 Mecamylamine.藥理學(xué)抗高血壓藥1（三）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥 代表藥：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利舍平 ： 1.作用溫和、緩慢而持久，靜脈注射作用強(qiáng)、快、短 ，因可引起抑郁癥，單獨(dú)應(yīng)用較少，現(xiàn)以復(fù)方組藥應(yīng)用，如復(fù)方降壓片。 2.降壓機(jī)制是選擇性對(duì)交感神經(jīng)末梢中的囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制交感遞質(zhì)的再攝取，逐漸耗竭囊泡中的遞質(zhì)含量而發(fā)揮作用。 藥理學(xué)抗高血壓藥1（四）腎上腺素受體阻斷藥1、-受體阻斷藥：哌唑嗪 prazosin 人工合成藥。特點(diǎn)： 選擇性

14、阻斷1受體，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時(shí)不伴有心率加快；還能降低VLDL、LDL，增加HDL。 降壓作用較強(qiáng)，快、維持時(shí)間可達(dá)10小時(shí)。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。 首次用藥時(shí)可出現(xiàn)首劑現(xiàn)象，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識(shí)消失等。臨睡時(shí)服用或小劑量（0.5mg)可避免。藥理學(xué)抗高血壓藥1特拉唑嗪 Terazosin 能選擇性阻斷1受體。除降壓外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。 烏拉地爾 Urapdidil 新型1阻斷藥 可選擇性阻斷中樞、血管上的1受體，降低中樞交感活性，外周阻力下降而降壓。適用于

15、各型高血壓和急性左心衰竭的治療。藥理學(xué)抗高血壓藥12、受體阻斷藥：拉貝洛爾 Labetalol 通過對(duì)1和受體阻斷而發(fā)揮作用，其中受體阻斷作用較強(qiáng)。可減慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象。 藥理學(xué)抗高血壓藥1二、擴(kuò)張血管藥（一）直接舒張血管藥 能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。 常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。 藥理學(xué)抗高血壓藥1肼屈嗪 Hydralazine 選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈的口服降壓藥，作用快、較 強(qiáng)、短。適用于中度高血壓的聯(lián)合用藥治療。高劑量使用可引起全身性紅斑性狼瘡

16、綜合征。 硝普鈉 Sodium nitroprusside 為強(qiáng)、快、短效的動(dòng)靜脈擴(kuò)管藥。臨床主要用于靜脈點(diǎn)滴搶救高血壓危象及難治性心衰。使用時(shí)注意新鮮配制，避光使用。藥理學(xué)抗高血壓藥1（二）鉀通道開放藥 是一類新型的血管擴(kuò)張藥，其選擇性作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的ATP敏感性K+通道，促進(jìn)K+通道的開放，K+外流增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化；使細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活，因而阻止了細(xì)胞外鈣內(nèi)流；并促進(jìn)內(nèi)鈣外流，使細(xì)胞內(nèi)鈣量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。 代表藥有吡那地爾、米諾地爾、二氮嗪等。藥理學(xué)抗高血壓藥1吡那地爾 Pinacidil 為強(qiáng)效血管擴(kuò)張藥，臨床口服用于治療輕

17、、中度高血壓，常與利尿藥、受體阻斷藥合用，可減輕水腫和心率加快等副作用，并提高抗高血壓的療效。米諾地爾 Minoxidil 為較強(qiáng)的小動(dòng)脈擴(kuò)管藥，口服吸收后在肝臟代謝活化后才能發(fā)揮作用。其不良反應(yīng)有水鈉潴留、心悸及多毛癥。藥理學(xué)抗高血壓藥1（三）其他擴(kuò)張血管藥 代表藥有吲噠帕胺吲噠帕胺 Indapamide 為非噻嗪類吲哚啉衍生物，有輕度利尿作用。1、降壓機(jī)制 鈣拮抗作用，能阻滯外鈣內(nèi)流，松弛小動(dòng)脈平滑肌而產(chǎn)生降壓作用；有促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚作用。2、臨床可用于輕、中度高血壓治療，對(duì)伴有浮腫者更適宜。3、不良反應(yīng)輕，可見胃腸道反應(yīng)，可致血糖升高、低血鉀。藥理學(xué)抗高血壓藥1本章節(jié)

18、重點(diǎn)內(nèi)容1.臨床抗高血壓的藥物分幾類，各有哪些代表藥物？2.請(qǐng)記住下列藥物的降壓機(jī)制： 氫氯噻嗪、卡托普利、普萘洛爾、可樂定、哌唑嗪等。3.ACEI的降壓特點(diǎn)及不良反應(yīng)；藥理學(xué)抗高血壓藥1第二十七章 利尿藥及脫水藥 第一節(jié) 利尿藥 Diuretics 概述 是一類選擇性作用于腎臟，抑制腎臟對(duì)水和電解質(zhì)的再吸引，增加水和電解質(zhì)的排泄，從而使尿量增多的藥物。臨床主要用于治療各種原因引起的水腫。藥理學(xué)抗高血壓藥1一.常用的藥物按它們的效能和作用部位分為三類： 1.高效利尿藥 主要作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，排鈉量占球?yàn)V過鈉量的23%，如呋塞米等。 2.中效利尿藥 主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端（皮質(zhì)部

19、），排鈉量占球?yàn)V過鈉量的8%，如噻嗪類等。 3.低效利尿藥 主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，排鈉量占球?yàn)V過鈉量的5%以下，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。 藥理學(xué)抗高血壓藥1二、尿液形成與藥物作用部位 尿液的形成是通過腎小球的濾過、腎小管和集合管的再吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的，存在有球管平衡、逆流倍增、尿液稀釋功能和濃縮功能等生理作用。腎小球每天濾過180升（125ml/min) , 形成原尿；但從尿道最終排出1-2升尿液，說明99%的原尿在腎小管再吸收。如下圖示意。藥理學(xué)抗高血壓藥1藥理學(xué)抗高血壓藥1三、常用的利尿藥呋塞米 Furosemide 又稱呋喃苯胺酸。強(qiáng)效利尿藥，一般不宜作水腫治療的常規(guī)用藥，多用于其他

20、藥物無效時(shí)的嚴(yán)重水腫治療。藥理學(xué)抗高血壓藥1（一）藥理作用： 1、選擇性作用于腎小管髓袢升支粗段對(duì) Cl的再吸收抑制，降低腎臟的稀釋功能和濃縮功能，排出大量接近于等滲的尿液。 2、利尿作用的同時(shí)，還能降低腎血管阻力，增加腎血流量。此作用可能與促進(jìn)前列腺素合成有關(guān)。 藥理學(xué)抗高血壓藥1（二）體內(nèi)過程： 可口服或靜脈注射應(yīng)用，作用快，維持時(shí)間68小時(shí)，以原形通過腎臟排泄，反復(fù)給藥不易在體內(nèi)蓄積。藥理學(xué)抗高血壓藥1（三）不良反應(yīng)：1.水與電解質(zhì)紊亂 表現(xiàn)為四低（低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯堿中毒），應(yīng)注意補(bǔ)鉀。2.耳毒性 呈劑量依賴性，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退、耳聾等?？赡芘c藥物引起內(nèi)耳淋巴液

21、電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細(xì)胞有關(guān)。藥理學(xué)抗高血壓藥13.高尿酸血癥 由于血容量降低、胞外液濃縮，使尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收增加。以及與尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄有關(guān)。4.消化道反應(yīng) 可致惡心、嘔吐、大劑量可引起胃腸出血。 藥理學(xué)抗高血壓藥1噻嗪類利尿藥 是臨床廣泛應(yīng)用的一類口服利尿和降壓藥。該類藥有共同的基本結(jié)構(gòu)，其中較常用的是氫氯噻嗪。氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide特點(diǎn)： 1.口服給藥吸收好，利尿作用溫和而持久，主要經(jīng)腎小管分泌排泄。藥理學(xué)抗高血壓藥12.利尿作用和抗利尿作用 利尿作用機(jī)制是選擇性抑制遠(yuǎn)曲小管近端（皮質(zhì)部）對(duì)NaCl再吸收，影響腎臟的尿液稀釋功能。其抗尿崩癥作用機(jī)制是選擇性抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶活性，增加胞內(nèi) cAMP的含量，提高對(duì)水的通透性。臨床主要用于腎性尿崩癥的治療。3.還具有良好的降壓作用，是抗高血壓重要藥物。4.不良反應(yīng)可見低血鉀、高血糖、高脂血癥等。藥理學(xué)抗高血壓藥1螺內(nèi)酯 Spironolactone 是人工合成的抗醛固酮藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。特點(diǎn)：1.利尿作用是在遠(yuǎn)曲小管與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制Na+-K+交換，減少Na+的再吸收和K+的分泌，表現(xiàn)出排Na+留K+作用，其利尿作用與醛固酮存在有關(guān)。作用弱、