藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測

1、學習目標知識目標掌握常用注射劑的質(zhì)量檢測方法熟悉注射劑常規(guī)檢查項目掌握注射劑中常見附加劑對含量測定的干擾及其排除方法掌握維生素C注射液、鹽酸普魯卡因注射液、甲硝唑注射液質(zhì)量檢測的方法。能對注射劑進行質(zhì)量檢查注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測第一節(jié) 注射劑的質(zhì)量檢測注射劑的定義注射劑的分類注射劑的檢測步驟注射劑的常規(guī)檢查第二節(jié) 常用注射劑的檢測注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測一、注射劑的定義 注射劑是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液，及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液的無菌制劑。返 回注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)

2、量檢測二、注射劑的分類（一）注射液1、溶液型注射液 2、乳狀液型注射液 3、混懸型注射液（二）注射用無菌粉末（三）注射用濃溶液返 回注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 1、外觀及性狀檢查 2、鑒別 3、常規(guī)檢查及雜質(zhì)檢查 4、含量測定三、注射劑的檢測步驟 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 裝量檢查 裝量差異檢查 可見異物檢查 不溶性微粒檢查 無菌檢查 熱原或細菌內(nèi)毒素檢查 返 回四、注射劑的常規(guī)檢查注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測取樣數(shù)量 不大于2ml者取供試品5支標示裝量 2ml以上至50ml者取供試品3支 50ml以上的注射液照最低裝量檢查法返 回1、裝量

3、檢查注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測檢查法 將內(nèi)容物分別用相應體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入經(jīng)標化的量具內(nèi)，在室溫下檢視。 測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷，檢視。結(jié)果判斷 每支的裝量均不得少于其標示量。 返 回1、裝量檢查藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測檢查法 取供試品5瓶(支)，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇擦凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容物，容器用水或乙醇洗凈，在適宜條件下干燥后，再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶(支)的裝量與平均裝量。每瓶(支)裝量與平均裝量相比

4、較，應符合規(guī)定。返 回2、裝量差異檢查注射用無菌粉末藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測結(jié)果判斷 平均裝量 裝量差異限度 0.05g至0.05g以下 15% 0.05-0.15g 10% 0.15-0.50g 7% 0.5g以上 5% 如有l(wèi)瓶(支)不符合規(guī)定，應另取10瓶 (支)復試，應符合規(guī)定。 返 回2、裝量差異檢查藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測定義 可見異物是指在規(guī)定條件下目視可以觀測至的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50m檢查方法 燈檢法 光散射法返 回3、可見異物檢查 最常用藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測返 回傘棚式檢查燈 1白色底板 2 黑色背景 3 日光燈 傘棚式檢查燈 3、可見異物檢查

5、裝置 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測檢查法 取供試品20支(瓶)，除去容器標簽，擦凈容器外壁，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見異物懸浮(注意不使藥液產(chǎn)生氣泡)，置供試品于遮光板邊緣處，在明視距離(指供試品至人眼的距離，通常為25cm)，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢視。返 回3、可見異物檢查燈檢法 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測結(jié)果判定 （1）溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支(瓶)供試品中，均不得檢出可見異物。如檢出可見異物的供試品超過1支(瓶)，應另取20支(瓶)同法檢查，均不得檢出。 （2）混懸型注射液 20支(瓶)供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等可見異

6、物。返 回3、可見異物檢查燈檢法 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 本法系在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小及數(shù)量。 包括光阻法和顯微計數(shù)法。 返 回4、不溶性微粒檢查不適用于黏度過高和易析出結(jié)晶的制劑，也不適用于進入傳感器時容易產(chǎn)生氣泡的注射劑。 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測操作條件 在潔凈度10000級條件下的局部100級單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進行。 全過程必須嚴格遵守無菌操作，防止微生物污染。檢查方法 直接接種法和薄膜過濾法返 回5、無菌檢查 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（1）直接接種法非抗菌作用的供試品 檢查法 即每支(或瓶)供試品按規(guī)定量分別接種

7、至好氧菌、厭氧菌和真菌培養(yǎng)基的容器中。除另有規(guī)定外，好氧菌、厭氧菌培養(yǎng)基每管裝量不少于15ml，真菌培養(yǎng)基每管裝量不少于10ml，每種培養(yǎng)基接種的管數(shù)同供試品的檢驗數(shù)量。 另取供試品1支（瓶）作陽性對照；取溶劑和稀釋液同法操作，作陰性對照。返 回5、無菌檢查 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（1）直接接種法非抗菌作用的供試品培養(yǎng)與觀察陽性對照管培養(yǎng)4872小時好氧菌、厭氧菌30-35，真菌23-28培養(yǎng)14天。培養(yǎng)期間應逐日觀察并記錄是否有菌生長。返 回5、無菌檢查 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（1）直接接種法非抗菌作用的供試品結(jié)果判斷 陽性對照混濁并確定有菌生長；陰性對照應澄清。 供試品管均澄清

8、，或雖顯渾濁但經(jīng)確證無菌生長，判供試品符合規(guī)定，若供試品管中任何一管顯渾濁并確證有菌生長，判供試品不符合規(guī)定。 返 回5、無菌檢查 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（2）薄膜過濾法抗菌作用的供試品檢查法 取規(guī)定量，直接過濾，或混合至含適量稀釋液的無菌容器內(nèi)，混勻，立即過濾。用適量的沖洗液沖洗濾膜，沖洗次數(shù)不得少于三次。返 回5、無菌檢查 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（2）薄膜過濾法抗菌作用的供試品檢查法（1）如用封閉式薄膜過濾器，分別將100ml好氧、厭氧菌培養(yǎng)基及真菌培養(yǎng)基加入相應的濾筒內(nèi)。（2）如用一般薄膜過濾器，取出濾膜，將其剪成3等份，分別置于含 50ml好氧、厭氧菌培養(yǎng)基及真菌培養(yǎng)基的容

9、器中，其中一份做陽性對照用。結(jié)果判斷同直接接種法 返 回5、無菌檢查 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測熱原檢查法家兔法 本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。返 回6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測試驗前準備（1）75酒精、脫脂棉、甘油或凡士林、注射用水 （2）設備及用具：臺秤、獸用溫度計；注射器、針頭等應置烘箱中用250加熱30分鐘除去熱原 （3）供試用家兔，測體溫正常體溫（4）供試品溶液返 回6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測

10、檢查法 取適用的家兔3只，測定其正常體溫后15分鐘以內(nèi)，自耳靜脈緩緩注入規(guī)定劑量并溫熱至約38的供試品溶液，然后每隔30分鐘測量其體溫1次，共測6次，以 6次體溫中最高的一次減去正常體溫，即為該兔體溫的升高溫度()。接下頁6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測結(jié)果判斷 在初試的3只家兔中，體溫升高均低于 0.6，并且3只家兔體溫升高總和低于1.4；或在復試的5只家兔中，體溫升高0.6或0.6以上的家兔不超過1只，并且初試、復試合并8只家兔的體溫升高總和為3.5或 3.5以下，均判為供試品的熱原檢查符合規(guī)定。 接下頁6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)

11、量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測返 回6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查細菌內(nèi)毒素檢查 本法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。 細菌內(nèi)毒素檢查包括兩種方法：即凝膠法和光度測定法。 第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測凝膠法試驗前準備（1）細菌內(nèi)毒素工作標準品（2）鱟試劑 （3）細菌內(nèi)毒素檢查用水 （4）試驗所用器皿等：250干烤至少60分鐘（5）供試品溶液（6）鱟試劑靈敏度復核及供試液干擾試驗 返 回6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測操作方法 （1）檢驗用內(nèi)毒素溶液（2）

12、鱟試劑原安瓿8支，2支供試品管，2支陽性對照管，2支陰性對照管，2支供試品陽性對照管。（3）封閉管口，垂直放入371適宜恒溫器中，保溫60分鐘2分鐘。接下頁6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測結(jié)果判斷 將試管從恒溫器中輕輕取出，緩緩倒轉(zhuǎn)180 時，管內(nèi)凝膠不變形，不從管壁滑脫者為陽性，記錄為（+）；凝膠不能保持完整并從管壁滑脫者為陰性，記錄為（-）。供試品管2支均為（），應認為符合規(guī)定。接下頁6、熱原或細菌內(nèi)毒素檢查第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測五、注射劑中常見附加劑的干擾及其排除 1抗氧劑 常用的抗氧劑有：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦

13、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素等。 干擾：氧化還原法；維生素C干擾紫外分光光度法。第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測排除的方法：加酸分解 NaHSO3+HCl NaCl+H2O+SO2第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測排除的方法：加入掩蔽劑法 加丙酮法加甲醛法第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 2等滲調(diào)節(jié)劑 等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉 干擾：離子交換法；銀量法。五、注射劑中常見附加劑的干擾及其排除第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測干擾機制：如：復方乳酸鈉注射液離子交換RSO3H+CH3CHOHCOONa RSO3Na+CH3CHOH

14、COOHRSO3H +NaCl RSO3Na +HCl氫氧化鈉滴定 CH3CHOHCOOH+NaOH CH3CHOHCOONa+H2OHCl+NaOH NaCl+H2O五、注射劑中常見附加劑的干擾及其排除第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測排除的方法： 先用銀量法測定氯化鈉的量，再從消耗氫氧化鈉的體積中，減去氯化鈉消耗硝酸銀的體積，據(jù)此可計算供試品待測主藥的量。五、注射劑中常見附加劑的干擾及其排除第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測L抗壞血酸第二節(jié) 常用注射劑的質(zhì)量檢測一、維生素C注射液的質(zhì)量檢測 （一）結(jié)構與性質(zhì)1.結(jié)構藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測1、易溶于水

15、2、水溶液呈酸性性質(zhì)2（1）溶解性藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測二烯醇結(jié)構二酮基結(jié)構二烯醇結(jié)構（2）還原性藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測有活性有活性無活性藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測C3OH的pKa = 4.17C2OH的pKa = 11.57酸性（3）一元酸藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測L(+)抗壞血酸活性最強手性C（C4、C5）（4）光學活性*藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測與堿反應（5）水解性藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測與氧化劑的反應 1.鑒別試驗（二）去氫抗壞血酸OVitC藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（1）與AgNO3反應（2）與2，6 - 二氯靛酚反應(ChP200

16、0)氧化型玫瑰紅色還原型藍色OH(ChP2000)藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（玫瑰色）（無色）藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（三）雜質(zhì)檢查 1.溶液的顏色：分光光度法 取本品，加水稀釋成每1ml中含維生素C50mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄A），在420nm的波長處測定，吸光度不得過0.06。藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測2. pH值 應為5.07.03. 細菌內(nèi)毒素 取本品，依法檢查，每1ml中含內(nèi)毒素量應小于2.5EU（三）雜質(zhì)檢查藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測指示劑 淀粉指示液原理（1）碘量法 1.含量測定（四）藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測H+藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測精密量取本

17、品適量（約相當于維生素C0.2g），加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液顯藍色并持續(xù)30秒鐘不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相當于8.806mg的C6H8O6方法（2）藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測酸性環(huán)境 稀 HAC 新沸冷H2O減慢VitC被O2氧化速度討論（3）立即滴定 趕走水中O2減少O2的干擾加丙酮 減少亞硫酸氫鈉干擾藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測二、鹽酸普魯卡因注射液的質(zhì)量檢測芳伯氨基酯鍵,易水解脂烴胺Cl反應藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（一）結(jié)構與性質(zhì)1.芳伯氨基 可用重氮化-偶合反應鑒

18、別和亞硝酸鈉滴定法測含量2.酯鍵 易水解 引入特殊雜質(zhì)對氨基苯甲酸 藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測3.脂烴胺側(cè)鏈 弱堿性 （1）可與生物堿沉淀試劑發(fā)生 沉淀反應進行鑒別 （2）可用非水堿量法測定含量 （3）可與酸成鹽 4.溶解性 游離堿易溶于有機溶劑 其鹽易溶于水藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（二）鑒別1.芳香第一胺反應 （重氮化-偶合反應）HCl橙黃猩紅色藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測HClOH橙黃猩紅重氮鹽偶氮化合物藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測2.水解反應二乙氨基乙醇紅石蕊試紙變藍HCl藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測+使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍HCl藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測3.氯化物的 反應Ch

19、P附錄“一般鑒別試驗”1. 沉淀反應藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測使碘化鉀-淀粉試紙顯藍色4. 氧化還原反應藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（三）特殊雜質(zhì)檢查對氨基苯甲酸-CO2O有色溶血藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 本品干燥時較穩(wěn)定，但其水溶液易水解和氧化，故中國藥典規(guī)定其注射液應檢查對氨基苯甲酸檢查方法 TLC（雜質(zhì)對照品法）雜質(zhì)來源 中間體、水解產(chǎn)物藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測（四）含量測定 亞硝酸鈉滴定法 中國藥典指示終點方法 永停法藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 （一）性質(zhì)與結(jié)構1.結(jié)構 甲硝唑結(jié)構返 回第八章 注射劑的質(zhì)量檢測三、甲硝唑注射液的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測三、甲硝唑

20、注射液的質(zhì)量檢測2.性質(zhì)（1）有硝基，在鋅粉、鹽酸作用下，還原生成氨基，可發(fā)生重氮化或重氮化-偶合反應；（2）為含氮的雜環(huán)化合物，與三硝基苯酚反應生成黃色鹽，熔點150；（3）有紫外吸收。第八章 注射劑的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測 （二）鑒別（1）取本品適量（約相當于甲硝唑l0mg），加氫氧化鈉試液2ml微溫，即得紫紅色溶液；滴加稀鹽酸使成酸性即變成黃色，再滴加過量氫氧化鈉試液則變成橙紅色。返 回第八章 注射劑的質(zhì)量檢測三、甲硝唑注射液的質(zhì)量檢測藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測三、甲硝唑注射液的質(zhì)量檢測（2）取本品適量（約相當于甲硝唑 0.1g），置水浴上蒸干，殘渣加硫酸溶液（3100）4ml，應能溶解；加三硝基苯酚試液10ml，放置后即生成黃色沉淀。藥品質(zhì)量管理注射劑的質(zhì)量檢測三、甲硝唑注射液的質(zhì)量檢測 （三）雜質(zhì)檢查1. 2-甲基-5-硝基咪唑取本品適量，用水稀釋制成每1m