生物制藥工藝學(xué)第1章生物藥物概述

1、生物制藥工藝學(xué)第1章生物藥物概述 由于抗生素發(fā)展迅速，已成為制藥工業(yè)的獨(dú)立門類，所以生物藥物主要包括與及其相關(guān)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品（biological medicinal products）。第一節(jié) 生物藥物的研究范圍 一、生物藥物的歷史與現(xiàn)狀我國應(yīng)用生物材料作為治療藥物的最早者為神農(nóng), 11世紀(jì)沈括所著的沈存中良方中人類用生物材料分離產(chǎn)品作為生理功能調(diào)節(jié)劑，中國人所創(chuàng)始。 明代李時珍本草綱目所載藥物1892種，除植物藥外，還有動物藥444種（其中魚類63種、獸類123種、鳥類77種、蚧類45種、昆蟲百余種）。書中還詳述了入藥的人體代謝物、分泌物及排泄物等1、 生化藥物： 早期的生物藥物多數(shù)來自動

2、物臟器，有效成分也不明確，曾有臟器制劑之稱。 二十世紀(jì)20年代，對動物臟器的有效成分逐漸有所了解。純化胰島素、甲狀腺素、各種必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多種維生素開始用于臨床或保健。 50年代起開始應(yīng)用發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸類藥物， 到90年代初，已有生化藥物500多種，還有100多種臨床診斷試劑。 截止到2000年2月，美國FDA已批準(zhǔn)生物技術(shù)藥物76個，歐美已批準(zhǔn)的有84種。 2、生物制品： 早在10世紀(jì)，我國民間就有種牛痘預(yù)防天花的實踐。所謂種牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接種到人體上，引起輕型感染。 1796年英國醫(yī)生琴納發(fā)明了預(yù)防天花的牛痘苗，從此用生物制品預(yù)防傳染病的方法才得到肯定。 3

3、0年代中期建立了小鼠和雞胚培養(yǎng)病毒的方法，從而用小鼠腦組織或雞胚制成黃熱病、流感、乙型腦炎、森林腦炎和斑疹傷寒等疫苗。 50年代，在離體細(xì)胞培養(yǎng)物中繁殖病毒的技術(shù)取得突破，從而研制成功小兒麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。 80年代后期，應(yīng)用基因工程技術(shù)己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 預(yù)計基因工程疫苗的品種將會迅速增多。同時各種免疫診斷制品和治療用生物制品也迅速發(fā)展。3、生物技術(shù)藥物： 自1982年人胰島素成為用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的第一個生物醫(yī)藥產(chǎn)品以來，以基因重組為核心的生物技術(shù)所開發(fā)研究的新藥數(shù)目一直居首位。 此外，應(yīng)用酶工程技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)生產(chǎn)抗生

4、素、氨基酸和植物次生代謝產(chǎn)物也已步入產(chǎn)業(yè)化階段。4、 生物工程在醫(yī)藥上的開發(fā)應(yīng)用 生物技術(shù)是應(yīng)用基因工程（含蛋白質(zhì)工程）、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程，以生物體為依托發(fā)展各種生物產(chǎn)業(yè)的技術(shù)，現(xiàn)在所稱的生物技術(shù)是以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程，以區(qū)別于傳統(tǒng)的生物技術(shù)。 生物技術(shù)作為高技術(shù)領(lǐng)域之一，已經(jīng)越來越為人們所重視。 自七十年代初，以DNA重組技術(shù)和淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用為標(biāo)志，生物技術(shù)誕生了。 由于生物技術(shù)對解決人類面臨的重大問題如：糧食、健康、環(huán)境、能源等將開辟廣闊的前景，所以各國政府竟相制定發(fā)展計劃，國家實行優(yōu)惠政策，政府和企業(yè)界巨資投入，促進(jìn)生

5、物技術(shù)的發(fā)展。 尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展、人類基因組計劃的實施、利用轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)貴重藥品、基因治療、動物克隆技術(shù)的發(fā)展、生物芯片的研制、胚胎干細(xì)胞的美好應(yīng)用前景等在醫(yī)學(xué)上的開發(fā)應(yīng)用，必將對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生全面、深遠(yuǎn)和革命性的影響。 1995年底，美國藥品研究與制造者協(xié)會 （PRMA）調(diào)查統(tǒng)計，美國已批準(zhǔn)上市的共有24種基因工程藥品和疫苗。1997年7月已達(dá)到40種。年產(chǎn)值約100億美元左右。還有100多種基因工程藥物已進(jìn)入臨床試驗階段。全球擁有數(shù)十個年銷售額在10億美元左右的基因工程產(chǎn)品。 我國基因工程制藥產(chǎn)業(yè)是在80年代末開始的。 1989年我國批準(zhǔn)了第一個在我國生產(chǎn)的基因工程藥

6、物重組人干擾素1b，這是我國自主研制成功的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第一個基因工程新藥。從此以后，我國基因工程藥物的研究開發(fā)迅速發(fā)展。 據(jù)統(tǒng)計，截止到1998年底，我國已批準(zhǔn)的基因工程藥品和疫苗產(chǎn)品約15種 目前我國已批準(zhǔn)上市的基因工程新藥21種，已批準(zhǔn)的進(jìn)口基因工程藥品19種 。 二、生物制藥工藝學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)（一）概念： 1、生物制藥工藝學(xué)是從事各種生物藥物的研究、生產(chǎn)和制劑的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。 研究內(nèi)容包括生化制藥工藝、生物制品制造與相關(guān)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。主要討論各類生物藥物的來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、制造原理、工藝過程、生產(chǎn)技術(shù)操作和質(zhì)量控制。所以生物制藥工藝學(xué)是一門理論與實踐緊密結(jié)合的嶄新

7、的綜合性制藥工藝學(xué)。 2、 生化藥物是運(yùn)用生物化學(xué)的理論、方法和研究成果，從生物體分離、純化得到的一些重要生理活性物質(zhì)，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶與輔酶、維生素、激素、糖類、脂類、核酸、核苷酸及其衍生物等 所以現(xiàn)代生化理論、免疫學(xué)、發(fā)酵工藝學(xué)、生化分離、純化技術(shù)、工業(yè)藥劑學(xué)等與生物制藥工藝學(xué)的關(guān)系極為密切。也可以說，生物制藥工藝學(xué)是以這些學(xué)科為基礎(chǔ)發(fā)展起來的一門綜合性技術(shù)科學(xué)。 3、 生物制品用微生物及微生物代謝產(chǎn)物或動物血清制成的用于預(yù)防、診斷和治療的制品。狹義的疫苗亦稱為病毒性疫苗，是用減毒的活病毒或立克次體及滅活的強(qiáng)毒病毒或立克次體制備的一類用于自動免疫的生物制品。 廣義的疫苗包括病毒性

8、疫苗、細(xì)菌性疫苗（菌苗）和類毒素等由微生物所制備的用于自動免疫的生物制品。 生物制品的定義暫時稱之為用生物學(xué)方法（包括基因工程方法）和生化方法制成的，具有免疫學(xué)反應(yīng)或平衡生理作用的藥物制劑。 生物制藥工藝學(xué)是一門新型的現(xiàn)代制藥工藝學(xué)。具體任務(wù)是討論： 生物藥物的來源及其原料藥物生產(chǎn)的主要途徑和工藝過程； 生物藥物的一般提取、分離、純化、制造原理與生產(chǎn)方法； 各類生物藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途及其工藝過程和質(zhì)量控制。 第二節(jié) 生物藥物的性質(zhì)和分類一、生物藥物的特點(diǎn) 新陳代謝是生命的基本特征之一，生物體是有組織的統(tǒng)一整體。生物體的組成物質(zhì)及其在體內(nèi)進(jìn)行的一連串代謝過程都是相互聯(lián)系、相互制約的。 1、

9、所謂疾病主要是機(jī)體受到內(nèi)外環(huán)境的改變而使代謝失常，導(dǎo)致起調(diào)控作用的酶、激素及核酸、蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)自身或環(huán)境發(fā)生障礙。 2 根據(jù)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾和改造使之更有效、更專一、更合理地為機(jī)體所接受。在機(jī)體需要時（如生病時），應(yīng)用這些活性物質(zhì)作為藥物來補(bǔ)充調(diào)整、增強(qiáng)、抑制、替換或糾正人體的代謝失調(diào)，勢必比較地有效和合理。 所以生物藥物在醫(yī)療上具有藥理活性高、針對性強(qiáng)、毒性低、副作用小、療效可靠及營養(yǎng)價值高等特點(diǎn)。 生物藥物對熱、酸、堿、重金屬及pH變化和各種理化因素都較敏感，生物材料又易腐敗、染菌、被微生物的活動所分解或被自身的代謝酶所破壞，甚至機(jī)械攪拌、壓片機(jī)沖頭的壓力、金屬器械、空氣、

10、日光等對生物活性都會發(fā)生影響。 為此，要確保生物藥物的有效藥理作用，就要從原料制造、工藝過程、制劑、貯存、運(yùn)輸和使用各個環(huán)節(jié)嚴(yán)加控制。 為了保證全部制品的質(zhì)量，必須有嚴(yán)格的制造管理要求，即優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品規(guī)范（good manufacturing practics），簡稱GMP質(zhì)量管理要求，并對制品的有效期，貯存條件和使用方法做出明確規(guī)定。 尤其對有效成分的檢測，除應(yīng)用一般化學(xué)方法外，更應(yīng)根據(jù)制品的特異生理效應(yīng)或?qū)Ｒ簧磻?yīng)擬定其生物活性檢測方法。通常采用一個國際上認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)品作為測試時的參考標(biāo)準(zhǔn)。這種標(biāo)準(zhǔn)品在國際上有統(tǒng)一規(guī)定的制法和規(guī)格，依照這樣規(guī)定的制法和規(guī)格，就可以復(fù)制成相應(yīng)的副品，供有關(guān)生產(chǎn)單

11、位使用。有關(guān)國際專業(yè)組織曾公布和制定了一些主要激素類藥物的標(biāo)準(zhǔn)品。 鑒于生物藥物多數(shù)是生物活性分子, 其化學(xué)性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)都很不穩(wěn)定，在生產(chǎn)過程中又易受到微生物污染，從其他生物體制取的生物藥物對人體往往是異源物質(zhì)，所以對制品的均一性、有效性、安全性和穩(wěn)定性等都有嚴(yán)格的要求。 其制造工藝設(shè)計與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定也就與一般化學(xué)藥物有較多區(qū)別。 根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布的新藥審批辦法規(guī)定，新藥研究內(nèi)容應(yīng)包括工藝路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理及臨床研究，同時，必須研究該藥的物理、化學(xué)性能、純度及檢驗方法、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)、臨床藥理、處方、劑量、劑型、生物利用度、穩(wěn)定性等并提出藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草

12、案。 同時強(qiáng)調(diào)注射用生化制品還應(yīng)進(jìn)行熱原、異性蛋白及過敏試驗，一般不必進(jìn)行特殊毒理研究（三致試驗：致突變、致癌和致畸試驗）。 對新生物制品的研究內(nèi)容應(yīng)包括選種、生產(chǎn)方法和工藝路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、人體觀察或臨床試驗。應(yīng)對菌種的抗原性、免疫原性、毒性，基因的穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件，制品的安全性、有效性、穩(wěn)定性、保存條件及有關(guān)生物學(xué)、理化學(xué)、免疫學(xué)、檢定方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，并提出制造及檢定規(guī)程和使用說明書草案。二、生物藥物的分類 生物藥物可以按其生理功能和臨床用途分類，還可以按其來源和制造方法進(jìn)行分類，但通常是按其化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特征進(jìn)行分類。（一）生化藥物 生化藥物的有效成分和化學(xué)本質(zhì)多數(shù)己比較

13、清楚，故一般按其化學(xué)本質(zhì)和藥理作用進(jìn)行分類和命名。1、氨基酸類藥物 全世界的氨基酸總產(chǎn)量已逾百萬噸年。年產(chǎn)值達(dá)幾十億美元。 應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、飼料工業(yè)，還供合成高效無殘毒農(nóng)藥及甜味劑。 氨基酸類藥物有個別氨基酸制劑和復(fù)方氨基酸制劑兩類。 2、多肽和蛋白質(zhì)類藥物 活性多肽是由多種氨基酸按一定順序連接起來的多肽鏈化合物，分子量一般較小，多數(shù)無特定空間構(gòu)象。最近發(fā)現(xiàn)，某些多肽也有一定構(gòu)象，只是其構(gòu)象的堅固性遠(yuǎn)不如蛋白質(zhì)，其特點(diǎn)是構(gòu)象的浮動性很大，有時甚至在幾種構(gòu)象中進(jìn)行擺動或在發(fā)揮某種生物功能時才出現(xiàn)某種構(gòu)象。 蛋白質(zhì)類藥物有單純蛋白質(zhì)與結(jié)合蛋白類（包括糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等）。 3、酶與輔酶類藥

14、物 酶制劑也廣泛用于疾病的診斷和治療。在制藥工業(yè)、輕工食品和農(nóng)業(yè)方面酶制劑的使用種類和數(shù)量也十分可觀。酶類藥物有下列幾類：（1）助消化酶類 （2）消炎酶類（3）心血管疾病治療酶（4）抗腫瘤酶類（5）其它酶類 超氧化物歧化酶（SOD）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和放射病PEG腺苷脫氨酶（PEGAdenase Bovine）用于治療嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷癥。（6）輔酶類藥物 輔酶或輔基在酶促反應(yīng)中起著遞氫，遞電子或基因轉(zhuǎn)移作用，對酶的催化作用的化學(xué)反應(yīng)方式起著關(guān)鍵性決定作用。多種酶的輔酶或輔基成分具有醫(yī)療價值。4、核酸及其降解物和衍生物 （1）核酸類 免疫RNA（iRNA）是一種高度特異性的免疫觸發(fā)劑，可用

15、于腫瘤的免疫治療。（2）多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黃苷酸、雙鏈聚肌胞（poly I：C），聚肌苷酸及巰基聚胞苷酸是干擾素誘導(dǎo)劑，具有刺激吞噬作用，調(diào)整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗腫瘤。（3）核苷、核苷酸及其衍生物 較為重要的核苷酸類藥物有混合核苷酸、混合脫氧核苷酸注射液、 經(jīng)人工化學(xué)修飾的核苷酸、核苷或其堿基衍生物是有效的核酸抗代謝物，常用于治療腫瘤和病毒感染。 5、多糖類藥物 多糖類藥物的來源有動物、植物、微生物和海洋生物，它們在抗凝、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能和抗衰老方面具有較強(qiáng)的藥理作用。 6、脂類藥物 脂類藥物包括許多非水溶性的、能溶于有機(jī)溶劑的小分子生理活性物質(zhì)，主要

16、有：（1）磷脂類 腦磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神經(jīng)衰弱癥。（2）多價不飽和脂肪酸和前列腺素。（3）膽酸類 （4）固醇類（5）卟啉類 7、細(xì)胞生長因子與組織制劑 細(xì)胞生長因子是在體內(nèi)對動物細(xì)胞的生長有調(diào)節(jié)作用，并在靶細(xì)胞上具有特異受體的一類物質(zhì)。它們不是細(xì)胞生長的營養(yǎng)成分。 已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞生長因子均為多肽或蛋白質(zhì)。 （二）生物制品 生物制品有預(yù)防用制品、治療用制品和診斷用制品。 預(yù)防用制品可分為菌苗（如卡介苗、霍亂菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型腦炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹傷寒疫苗等）及類毒素（如白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素）。 治療用制品有特異性治療用品與非特

17、異性治療用品 診斷用制品主要指免疫診斷用品，如結(jié)核菌素、錫克試驗毒素及多種診斷用單克隆抗體等。 隨著生物科學(xué)的迅速發(fā)展，生物制品在品種上從原來的疫苗發(fā)展到菌苗和類毒素等，性質(zhì)上從減毒活苗發(fā)展到滅活疫苗和死菌苗，并由自動免疫制劑發(fā)展到抗毒素等被動免疫制劑，用途上從預(yù)防制劑發(fā)展到治療和診斷制劑。 由于基因工程的發(fā)展，生物制品也不再只限于來自天然材料加工而成的產(chǎn)品，尚可來自人工合成的化合物。應(yīng)用范圍也不局限于傳染病等，例如對腫瘤的診斷與治療等也有不少新品種的誕生與應(yīng)用。 三、生物藥物的用途（）作為治療藥物 對許多常見病和多發(fā)病，生物藥物都有較好的療效。（二）作為預(yù)防藥物 以預(yù)防為主的方針是我國醫(yī)療衛(wèi)

18、生工作的一項重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染?。ㄈ缂?xì)菌性和病毒性傳染?。┑念A(yù)防比治療更為重要。通過預(yù)防，許多傳染病得以控制，直到根絕。（三）作為診斷藥物 生物藥物用作診斷試劑是其最突出又獨(dú)特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物。診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使用途徑。（1）免疫診斷試劑 利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應(yīng)，檢測樣品中有無相應(yīng)的抗原或抗體。（2）酶診斷試劑 利用酶反應(yīng)的專一性和快速靈敏的特點(diǎn)，定量測定體液內(nèi)的某一成分變化作為病情診斷的參考。（3）器官功能診斷藥物 利用某些藥物對器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺等以檢查器官的功能損害程度。（4）放射性核素診

19、斷藥物 放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性，故進(jìn)入體內(nèi)后，可檢測其在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)，利用及排泄等情況，從而顯出器官功能及其形態(tài)，以供疾病的診斷。（5）診斷用單克隆抗體（McAb） McAb的特點(diǎn)之一是專一性強(qiáng)，一個B細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體只針對抗原分子上的一個特異抗原決定簇。 （四）用作其它生物醫(yī)藥用品 生物藥物應(yīng)用的另一個重要發(fā)展趨勢就是滲入到生化試制、生物醫(yī)學(xué)材料，營養(yǎng)、食品及日用化工，保健品和化妝品等各個領(lǐng)域。（l）生化試劑 生化試劑品種繁多，如細(xì)胞培養(yǎng)劑，細(xì)菌培養(yǎng)劑，電泳與層析配套試劑，DNA重組用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素標(biāo)記試劑和各種抗血清與免疫試劑等。（2）

20、生物醫(yī)學(xué)材料 主要是用于器官的修復(fù)、移植或外科手術(shù)矯形及創(chuàng)傷治療等的一些生物材料。（3）營養(yǎng)保健品及美容化妝品 這類藥物已滲入到廣大人民的日常生活中，前景可觀。第三節(jié) 生物藥物的研究發(fā)展趨勢 20多年來，生物藥物的研究開發(fā)取得了巨大進(jìn)展。新的生理活性物質(zhì)不斷發(fā)現(xiàn)，原有藥物在醫(yī)療上的用途又有新的認(rèn)識和評價； 藥物新劑型日益增多；生物技術(shù)普遍進(jìn)入實驗室；生物工程藥物迅速步入產(chǎn)業(yè)化。專家預(yù)見，許多醫(yī)學(xué)上的疑難雜癥將在此突破，將導(dǎo)致產(chǎn)生全新的制藥工業(yè)技術(shù)體系，許多原先無法生產(chǎn)的藥物將用生物技術(shù)生產(chǎn)，從而促使醫(yī)藥產(chǎn)品更新?lián)Q代。一、資源的綜合利用與擴(kuò)大開發(fā) 開展綜合利用，由同一資源生產(chǎn)多種有效成分，達(dá)到一物多用，充分、合理地利用生物資源，不僅可以降低成本，而且可以減少三廢，提高藥品純度，減少副作用。 （）臟器綜合利用 （二）血液綜合利用 人血含有性質(zhì)和功能不同的多種成分。大多數(shù)病人只需要一種成分，很少需要多種成分。因此最好的辦法是分離出各種成分，分別對癥使用，既可提高療效減少副作用，又可充分利用寶貴血源。（三）人尿綜合利用 人尿是來源豐富的寶貴生物資源。由人尿制取的藥物與人體成分同源，不存在