藥物溶液的形成理論優(yōu)秀

1、第二章 藥物溶液的形成理論藥物溶液的形成理論優(yōu)秀一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來(lái)衡量。 （一）介電常數(shù) (dielectric constant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過測(cè)定溶劑的電容值C求得： = C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電

2、常數(shù)小的極性小。C0電容器在真空時(shí)的電容值，常以空氣為介質(zhì)測(cè)得的電容值代替，通常測(cè)空氣的介電常數(shù)接近于1。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubility parameter)Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；是溶解度參數(shù)。 Hv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們?cè)侥芑ト堋=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi1/由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.070.82與正辛醇的i值

3、(21.07)接近，因而正辛醇常用來(lái)模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 藥物溶液的形成理論優(yōu)秀第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。 有兩種表示方法： 1. 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示； 2. 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法藥物溶液的形成理論優(yōu)秀（二）溶解度的測(cè)定方法1.藥物的

4、特性溶解度及測(cè)定方法藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對(duì)新化合物而言更有意義。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀1.藥物的特性溶解度及測(cè)定方法特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來(lái)確定的。具體方法： 在測(cè)定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀藥

5、物溶液的形成理論優(yōu)秀2.藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測(cè)量的具體方法是： 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀平衡溶解度的測(cè)定曲線C00S0SA藥物溶液的形成理論優(yōu)秀注意事項(xiàng)：無(wú)論測(cè)定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對(duì)溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間；取樣溫度與測(cè)試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。藥物溶

6、液的形成理論優(yōu)秀1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大 藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵 有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及 增加藥物溶解度的方法溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度藥物溶液的形成理論優(yōu)秀2. 溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。 無(wú)定型的溶

7、解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無(wú)水物0，還是放熱Hs0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果Hs0時(shí)，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分別在溫度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩爾氣體常數(shù)。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀（1） pH值的影響 有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6. pH值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng) 若藥物的解離型或鹽型是限制溶

8、解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。7. 混合溶劑的影響藥物溶液的形成理論優(yōu)秀在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cos

9、olvency)。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥 物溶解。（2）潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。7. 混合溶劑的影響藥物溶液的形成理論優(yōu)秀（1）加入助溶劑：助溶（hydrotropy) 系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。助溶劑常分為兩大類： 某些有機(jī)酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、 對(duì)氨基苯甲酸鈉等。 酰胺類化合物 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙 酰胺等。8.添加物的影響藥物溶液的形成理

10、論優(yōu)秀（2）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。8.添加物的影響藥物溶液的形成理論優(yōu)秀每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性： 可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到 膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù)； 防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上 的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的 H+或OH-接近藥物的緣故。8.添加物的影響（2）加入

11、增溶劑：藥物溶液的形成理論優(yōu)秀 增溶劑的種類：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多 ；對(duì)極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。 影響增溶的因素：藥物溶液的形成理論優(yōu)秀 藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。 影響增溶的因素：藥物溶液的形成理論優(yōu)秀二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。

12、溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs C時(shí) (C0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不變dC/dt=此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件（sink condition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。 為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析 1. 固體的表面積 2. 溫度 3. 溶出介質(zhì)的體積 4. 擴(kuò)

13、散系數(shù) 5. 擴(kuò)散層厚度片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法有關(guān)。二、藥物的溶出速度（二）影響藥物溶出速度的因素和 增加溶出速度的方法藥物溶液的形成理論優(yōu)秀第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對(duì)注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓藥物溶液的形成理論優(yōu)秀用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。 滲透壓比=OT/OS式中：OT

14、測(cè)得藥物溶液的滲透摩爾濃度； OS測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)低滲溶液。（二）滲透壓的測(cè)定方法藥物溶液的形成理論優(yōu)秀1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.58.0，胃液的pH值約為0.91.2，膽汁的pH值約為5.46.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測(cè)定（一）藥物溶液的pH值藥物溶液的形成理論優(yōu)秀2.藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對(duì)組

15、織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。注射液的pH值應(yīng)在49范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為68。采用的pH值應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）藥物溶液的pH值藥物溶液的形成理論優(yōu)秀3. 藥物溶液pH值的測(cè)定 一般采用pH計(jì)，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測(cè)定。（一）藥物溶液的pH值藥物溶液的形成理論優(yōu)秀1.解離常數(shù) pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強(qiáng)；（二）藥物的解離常數(shù) pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度12極弱酸強(qiáng)堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級(jí)：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代

16、謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。解離常數(shù)的測(cè)定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。藥物溶液的形成理論優(yōu)秀藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對(duì)于粘膜給藥的藥物溶液需要測(cè)定表面張力。測(cè)定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法三、藥物溶液的表面張力藥物溶液的形成理論優(yōu)秀藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對(duì)藥物制劑的流動(dòng)性、在給藥部位的滯留時(shí)間和穩(wěn)定性有影響。粘度有動(dòng)力粘度、運(yùn)動(dòng)粘度和特性粘度等。用粘度計(jì)（毛細(xì)管式和旋轉(zhuǎn)式）測(cè)定粘度。四、藥物溶液的粘度藥物溶液的形成理論優(yōu)秀課堂練習(xí)1.藥物之間的作用力大于藥物與溶劑分子間的作用力時(shí)，藥物在該溶劑中的溶解度，反之，則溶解度2.根據(jù)Noyes-Whitney方程分析影響藥物溶出速度的因素包括、3.根據(jù)藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系，藥物溶解的一般規(guī)律是藥物溶液的形成理論優(yōu)秀課堂練習(xí)4.苯甲酸鈉的作用下，咖啡因溶解度由1:50增大到1:1.2，苯甲酸鈉的作用是5.今有薄荷油(1),吐溫（2）和水（3），由以上三者混合制成增溶劑型液體制劑，采用下列哪種混合次序最佳（） A、2與3混合后，再加1 B、1與2混合后，再加3 C、1與3混合后，再加2 D、1、2、3同時(shí)混合藥物溶