Ⅱ Ⅲ期臨床試驗項目核查注意事項

1、 期臨床試驗項目核查注意事項內(nèi) 容一、專業(yè)核查二、項目核查核查的目的新藥審評的要求資格認定三年復(fù)核現(xiàn)場檢查的需要標準設(shè)定依據(jù)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理實施條例中華人民共和國藥品注冊管理辦法GCPICH-GCP赫爾辛基宣言臨床專業(yè)核查人員要求及組成有臨床經(jīng)驗、專業(yè)特長、資格和能力 有試驗要求的專業(yè)知識及經(jīng)驗 經(jīng)過GCP及相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)專業(yè)組人員組成合理：主要研究者、研究者、協(xié)調(diào)研究員、研究護士等 分工合理考核方法：現(xiàn)場考核，檢查相關(guān)記錄臨床專業(yè)核查管理制度及SOP制度健全 試驗藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備管理、文件管理 具有專業(yè)特色的標準操作規(guī)程應(yīng)急預(yù)案和急救SOP及時修訂和補

2、充可操作性強考核方法：檢查相關(guān)管理制度、SOP、考核執(zhí)行情況專業(yè)核查試驗藥物保存專人、專柜（集中管理？）符合保存條件（溫度、濕度）接收、分配、回收和銷毀有詳細記錄考核方法：考核保管人員檢查保存設(shè)施及溫、濕度記錄檢查藥物接收、發(fā)放、回收及銷毀（如適用）記錄臨床專業(yè)核查試驗相關(guān)設(shè)施與設(shè)備床位數(shù)與專業(yè)相匹配的設(shè)備 試驗藥物與試驗用品專用儲藏設(shè)備 專業(yè)必備的特殊醫(yī)療儀器 保護受試者隱私的接待場所 試驗資料單獨保存場所必要的搶救設(shè)備及使用、維修記錄考核方法：現(xiàn)場檢查臨床專業(yè)核查質(zhì)量控制保障人員組成及培訓(xùn)臨床試驗專業(yè)的質(zhì)量控制SOP專業(yè)實驗室檢測及質(zhì)量控制SOP質(zhì)控人員及質(zhì)控記錄各種監(jiān)察、稽查、視察記錄

3、考核方法：考核質(zhì)控人員檢查相關(guān)SOP及質(zhì)控記錄查看相關(guān)記錄項目核查研究者隊伍組成合理、分工明確具備承擔該項試驗的專業(yè)特長、資格與能力熟悉方案，嚴格按照方案及遵循GCP進行臨床研究成員均由主要研究者授權(quán)并注明參與研究的起止時間小 結(jié)對近三年未承擔臨床試驗項目的專業(yè)的考核同新申請專業(yè)專業(yè)負責(zé)人更換后的培訓(xùn)與現(xiàn)場考核管理文件，制度與SOP的及時更新辦公設(shè)施條件改變項目核查類型 常規(guī)，有因核查人員現(xiàn)場核查程序如何準備項目核查研究隊伍常見問題簡歷未及時更新研究者在項目中的具體工作與主要研究者的授權(quán)表記錄不一致（簽署知情同意書、藥物保管與分發(fā)、數(shù)據(jù)輸入等）對研究方案不熟悉缺少與試驗項目相關(guān)的培訓(xùn)記錄項目核

4、查相關(guān)文件方案符合要求啟動前方案由申辦方及主要研究者共同簽字知情同意書內(nèi)容及表述符合要求臨床試驗藥物藥檢報告及包裝批號信息研究者手冊協(xié)議批件項目核查相關(guān)文件主要問題方案設(shè)計不合理,診斷標準,觀察指標方案缺少主要研究者簽名或簽名日期在項目啟動后知情同意書用語不夠通俗易懂倫理委員會對研究遞交資料審查結(jié)果為“作必要修正后同意”，缺少最終“同意”的批示研究過程中發(fā)生方案或知情同意書的改變，僅有倫理委員會的接收備案文件，沒有批件項目核查知情同意書 （全部檢查）知情同意的過程符合要求應(yīng)在受試者接受任何與臨床研究相關(guān)的特殊程序和治療前簽署知情同意書特殊人群知情同意書的簽署（無行為能力的受試者、兒童、緊急情況

5、）涉及試驗藥物重要信息的改變，知情同意書應(yīng)在獲得倫理委員會批準后，再次獲得受試者的同意項目核查知情同意書常見問題受試者僅簽署姓名，沒有注明簽署日期受試者沒有得到一份知情同意書知情同意書上缺少研究者聯(lián)系信息受試者的法定代表人簽署知情同意書時，僅簽了受試者的姓名，未簽本人姓名并注明與受試者的關(guān)系項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：知情同意的受試者和執(zhí)行知情同意的醫(yī)生日期不符解釋：可能受試者把同意書帶回家閱讀，導(dǎo)致簽字日期晚于執(zhí)行知情同意的醫(yī)生的簽字日期錯誤原因：對知情同意的過程理解有誤，受試者和執(zhí)行知情同意的醫(yī)生需同時簽署挽救方法：在知情同意書和原始資料上說明上述情況，而不是讓病人重新簽署（有

6、的研究者會讓病人重新簽署并簽以前的日期，backdate 是違反GCP的）避免方法：當病人從家中回來后，再與病人共同簽署知情同意書項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：知情同意的日期晚于與研究有關(guān)的操作和檢查錯誤原因：沒有深刻理解知情同意內(nèi)涵，為了保持受試者的利益，必須在簽署知情同意書后誤才能進行相關(guān)檢查和操作，即使這些操作和檢查沒有任何危險挽救方法：向倫理委員會及申辦者報告上述違反GCP原則的問題。必要時重新進行知情同意避免方法：注意簽署知情同意的時間點。區(qū)分什么是臨床常規(guī)操作，什么是與研究有關(guān)的操作和檢查特殊情況分析， 遵循方案項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：沒有給病人一份知情同

7、意書的復(fù)印件錯誤原因：害怕病人拿到復(fù)印件回家后退出研究挽救方法：請立即將知情同意書的復(fù)印件交于受試者，向倫理委員會及申辦者報告上述違反GCP原則的問題避免方法：如果在與病人行知情同意的時候充分解釋了研究情況，受試者一般不會沒有理由的退出研究，而且病人有權(quán)力在任何時候退出研究項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：簽署了錯誤版本的知情同意書（在研究中，申辦者可能會更新知情同意書）挽救方法：立即就新版的知情同意書與受試者進行新的知情同意，如有危及受試者安全的必須上報倫理和申辦者避免方法： 與申辦者保持聯(lián)系，了解哪些受試者需要重新簽署知情同意書、在何時簽署 必須在得到倫理委員會書面批件后方可使用新版

8、知情同意書 與倫理委員會保持聯(lián)系，及時得到新版知情同意書的批件 及時更新知情同意書，銷毀舊版本（保留一份作存檔） 在使用前，核對倫理的批件上知情同意書的版本號項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：在病人為完全民事行為人時，由家屬代簽知情同意錯誤原因：沒有真正理解知情同意內(nèi)涵，為了保證受試者本人的利益，必須對受試者本人進行知情同意，而不是家屬挽救方法：重新向受試者進行知情同意，并向倫理委員會及申辦者報告上述違反GCP原則的問題避免方法： 只有病人是無（或限制）民事行為的人時，才向（或同時向）家屬作知情同意 對于文盲的受試者，也必須詳細向受試者本人作知情同意，并由見證此過程的見證人進行簽字。如受

9、試者能簽名，也需要同時簽名 與倫理委員會和申辦者討論某些特殊情況的處理要求（如入組危重病人）項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：醫(yī)生代簽日期錯誤原因：沒有重視知情同意上時間的簽署。挽救方法：在知情同意書和原始資料上解釋上述情況，詳細說明在何時簽署的知情同意避免方法：務(wù)必讓受試者本人簽署所有相關(guān)的內(nèi)容，例如時間、受試者姓名的印刷體（楷體）項目核查知情同意書常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：找其他人代簽知情同意書 嚴重錯誤！立即停止！挽救方法： 立即向倫理委員會及申辦者報告上述嚴重違反GCP原則的問題 討論是否有必要繼續(xù)受試者并對此受試者重新作知情同意 對相關(guān)人員進行重新培訓(xùn)，必要時退出研究項目核查實施過

10、程的要求項目啟動及項目進行過程中的培訓(xùn)所有入選的受試者均符合試驗方案的入選標準根據(jù)方案要求安排受試者進行研究訪視并接受相關(guān)的體格檢查和實驗室檢查按照研究方案規(guī)定給予試驗藥物（劑量、給藥間隔及給藥途徑）關(guān)注研究過程中的合并用藥，熟悉研究方案中規(guī)定的禁忌合并用藥療效評價符合方案規(guī)定項目核查實施過程常見問題受試者納入偏離方案（不符合排入選標準）重大方案違背無后續(xù)改進措施實驗室檢查未做或缺項未在規(guī)定的訪視窗口期完成訪視研究過程中使用方案禁忌使用的合并用藥或進行方案禁止的臨床操作或檢查給藥間隔不符合方案規(guī)定或缺乏完整的試驗藥物給藥記錄療效評價不當項目核查實施過程常見錯誤分析違反方案錯誤內(nèi)容：與入組/排除

11、標準有關(guān)的化驗報告的時間晚于入組時間錯誤原因：研究者預(yù)估受試者的化驗報告結(jié)果可能不會違反入組排除標準挽救方法：立即向申辦者匯報違反方案的情況，如有威脅受試者安全的必須立即匯報倫理委員會（根據(jù)各倫理委員會的要求進行匯報）避免方法：重新對相關(guān)人員進行方案的培訓(xùn)；與相關(guān)科室協(xié)調(diào)，爭取能盡快拿到化驗結(jié)果；事先與申辦者進行溝通，討論方案施行的可行性項目核查實施過程常見錯誤分析違反方案錯誤內(nèi)容：延誤窗口期錯誤原因：研究者工作太忙或受試者不愿意隨訪挽救方法：向申辦者匯報原因，調(diào)整隨訪避免方法： 合理安排工作和人員 在知情同意時，詳細解釋受試者承擔的義務(wù)及隨訪的重要性 提供聯(lián)系卡等工具，讓受試者知道合適需要隨

12、訪 在隨訪日前，電話聯(lián)系受試者，預(yù)約隨訪 提供特殊服務(wù)，如避免讓受試者排隊等待項目核查實施過程常見錯誤分析違反方案錯誤內(nèi)容：發(fā)錯藥物錯誤原因：工作不細致，或操作流程有誤挽救方法：立即向申辦者匯報原因，討論解決方案。有威脅受試者安全的情況，需立即向倫理委員會匯報。避免方法： 建立標準操作流程 專人發(fā)藥，建立必要的核對制度 詳細記錄發(fā)藥情況項目核查實施過程常見錯誤分析違反方案錯誤內(nèi)容：使用了方案中不允許的伴隨藥物錯誤原因：工作不細致，對方案不熟悉挽救方法：立即向申辦者匯報原因，討論解決方案。如有威脅受試者安全的情況，需立即向倫理委員會匯報。避免方法： 重視方案培訓(xùn) 設(shè)計便于攜帶的小冊子，隨時提醒

13、在住院病史上用醒目的標記指明受試者參加臨床研究，有哪些禁止同時使用的藥物，避免當班醫(yī)生使用違禁藥物 在病人的門診病史注明參加的臨床試驗名稱，禁止使用藥物名稱，并給病人留下研究醫(yī)生的聯(lián)系方式，便于隨時咨詢項目核查受試者保護及SAE報告研究者能充分預(yù)見臨床試驗可能出現(xiàn)的不良事件并能正確處理研究者應(yīng)密切隨訪受試者，關(guān)注其在研究過程中出現(xiàn)的異常情況及實驗室檢查異常，及早發(fā)現(xiàn)不良事件并處理不良事件或SAE應(yīng)有完整記錄研究者應(yīng)在獲知SAE的24小時內(nèi)向國家和當?shù)氐乃幈O(jiān)部門、申辦者及倫理委員會報告進行盲態(tài)試驗，必要時可緊急破盲，但破盲過程應(yīng)遵循方案及相關(guān)的SOP，并記錄項目核查受試者保護及SAE報告常見問題

14、未及時審閱實驗室檢查報告，沒有研究者的簽名和審閱日期對實驗室檢查異常值缺判斷不良事件記錄不詳盡（程度、與研究藥物的關(guān)系、處理及轉(zhuǎn)歸）不良事件或SAE與研究藥物關(guān)系的判斷不正確SAE未在規(guī)定時限內(nèi)報告給相關(guān)的部門SAE報告過程沒有相應(yīng)的文件支持（傳真報告、簽收回執(zhí)或郵件發(fā)送信息等）項目核查AE報告常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：沒有在規(guī)定時限內(nèi)匯報嚴重不良事件錯誤原因：不了解SAE的定義和匯報的重要性挽救方法：立即匯報，解釋延誤的原因避免方法： 強調(diào)對SAE的培訓(xùn) 在您獲知的24小時內(nèi)匯報國家、省市藥監(jiān)部門，衛(wèi)生部等相關(guān)部門 在您獲知的24小時內(nèi)報告申辦者 根據(jù)倫理委員會的要求及時匯報倫理委員會 對SAE

15、的隨訪信息（如患者痊愈出院了）也需要在24小時內(nèi)匯報項目核查AE記錄常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：沒有記錄不良事件錯誤原因：不了解AE的定義及匯報的重要性，工作不認真細致避免方法： 進行有關(guān)不良事件的培訓(xùn) 在簽署知情同意書后，受試者發(fā)生的任何異常和不適都有可能是不良事件，如有任何問題，請與您的申辦方討論 在研究過程中，認真細致地記錄受試者的情況，及時審閱化驗單 對所有不良事件進行跟蹤隨訪，直至消退或穩(wěn)定 所有不良事件均需要在原始資料上進行詳細描述，如起止時間、程度、與藥物相關(guān)性，并轉(zhuǎn)錄到CRF項目核查原始資料及CRF填寫原始資料應(yīng)記錄及時、準確、真實、完整，可溯源原始資料出處應(yīng)在原始資料鑒定表中明確界

16、定（如：醫(yī)院病歷、實驗室報告、日記卡、給藥記錄等）CRF及時填寫，其數(shù)據(jù)應(yīng)與原始資料一致原始資料及CRF均不得隨意修改，若修改后應(yīng)保持原記錄清晰可辯，并簽署姓名和日期項目核查原始資料及CRF填寫常見問題原始數(shù)據(jù)記錄或CRF填寫反復(fù)修改，未注明修改的原因，研究者未簽署姓名及日期CRF記錄與原始記錄不一致原始數(shù)據(jù)缺失（給藥記錄、采血記錄、樣本處理記錄等）實驗室檢查不能溯源不能長久保留的原始數(shù)據(jù)沒有復(fù)印保留（如熱敏紙）項目核查原始資料常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：原始資料記錄不完整錯誤原因：沒有按照GCP要求及方案要求進行記錄挽救方法：補充缺少內(nèi)容并說明為何缺少避免方法： 在每頁上記錄病人的識別信息，如姓名

17、、入組號碼等 收集并復(fù)印所有相關(guān)的病史資料及化驗報告 熟悉方案的流程，記錄必要的信息 設(shè)計模版、流程圖等工具，幫助記錄 所有在CRF上記錄的數(shù)據(jù)均需要有相對應(yīng)的原始數(shù)據(jù) 在每次記錄的最后簽上記錄者的姓名和日期項目核查原始資料常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：原始資料記錄不合格，如使用廢紙記錄或把CRF直接作為原始資料錯誤原因：對原始資料的重要性認識不足挽救方法：盡快轉(zhuǎn)入到在醫(yī)院或申辦者認可的原始資料上，但已經(jīng)記錄的廢紙仍需保存。避免方法： 使用正規(guī)的醫(yī)院門診或住院病歷記錄每次隨訪的內(nèi)容 建立專門針對參加研究的病人的檔案管理體系 CRF不能作為原始資料（除非有特殊說明，比如包括在CRF的病人問卷可直接做原始

18、資料）項目核查原始資料常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：原始資料記錄缺少受試者的入組情況錯誤原因：沒有按照GCP要求及方案要求進行記錄挽救方法：及時補充并說明為何缺少避免方法：務(wù)必在住院病史/門診病史上記錄受試者何時參加何種臨床研究，簽署知情同意的過程，使用研究藥物的過程，觀察的指標等等情況項目核查原始資料常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：過于“完美”的原始資料 沒有任何AE和SAE 數(shù)據(jù)前后沒有變化（如每天的血壓、心率都相同）錯誤原因：沒有認真記錄原始資料挽救方法：盡量重新收集資料，及時改正避免方法： 認真執(zhí)行方案，嚴格記錄 安排專職人員進行記錄 對相關(guān)人員進行重新培訓(xùn)項目核查原始資料常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：缺少原始

19、資料錯誤原因：把病例報告表作為原始資料直接填寫挽救方法：說明上述情況避免方法： 所CRF上的內(nèi)容都需要有相應(yīng)的原始資料作支持 建議使用病人的病史、門診病歷等常規(guī)醫(yī)療記錄作為原始記錄（必要時可以復(fù)?。?避免使用與CRF相同的本子進行原始資料的記錄 必要時可以使用一些工作頁作為補充，來錄入非常規(guī)的醫(yī)療記錄項目核查原始資料常見錯誤分析錯誤內(nèi)容：故意偽造原始資料 嚴重錯誤！立即停止！ 任何數(shù)據(jù)都有方法進行追蹤：如檢驗科的標本簽收記錄、放射科的電腦記錄等等。 當您偽造了一個數(shù)據(jù)，您需要用更多的錯誤去掩蓋這個錯誤，您被發(fā)現(xiàn)的機會也就越多項目核查數(shù)據(jù)管理及總結(jié)報告對數(shù)據(jù)管理人員提出的Query及時回答并保存總結(jié)報告的內(nèi)容應(yīng)符合要求總結(jié)報告、統(tǒng)計分析報告及數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)一致項目核查試驗藥物管理試驗藥物不得銷售或用于其它途徑試驗藥物的包裝與標簽符合GCP要求試驗藥物的接收、發(fā)放、給藥、回收及銷毀有完整記錄，且數(shù)量相互吻合試驗藥物應(yīng)由專人、專柜保存，其保存條件應(yīng)符合要求完整的溫、濕度記錄項目核查藥物管理常見問題溫、濕度記錄的頻率與方案要求不一致（每天記錄或每周記錄）試驗藥物發(fā)放、給藥及回收數(shù)量不吻合，且沒有說明試驗藥物若由醫(yī)院完成銷毀，沒有相應(yīng)的文件支持或銷毀記錄項目核查質(zhì)量保證研究者應(yīng)各司其職，嚴格遵循方案、GCP和SOP通過自查、監(jiān)