生物藥劑學：第七章 非線性藥物動力學

1、臨床上，苯妥英、茶堿、水楊酸、保泰松、雙香豆素等，使用時劑量要慎重，且要進行TDM第七章 非線性藥物動力學 Nonlinear Pharmacokinetics 本章內容第一節(jié) 非線性藥物動力學特點與米氏方程第二節(jié) 非線性藥物動力學t1/2、AUC與X0的關系第三節(jié) 非線性藥物動力學C與t的關系、CL、F第四節(jié) 非線性藥物動力學參數(shù)Km、Vm的計算第五節(jié) 非線性藥物給藥方案與Km、Vm的測定線性藥物動力學(Linear Pharmacokinetics)的概念線性假設藥物分布屬于一級速率過程藥物消除屬于一級速率過程相對于消除，藥物分布過程迅速完成K為一級速率常數(shù)線性藥物動力學(Linear P

2、harmacokinetics)的概念線性特征藥物血藥濃度與劑量成正比藥物AUC與劑量成正比藥物消除半衰期與劑量無關藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量成正比藥物達到穩(wěn)態(tài)所需時間與劑量無關房室模型與非線性、線性的關系 ？Cmax(mg/L)t1/2(h)AUC0-(mg/Lh)MRT(h)5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mg8.413.627.710.210.67.3117.0204.0335.78.228.329.65非線性藥物動力學(Nonlinear Pharmacokinetics)的概念藥物體內過程與容量限制有關容量限制主

3、要表現(xiàn)在載體系統(tǒng)、代謝酶等的飽和性載體系統(tǒng)：主動轉運、膽汁排泄、腎小管主動分泌等轉運載體；功能，數(shù)量代謝酶：活性，水平等當體內藥物濃度超過一定限度，其載體轉運能力、代謝能力達到飽和，即出現(xiàn)明顯的濃度（劑量）依賴性，體內的動力學過程出現(xiàn)非線性動力學特征非線性藥物動力學又稱容量限制動力學，飽和動力學，劑量依賴動力學等K0為零級速率常數(shù)非線性藥物動力學(Nonlinear Pharmacokinetics)的概念半衰期的劑量依賴性常見藥物 乙酰水楊酸、肝素、苯妥英、氫潑尼松、華法林等第一節(jié) 非線性藥物動力學特點與米氏方程Characteristics of nonlinear pharmacokin

4、etics and Michaeles-Menten equation藥物動力學發(fā)展1913年，Michaelis和Menten就提出了有關動力學方程 1919年，Widmark利用數(shù)學公式對藥物有動態(tài)規(guī)律進行了科學分析1924年，Widmark和Tandbery提出了開放式單室模型動力學1937年，Teorell提出了雙室模型動力學的假設 1958年，Lundquist將米氏方程應用于乙醇的體內消除過程1965年，Levey發(fā)現(xiàn)水楊酸半衰期隨劑量增加而增加后來發(fā)現(xiàn)某些藥物濃度不呈指數(shù)關系下降、藥物排泄量與劑型關系密切、體內過程受其他藥物影響大、AUC與劑量不相關等現(xiàn)象難以用傳統(tǒng)藥物動力學解釋

5、產(chǎn)生線性（傳統(tǒng)）、非線性藥物動力學、統(tǒng)計矩、生理學模型等概念進一步完善藥物動力學理論并應用于實踐第一節(jié) 非線性藥物動力學特點與米氏方程線性、非線性藥物動力學特點線性 非線性Cmax、Cav與劑量呈正比，直線關系與劑量呈超比例增加，呈曲線關系AUC 與劑量呈正比，直線關系 與劑量呈超比例增加，呈曲線關系 t1/2 基本不變 隨劑量增加而延長 達穩(wěn)時間與劑量無關隨劑量增加而延長動力過程一級 先零級后一級或先一級后零級C-t圖 曲線 先直線后曲線或先曲線后直線logC-t圖 直線先曲線后直線或先直線后曲線藥物 多數(shù)藥物少數(shù)藥物非線性藥物動力學過程易受藥物相互作用影響（與線性藥物動力學過程的具體差異？

6、）非線性藥物動力學過程其代謝產(chǎn)物組成比可與劑量有關第一節(jié) 非線性藥物動力學特點與米氏方程非線性藥物動力學現(xiàn)象產(chǎn)生的原因（飽和、劑量依賴動力學，代謝產(chǎn)物競爭，酶抑制/誘導等）原因藥物吸收飽和腸壁轉運核黃素藥物溶出限制灰黃素首過效應普萘洛爾分布飽和血漿蛋白結合 保泰松、水楊酸 組織轉運甲氨蝶呤代謝飽和代謝酶容量限制 苯妥英、茶堿排泄飽和 主動分泌青霉素G主動重吸收抗壞血酸第一節(jié) 非線性藥物動力學特點與米氏方程非線性藥物動力學方程（米氏方程）V：酶促反應速度Vm：酶被飽和時的速度，即最大速度，單位為濃度單位除以時間單位Km：米氏常數(shù)，相當于酶促反應最大速度一半時的底物濃度，單位與濃度相同-dC/dt

7、=1/2Vm時，Km=C；CKm時，-dC/dt=Vm，即高濃度時，藥物消除為零級動力學過程。一級、零級與線性、非線性的關系 ？藥物消除動力學藥時曲線藥物消除動力學藥時曲線第二節(jié) 非線性藥物動力學t1/2、AUC與X0的關系Relationship between Half life, AUC and Doses t1/2與X0的關系X0時，C0 ，t1/2 。第二節(jié) 非線性藥物動力學t1/2、AUC與X0的關系AUC與X0的關系1/2C0Km時， AUC=(1/2Vm)(X0/V) 2，即高濃度時， AUC與X02成正比，與X0成超比例關系。第三節(jié) 非線性藥物動力學C與t的關系、CL、F R

8、elationship between plasma drug concentration and Time, Clearance , Bioavailability C與t的關系CL的計算 CKm時， CL=VmV/C ，即高濃度時， C，CL。F的計算可根據(jù)AUC計算，但因存在飽和過程，其值隨劑量不同而變化，臨床意義不大。第四節(jié) 非線性藥物動力學Km與Vm的計算 Calculation of Km and VmLineweaver-Burk方程法C/t：平均速度C中：平均濃度，為t時間內開始時間與最后時間血藥濃度的平均值以1/(C/t)對1/C中作圖得直線，截距=1/Vm，斜率=Km/Vm

9、，從而可以求出Vm、Km。第四節(jié) 非線性藥物動力學Km與Vm的計算Hanes-Woolf方程法以C中/(C/t)對C中作圖得直線，截距= Km/Vm，斜率= 1/Vm，從而可以求出Vm、Km。第四節(jié) 非線性藥物動力學Km與Vm的計算Woolf-Augustinsson-Hofstee方程法以 C/t對/(C/t)/C中作圖得直線，截距=Vm，斜率= -Km，從而可以求出Vm、Km。本方程的推導 ？第五節(jié) 非線性藥物的給藥方案與Km、Vm的測定 Dosage regimen of drug that follow nonlinear pharmacokinetics, determination of Km and Vm非線性藥物的給藥方案CSS與R不成比例。給藥方案應根據(jù)治療藥物監(jiān)測的結果確定。給藥方案應盡量降低劑量。R：給藥速度，單位為質量單位除以時間單位,一般為mg.kg-1.d-1非線性藥物與TDM的