課件名以清修利以義制績以勤勉匯通天下

1、名以清修 利以義制績以勤勉 匯通天下新晉商理念1制藥用水的制備與質(zhì)量保證的控制 劉震2012年5月2 藥品生產(chǎn)用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量。 因此，制藥用水的質(zhì)量控制，特別是其微生物 學(xué)指標(biāo)的控制是極其重要的。 合理的操作規(guī)程、水系統(tǒng)的日常監(jiān)測策略以進 一步降低系統(tǒng)的風(fēng)險指數(shù)。前 言3制藥用水的分類、定義及用途定義 制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。分類 2010版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同分為飲用水、純化水 、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。 4 制藥用水的用途制藥用水的選擇 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用

2、水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。5制藥用水的用途飲用水 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合 現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水 。用途 制備純化水的水源。 藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。 除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。 設(shè)備、容器的初洗。6制藥用水的用途純化水 為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合二部純化水項下的規(guī)定。用途制備注射用水的水源。配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水。中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑?？诜庥弥苿┡渲朴萌軇┗蛳♂寗?。非滅菌制劑用器具的精洗。非滅

3、菌制劑所用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。7制藥用水的用途 注射用水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗的要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)、儲藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項下規(guī)定。 用途 無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗。 配制注射劑、滴眼劑等的溶劑和稀釋劑。8制藥用水的用途滅菌注射用水 為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。 不含任何添加劑。其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項下規(guī)定。用途 主要用于注射用的滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。9GMP 對制藥用水的要求 藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作 為制藥用水。各類藥品生產(chǎn)選用的

4、制藥用水應(yīng)符合 中華人民共和國藥典的相關(guān)要求。10GMP 對制藥用水的要求 -水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 -水處理設(shè)備的 運行不得超出其設(shè)計能力。 -應(yīng)定期清洗,并對清洗效果進行驗證。 -純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、 耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性 除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。 -結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。 -為便于拆裝、更換、清洗零件,執(zhí)行機構(gòu)的設(shè)計盡量。11GMP 對制藥用水的要求 -應(yīng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相 應(yīng)的記錄。 -純化水、注射用水的制備、儲存和分 配應(yīng)能防止

5、微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。-應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用 水管道,必要時包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。 -SOP 還應(yīng)詳 細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。12 GMP 對制藥用水設(shè)備清洗的要求 設(shè)備清洗的規(guī)程應(yīng)遵循以下原則有明確的清洗方法和清洗周期。明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法。清洗過程和清洗后檢查的數(shù)據(jù)記錄并存檔保存。無菌設(shè)備的清洗,尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌,并 表明滅菌日期,必要時進行無菌驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備在3天內(nèi)使用。某些可移動的設(shè)備可移到清潔區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。13純化水管道清洗與滅菌參考示例 管道的清洗及滅菌純化

6、水預(yù)沖洗：在貯液罐中注入足夠的常溫純化水，用水泵加以循環(huán)，15分鐘后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放。堿液沖洗：用2%的氫氧化鈉溶液，用泵循環(huán)3小時后排放。沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開各使用點排放，直到各出口水的PH值與罐中水的PH值一致。鈍化： 8%的硝酸溶液，啟動水泵， 循環(huán)60分鐘后排放。初始沖洗：再用純化水沖洗30分鐘。蒸汽消毒：蒸汽沖洗各使用點30分鐘。最后沖洗：制新純化水，再次沖洗各使用點3-5分鐘。14工藝用水的制備與分配純化水純化水機生產(chǎn)純化水設(shè)備分成兩部分 - 預(yù)處理部分 - 純化部分 預(yù)處理部分： - 去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、硬度、余氯和臭味等。 - 常

7、用設(shè)備：機械(砂)過濾器、軟化器、活性炭過濾器、超濾設(shè)備 純化部分： - 進一步去除微生物、內(nèi)毒素、無機物、有機物。 - 常用設(shè)備：兩級RO 或RO+EDI15工藝用水的制備與分配純化水工藝示例 原水 -原水加壓泵 -多介質(zhì)過濾器 -活性炭過濾器 -軟水器 -精密過濾器 -第一級反滲透 -軟水器 -精密過濾器 -第一級反滲透 -PH PH調(diào)節(jié) -中間 調(diào)節(jié) -中間水箱 -第二級反滲透 -純化水箱 -純水泵 -紫外線滅 水箱 -第二級反滲透 -純化水箱 -純水泵 -紫外線滅菌器 -微孔過濾器 -用水點16工藝用水的制備與分配注射用水蒸餾水機 生產(chǎn)注射用水 蒸餾法，進一步去除原水中微生物、內(nèi)毒素和

8、無機離子常用設(shè)備：多效蒸餾水機工藝示例 純化水 -多效蒸餾 -注射用水儲罐 -微孔過濾器（超濾）-用水點17 我國GMP 對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對生產(chǎn)企業(yè)工藝用水系統(tǒng)的要求, 可以看出，新版GMP 強調(diào)了水系統(tǒng)的“制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，這就對整個系統(tǒng)設(shè)備和管道的材料構(gòu)成、管道回路的布局和設(shè)備性能提出了特別的要求。并加強了微生物限度的檢測。18制藥工藝用水的污染 水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì);含有各種鹽類和化合物，溶有CO2。膠體和大量的非溶解性物質(zhì)如腐殖質(zhì)膠體、 黏土、沙石、 微生物、浮游生物等。 排放的廢水、廢氣和廢渣

9、等有害物質(zhì)。 因此，自然界的水是不純水，必須要經(jīng)過復(fù)雜的處理程序才 能用于制藥生產(chǎn)中。 19制藥用水系統(tǒng)的污染 大體上可分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩種。 外源性污染 主要指原水及系統(tǒng)外部原因所致的污染。 內(nèi)源性污染 指制藥用水系統(tǒng)運行過程中所致的污染。 我國藥典規(guī)定，注射用水是由純化水經(jīng)蒸餾制得，因此純化水 及注射用水的質(zhì)量與原水污染有很大的關(guān)系，制藥用水存在微 生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染的風(fēng)險,而各種離子、有機化合物、微粒 等經(jīng)制藥用水系統(tǒng)進行適當(dāng)處理后，不再是構(gòu)成污染制藥用水 的主要風(fēng)險因素。20 原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。 美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至

10、少 要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 飲用的水質(zhì)與其水源的污染相關(guān)。 這是外源性污染的一大特點，它往往隨季節(jié)的變化而變化。 如我國有的地區(qū)梅雨季節(jié)飲用水水質(zhì)相對較差。 水系統(tǒng)的外源性污染21 水系統(tǒng)的外源性污染 貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器、用于 混和混床中陰陽離子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌。 水從污染了的出口倒流。 地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹脂來的外源性污染。22 水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染內(nèi)源性污染的影響因素 制水系統(tǒng)的設(shè)計 選材 運行 維護 貯存 使用 以上因素與水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染密切相關(guān)，它與外源性污染也有十分密切的相關(guān)性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加，使

11、制藥用水的質(zhì)量發(fā)生變化。23水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染 水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內(nèi)源性污染源。 原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜或其它設(shè)備 的表面上，可形成生物膜。 生物膜中的微生物受到生物膜的保護，增強了抵抗力如對消毒劑有 一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖 往水系 統(tǒng)其它區(qū)域時，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長繁殖,成為純化水 設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。24細(xì)菌內(nèi)毒素 熱原 藥學(xué)上通常是指那些能致熱的微生物代謝產(chǎn)物。 大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱原。 革蘭陰性桿菌的代謝產(chǎn)物，致熱能力強是造成熱原反應(yīng)的最主要因素。 內(nèi)毒素的危害性-除了引起高燒外，還有凝血、 致

12、代謝紊亂、血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國重視控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染的重要原因。25 我國現(xiàn)行飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) GB5749-2006替代了GB5749-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項增 至 6項; 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子 蟲檢查,修 訂了大腸菌群的檢驗方法。 標(biāo) 準(zhǔn) 指 標(biāo) 限 值 大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 耐熱大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 大腸埃希菌 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 菌落總數(shù) cfu ml 100 賈第鞭毛蟲 10L 1個 隱孢子蟲 10L 1個 注 大腸菌群

13、MPN表示最可能數(shù)。 當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時,應(yīng)進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。 CFU表示菌落形成單位。26 飲用水管理飲用水的標(biāo)準(zhǔn) 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認(rèn)可有儲水池要有二次供水證書儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標(biāo)總氯0.05)自來水泵定期切換。 27 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、純化水 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、注射用水 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、滅菌注射用水 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2010版中國藥典關(guān)于制藥用水的質(zhì)量標(biāo)，除 適當(dāng)減少 了某些化學(xué)檢查項外，主要是增加兩項檢查： 電導(dǎo)率檢查：用于控制各種陰陽離子的污染程度。 總有機碳檢查：控制有機污染（有機小分子）

14、上述兩項的 在線檢測可對制水系統(tǒng)進行實時流程監(jiān)控。31我國制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況1980 年 電子工業(yè)的高純水試行標(biāo)準(zhǔn) 。1994 年 電子機械工業(yè)部制定了高純水JB/T7621-1994 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 制藥行業(yè)參照電子機械工業(yè)部行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的個別項目。2000 版中國藥典收載了純化水和注射用水的標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定了使用范 圍。2005 版中國藥典在純化水和注射用水項下增加了微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗方法。 以上發(fā)展可以看出我國對制藥用水的質(zhì)量規(guī)定在不斷加強 , GMP對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的要求也逐漸加強。2010 版中國藥典32我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法 飲用水 GB5749-2006替代了GB57

15、49-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項增 至 6項; 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子 蟲檢查,修訂了大腸菌群的檢驗方法。 標(biāo) 準(zhǔn) 指 標(biāo) 限 值 大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 耐熱大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 大腸埃希菌 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 菌落總數(shù) cfu ml 100 賈第鞭毛蟲 10L 1個 隱孢子蟲 10L 1個 注 大腸菌群MPN表示最可能數(shù)。 當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時,應(yīng)進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。 CFU表示菌落形成單位。33我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法 純化水 標(biāo) 準(zhǔn) 微生物限度 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不 得 過100 個。 檢驗方法 取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查。 注射用水 標(biāo) 準(zhǔn) 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個。 檢驗方法 取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后,依 法檢查。 滅菌注射用水 標(biāo) 準(zhǔn) 無菌應(yīng)符合規(guī)定。 檢驗方法 照2010版中國藥典附錄無菌檢查法檢查。34 檢驗方法總大腸菌群檢驗意義大腸菌群作為水質(zhì)污染的指示菌有近90年的歷史。大腸菌群基本上包括了正常人畜腸道內(nèi)的全部需氧的革蘭陰性桿