4.血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析-李璇

1、血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心2013.1適用范圍血液制品：特指各種人血漿蛋白制品 人血白蛋白 人免疫球蛋白/特異性人免疫球蛋白 凝血因子類制品人血白蛋白采用低溫乙醇蛋白沉淀法和巴氏滅活病毒工藝制備。已在臨床使用多年，質(zhì)量、安全性、有效性能夠有效控制。從1995年版中國藥典開始一直收載，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，包括進(jìn)口注冊制品。藥學(xué)專業(yè)審評要點(diǎn)1.證明性文件 2.原料血漿來源及檢驗(yàn) 3.原輔材料 4.生產(chǎn)工藝 5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 6.制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果 8.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定 9.內(nèi)包裝材料1.

2、證明性文件血液制品的生產(chǎn)文號 GMP認(rèn)證證書進(jìn)口制品應(yīng)提供國外監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)上市的證明性文件原料血漿的來源證明 生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明內(nèi)包裝材料的注冊證明性文件等。2.原料血漿來源及檢驗(yàn)投產(chǎn)的原料血漿必須為合法來源并經(jīng)過檢驗(yàn)檢疫國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供采漿站證明性文件國外企業(yè)應(yīng)提供血漿來源于非瘋牛病疫情地區(qū)/國家的證明沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿（如組分IV或V）作為投產(chǎn)的起始原料本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的血漿組分IV或V（符合藥典標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的有效期內(nèi)）可以用于投產(chǎn)。3.原輔材料 提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩

3、沖液配制原料及輔料須為藥用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中使用的重要試劑應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供來源證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滅活過程使用的保護(hù)劑須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。4.生產(chǎn)工藝 常規(guī)/通用的Cohn氏低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強(qiáng)度、pH值調(diào)節(jié)進(jìn)行分級/分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進(jìn)行液相/固相分離法。不同分離階段工藝控制的完整性、工藝參數(shù)設(shè)置合理性 生產(chǎn)過程中是否嚴(yán)格控制無菌操作5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。檢測方法驗(yàn)證:采用非藥典方法，需要提供驗(yàn)證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的

4、檢測方法學(xué)和操作規(guī)范。 6.制劑處方通常含有辛酸鈉（乙酰色氨酸）等保護(hù)劑液體劑型為主，偶有凍干制劑。蛋白濃度通常為5%、10%、20%、25%；蛋白含量通常為每瓶2.5g、5g、10g、12.5g，少數(shù)進(jìn)口制品20g。 7、制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整的制檢記錄，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求檢驗(yàn)記錄制造檢定規(guī)程8.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期儲藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果考察項(xiàng)目是否全面，規(guī)格是否有代表性，關(guān)鍵點(diǎn)是否進(jìn)行全檢，結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)限定要求，超出預(yù)定效期36個月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求 9.內(nèi)包裝材料通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁

5、塑封蓋應(yīng)提供內(nèi)包材的證明性文件。人免疫球蛋白特異性人免疫球蛋白采用低溫乙醇蛋白沉淀法、巴氏滅活病毒工藝（低pH孵放法）結(jié)合納米過濾病毒工藝制備，已在臨床使用多年，質(zhì)量、安全性、有效性能夠有效控制。從1995年版中國藥典開始一直收載，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，目前不允許國外制品進(jìn)口。 藥學(xué)專業(yè)審評要點(diǎn)1.證明性文件 2.原料血漿來源及檢驗(yàn) 3.原輔材料 4.生產(chǎn)工藝 5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 6.制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果 8.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定 9.內(nèi)包裝材料1.證明性文件血液制品的生產(chǎn)文號和GMP認(rèn)證證書已批制品的名稱和規(guī)格原料血漿的來源證明生產(chǎn)中使用的主

6、要原輔材料來源證明2、原料血漿來源及檢驗(yàn)為合法來源每份原料血漿的采集、運(yùn)輸、保存等應(yīng)符合原料血漿的質(zhì)量控制要求。投產(chǎn)的原料血漿必須經(jīng)過檢驗(yàn)檢疫特異性人免疫球蛋白，應(yīng)符合抗體效價的規(guī)定（不低于10IU/ml）沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿（如組分II）作為投產(chǎn)的起始原料本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的血漿組分II（符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的效期內(nèi)）可以用于投產(chǎn) 3、原輔材料提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中使用的重要試劑等應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供來源證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滅活過

7、程使用的保護(hù)劑須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)制品中的保護(hù)劑應(yīng)為藥用來源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn)4、生產(chǎn)工藝 常規(guī)/通用的Cohn氏6+9低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強(qiáng)度、pH值調(diào)節(jié)進(jìn)行分級/分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進(jìn)行液相/固相分離法。生產(chǎn)過程中不得加入防腐劑或抗生素。提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗(yàn)證研究結(jié)果。 參考中檢所目前可以開展的病毒滅活工藝驗(yàn)證指示病毒偽狂犬病毒，PRV；DNA病毒呼腸孤病毒Reo-3；RNA病毒水皰口腔炎病毒， VSV；腦心肌炎病毒，EMCV；豬細(xì)小病毒，PPV；RNA 無包膜猿病毒，SV40；DNA 無包膜病毒鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒，X-MuLV；Xenot

8、ropic murine leukemia virus小鼠腦脊髓炎病毒，GDV VII 5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。 檢測方法驗(yàn)證：采用非藥典方法，需要提供驗(yàn)證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作規(guī)范。 6.制劑處方通常含有甘氨酸（麥芽糖、蔗糖）等保護(hù)劑液體劑型為主，偶有凍干制劑蛋白濃度通常為5%（靜注）或者10%（肌注）人免疫球蛋白（肌注）制劑蛋白含量通常為每瓶300mg或者500mg特異性人免疫球蛋白制劑規(guī)格通常為每瓶100IU、200IU或500IU靜注人免疫球蛋白制劑通常為每瓶2.5g

9、或者5g7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果制造檢定記錄：應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整的制檢記錄，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，自檢和復(fù)核檢驗(yàn)應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 8、穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期儲藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果。超出預(yù)定效期36個月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求。目前批準(zhǔn)上市產(chǎn)品通常為2-8避光保存有效期36個月。9.內(nèi)包裝材料 通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋。 應(yīng)提供內(nèi)包材的證明性文件。凝血因子類制品 凝血因子類制品主要有人纖維蛋白原、人凝血因子VIII、人凝血酶原復(fù)合物，屬于血液制品中的高風(fēng)險制品。通常采用冷沉淀、組分I或者新鮮血漿，經(jīng)離子交換吸附，PEG

10、沉淀法或者其它工藝生產(chǎn)。病毒/去除滅活工藝主要是S/D滅活聯(lián)合干熱法。產(chǎn)品為凍干制劑，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，目前不允許國外制品進(jìn)口。 1.證明性文件血液制品的生產(chǎn)文號和GMP認(rèn)證證書已批制品的名稱和規(guī)格原料血漿的來源證明（提供采漿站證明性文件）。生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明 2.原料血漿來源及檢驗(yàn)每份原料血漿的采集、運(yùn)輸、保存等應(yīng)符合原料血漿的質(zhì)量控制要求。投產(chǎn)的原料血漿必須是合法來源并經(jīng)過檢驗(yàn)檢疫由于凝血因子易失活，血漿有效期不超過1年。盡可能縮短冷沉淀的保存期。注意融化操作的控制條件，防止凝血因子失活。沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿（如冷沉淀

11、、組分I）作為投產(chǎn)的起始原料。本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的冷沉淀或者血漿組分I（符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的效期內(nèi)）可以用于投產(chǎn)。3.原輔材料提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料應(yīng)為藥用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中使用的重要試劑等應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求滅活過程使用的去污劑應(yīng)有符合安全控制要求的對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)制品中添加的輔料應(yīng)為藥用來源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。4.生產(chǎn)工藝常規(guī)為冷沉淀離心法分離，低溫乙醇沉淀，酸沉淀，弱陰離子交換/吸附純化，PEG沉淀，凍干生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制無菌操作注意除菌過濾步驟的設(shè)置及合理性，過濾后濾膜完整性檢查等提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗(yàn)證研究結(jié)果及滅活條件控制。離子交換層析材料應(yīng)有耐用性研究資料，并確定廢棄或者更新的控制要求。5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。 檢測方法驗(yàn)證：如果采用非藥典方法，需要提供驗(yàn)證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作規(guī)范。6.制劑處方 通常為凍干制劑，含有組氨酸、甘氨酸（甘露醇、賴氨酸、肝素、蔗糖）等保護(hù)劑 注意保護(hù)劑用量的合理性。 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果應(yīng)提供