中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和總結(jié)

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和總結(jié)大綱要求掌握異戊巴比妥的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、合成和用途掌握鹽酸嗎啡的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系熟悉地西泮的結(jié)構(gòu)、代謝和構(gòu)效關(guān)系熟悉苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和用途了解鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制了解鹽酸氯丙嗪的性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系了解咖啡因的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容2.理化性質(zhì)4.體內(nèi)代謝5.作用機(jī)制3.構(gòu)效關(guān)系1.結(jié)構(gòu)與特征中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起抑制或興奮作用，用于治療相關(guān)疾病的藥物。包括鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥和中樞興奮藥。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥：小劑量可使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)，較大劑量可引起類似正常的睡眠，大劑量則產(chǎn)生麻醉、

2、抗驚厥作用的藥物。巴比妥類：異戊巴比妥 苯二氮卓類：地西泮唑吡坦類：酒石酸唑吡坦酰胺類 分類（了解）巴比妥類催眠鎮(zhèn)靜藥為具有 5,5-二取代環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)通式異戊巴比妥（掌握）55-乙基和異戊基取代的環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）內(nèi)酰胺理化性質(zhì) 1、弱酸性Na2CO3 或 2、水解性故異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末，密封于安瓿，臨用時(shí)配制理化性質(zhì) 3、鑒別 反應(yīng)之一 丙二 酰脲結(jié)構(gòu)白色二銀鹽沉淀理化性質(zhì)過(guò)量 3、鑒別反應(yīng)之二吡啶-硫酸銅試液理化性質(zhì)藍(lán)紫色絡(luò)合物問(wèn)：如何用化學(xué)方法區(qū)別異戊巴比妥與硫噴妥鈉？含硫巴比妥（硫噴妥鈉）綠色其它巴比妥藍(lán)紫色區(qū)別體內(nèi)代謝5位取

3、代基的氧化（主要途徑）丙二酰脲環(huán)的水解巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間快慢與 藥物解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)P有關(guān)巴比妥類藥物作用持續(xù)時(shí)間與藥物體內(nèi)代 謝難易程度有關(guān)P17圖2-1巴比妥酸 5 位次甲基上的兩個(gè)氫原子必須 全被取代才有療效，因?yàn)槿〈蟛灰捉?離，以分子形式存在，易被吸收和透過(guò)血 腦屏障，進(jìn)入大腦中樞發(fā)揮作用巴比妥酸 5 位兩個(gè)取代基的碳原子總數(shù)為 48時(shí)，鎮(zhèn)靜催眠作用最好作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間快慢與解離常數(shù) pKa 和脂水分配系數(shù)P有關(guān)其中一個(gè)酰亞胺的N原子上引入甲基， 脂溶性增加，起效快C2上的O原子以S代替，如硫噴妥鈉， 脂溶性增加，起效快作用強(qiáng)弱和起效

4、時(shí)間快慢與解離常數(shù) pKa 和脂水分配系數(shù)P有關(guān) 解離常數(shù)pKa未解離的分子形式 才可通過(guò)細(xì)胞膜 pKa 未解離%巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 異戊巴比妥 戊巴比妥 海索巴比妥 8.40 90.91故5位碳上應(yīng)有兩個(gè)取代烴基 解離常數(shù)pKa 脂水分配系數(shù)P化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。親水性 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) 親脂性 透過(guò)細(xì)胞膜故5位碳上雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好 脂水分配系數(shù)P5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環(huán)，不易氧化 代謝，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，如苯巴比妥（長(zhǎng)效）5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基，易氧化 代

5、謝，作用持續(xù)時(shí)間短，如海索巴比妥(短效)作用持續(xù)時(shí)間與藥物體內(nèi)代謝的難易程度有關(guān)問(wèn)：為什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持續(xù)時(shí)間短？海索巴比妥（超短時(shí)）苯巴比妥（長(zhǎng)時(shí)）苯巴比妥 海索巴比妥海索巴比妥比苯巴比妥起效快海索巴比妥比苯巴比妥難解離，且海索巴比妥在酰亞胺的氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥易被吸收和進(jìn)入大腦中樞發(fā)揮作用，比苯巴比妥起效快。苯巴比妥（長(zhǎng)時(shí)） 海索巴比妥（超短時(shí)）海索巴比妥比苯巴比妥持續(xù)時(shí)間短苯巴比妥的5位取代基為飽和直鏈烷烴和苯環(huán)，不易被氧化代謝，因而作用時(shí)間較長(zhǎng)；而海索巴比妥的5位取代基為不飽和烴基，易被氧化代謝，因而作用時(shí)間短。問(wèn)：為什么硫噴妥鈉比異戊

6、巴比妥起效快？硫噴妥鈉C2上為S原子，代替了O原子，脂溶性增加，起效快合成異戊巴比妥 巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯合成法苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥為具有一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合的苯二氮卓類母核的鎮(zhèn)靜催眠藥。地西泮（熟悉） 又名安定 苯二氮卓母核（苯環(huán)和 七元亞胺環(huán)駢合）內(nèi)酰胺亞胺理化性質(zhì)水解性內(nèi)酰胺亞胺開(kāi)環(huán)2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮甘氨酸代謝N-1去甲基C-3氧化替馬西泮有活性被開(kāi)發(fā)成藥物有活性被開(kāi)發(fā)成藥物構(gòu)效關(guān)系七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基，減少1,2-水解開(kāi)環(huán)，活性顯著增強(qiáng) N1以長(zhǎng)鏈烴基取代，作用延長(zhǎng)2 4,5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環(huán)，活性增強(qiáng)（唑侖）1,

7、2并入五元含N雜環(huán)，如咪唑或三唑環(huán)，增加 1,2-穩(wěn)定性，減少水解（唑侖）酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶結(jié)構(gòu) 選擇性與苯二氮卓受體亞型結(jié)合，作用強(qiáng)，副作用小目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 第二節(jié)抗癲癇藥抗癲癇藥：可抑制大腦神經(jīng)興奮性，用于防止和控制癲癇發(fā)作的藥物。分類巴比妥類：苯巴比妥苯并氮卓類：地西泮環(huán)內(nèi)酰脲類：苯妥英鈉二苯并氮雜卓類：卡馬西平氨基丁酸類：鹵加比 環(huán)內(nèi)酰脲類巴比妥類環(huán)乙酰脲苯妥英鈉（熟悉）理化性質(zhì)酸性 堿性 1、酸性（水溶液顯堿性反應(yīng)）水溶液露置于空氣中，因吸收CO2游離出苯妥因而呈現(xiàn)混濁 ，故應(yīng)密閉保存。理化性質(zhì) 2、水解二苯基脲基乙酸 二苯基氨基乙酸問(wèn)：如何用化學(xué)方法區(qū)別苯妥

8、英鈉與苯巴比妥？苯巴比妥 3、鑒別汞鹽反應(yīng)體內(nèi)代謝5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內(nèi)酰脲 無(wú)活性卡馬西平 兩個(gè)苯環(huán)與氮雜卓環(huán)并合 大共軛體系兩個(gè)苯環(huán)與烯鍵理化性質(zhì) 1、紫外吸收：max=235、285nm 2、多晶性 3、穩(wěn)定性 故避光保存光照光照10,11-變色變色理化性質(zhì)10,11-雙鍵不穩(wěn)定體內(nèi)代謝10,11-環(huán)氧卡馬西平（有活性）9,10-二羥基卡馬西平無(wú)活性鹵加比（普羅加比）亞胺基在酸、堿性下均易水解-氨基丁酰胺的前藥二苯甲叉基 （載體）-氨基丁酰胺 （活性部分）第三節(jié)抗精神病藥抗精神病藥：可在不影響意識(shí)清醒的條件下，控制興奮、躁動(dòng)、幻覺(jué)及妄想等癥狀的藥物。分類 1、吩噻嗪類：如鹽酸氯

9、丙嗪 2、噻噸類（硫雜蒽類） 3、二苯氮卓類：如氯氮平 4、丁酰苯類(二苯丁基哌啶類)：如氟哌啶醇 5、苯甲酰胺類 三環(huán)類吩噻嗪母環(huán)（兩個(gè)苯環(huán)并噻嗪環(huán))鹽酸氯丙嗪（了解）理化性質(zhì) 1、弱堿性（水溶液顯酸性）脂肪族叔胺N理化性質(zhì) 2、還原性：吩噻嗪母環(huán)，光照易氧化變色故注射液中加入抗氧劑，如對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C等，可防止變色理化性質(zhì) 3、鑒別反應(yīng)吩噻嗪的共有反應(yīng)遇硝酸被氧化形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)顯紅色側(cè)鏈去N-甲基苯環(huán)羥基化側(cè)鏈氧化體內(nèi)代謝硫原子氧化N-氧化構(gòu)效關(guān)系如奮乃靜、氟奮乃靜（二苯氮卓類）X-線衍射，氯丙嗪的某構(gòu)象和DA能部分重疊構(gòu)效關(guān)系氯丙嗪多巴胺DA重疊的構(gòu)象故氯

10、丙嗪的側(cè)鏈傾斜于含Cl的苯環(huán)是其抗精神病作用的重要結(jié)構(gòu)特征（優(yōu)勢(shì)構(gòu)象）氟哌啶醇丁酰苯基理化性質(zhì)1、弱堿性哌啶N2、穩(wěn)定性光照，顏色變深105，哌啶環(huán)脫水降解與處方中乳糖雜質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛加成體內(nèi)代謝 N-氧化脫烷基 酮基還原氯氮平二苯并氮卓環(huán)體內(nèi)代謝 N-氧化 N-去甲基作用機(jī)制 多巴胺和5-羥色胺受體的雙相調(diào)節(jié)作用 非經(jīng)典的抗精神病藥：作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥拮抗DA 受體不同，錐體外系副反應(yīng)也較少第四節(jié)抗抑郁藥分類去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（TCA, 三環(huán)類） 如鹽酸丙咪嗪?jiǎn)伟费趸敢种苿∕AOIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs） 如鹽酸氟西汀5-羥色胺和去甲腎上腺素能

11、重?cái)z取抑制劑（SNRI）鹽酸丙咪嗪二苯氮卓環(huán)（三環(huán)）理化性質(zhì) 穩(wěn)定性 理化性質(zhì) 鑒別：與HNO3顯深藍(lán)色 區(qū)別：吩噻嗪的共有反應(yīng)遇硝酸顯紅色去甲丙咪嗪（地昔帕明）有活性，已上市體內(nèi)代謝N-去甲基仍有活性2-羥基化失活2-羥基化失活作用機(jī)制 抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收（去甲腎上腺素）第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺(jué)中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）：抑制前列腺素的生物合成麻醉性鎮(zhèn)痛藥（簡(jiǎn)稱鎮(zhèn)痛藥）：作用于阿片受體，連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性，易成癮癖分類嗎啡生物堿，如鹽酸嗎啡半合成鎮(zhèn)痛藥，如可待因全合成鎮(zhèn)痛藥，如鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮五環(huán)稠合，包括部分氫化的菲環(huán)（A、

12、B、C）、哌啶環(huán)（D）和呋喃環(huán)（E）鹽酸嗎啡（掌握）光學(xué)活性五個(gè)手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14天然存在的嗎啡為左旋體 理化性質(zhì)1）兩性酚羥基 酸性叔氨基 堿性問(wèn)：1.嗎啡為什么要避光密閉保存？ 2.配制嗎啡注射液時(shí)應(yīng)注意什 么？為什么？ 偽嗎啡（雙嗎啡） 毒性大N-氧化嗎啡O2）還原性氧化反應(yīng) 光照中性或堿性由于嗎啡在酸性條件下穩(wěn)定，在光照或中性或堿性條件下易被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡，故應(yīng)避光密閉保存，配制注射液時(shí)，應(yīng)調(diào)節(jié)pH 35，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧劑3）脫水及分子重排反應(yīng)阿樸嗎啡的鑒別 鄰二醌鄰苯二酚結(jié)構(gòu)氧化中性三氯化鐵 藍(lán)色甲醛硫酸 藍(lán)紫

13、色（Marquis反應(yīng)）鉬硫酸 紫色藍(lán)色綠色（Frohde反應(yīng)）4）鑒別問(wèn)：如何區(qū)別嗎啡與可待因？嗎啡 可待因酚羥基嗎啡可待因中性三氯化鐵藍(lán)紫色不反應(yīng)濃硫酸加熱中性三氯化鐵藍(lán)紫色（醚鍵斷裂生成酚羥基）醚鍵問(wèn)：如何區(qū)別嗎啡與鹽酸哌替啶？ 藍(lán)紫色 橙紅色 甲醛硫酸試液（Marquis反應(yīng)）體內(nèi)代謝3-或6-OH與葡萄糖醛酸結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性N-CH3脫去，得到去甲嗎啡，產(chǎn)生毒性鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系如烯丙基取代得納洛酮、納洛啡，小環(huán)甲基取代得納布啡?；窘Y(jié)構(gòu)為五環(huán)并合的結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛藥共同的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán) 堿性中心，生理pH條件下電離為陽(yáng)離子 堿性中心和平坦的芳環(huán)在同一平面上哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平

14、面前方鎮(zhèn)痛藥的活性構(gòu)象哌啶環(huán)為椅式構(gòu)象，苯基以直立鍵取代在哌啶環(huán)的4位嗎啡 哌替啶 美沙酮 （開(kāi)鏈）鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制阿片受體三點(diǎn)結(jié)合受體圖像三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象平坦的結(jié)構(gòu)陰離子部位方向合適的空穴 平坦的芳環(huán) 正電堿性中心 哌啶環(huán)范德華力靜電結(jié)合相適應(yīng)兩個(gè)輔助連接區(qū)域 激動(dòng)劑結(jié)合位置 拮抗劑結(jié)合位置 納洛啡既與激動(dòng)劑結(jié)合位置結(jié)合又與拮抗劑結(jié)合位置結(jié)合故為部分激動(dòng)劑和拮抗劑 納洛酮 只與拮抗劑結(jié)合位置結(jié)合為完全拮抗劑，臨床主要用作麻醉藥過(guò)量的解毒劑內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)內(nèi)啡肽腦內(nèi)存在的與嗎啡作用相似的肽類物質(zhì)，如亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽，它們的部分結(jié)構(gòu)與嗎啡類似。3、6位羥基烷基化、?；?、氧化17位N

15、原子烷基化、酰基化、氧化、季銨化7,8位雙鍵氫化、加成 嗎啡的結(jié)構(gòu)改造半合成鎮(zhèn)痛藥 嗎啡3、6-OH改造嗎啡 可待因 海洛因嗎啡 二氫埃托啡 納洛啡半合成鎮(zhèn)痛藥 嗎啡7,8-雙鍵，17N-CH3改造全合成鎮(zhèn)痛藥 苯基哌啶類，如鹽酸哌替啶 開(kāi)鏈類，如鹽酸美沙酮 苯嗎喃類，如噴他佐辛 其它類鹽酸哌替啶又名杜冷丁苯基哌啶環(huán)酯鍵AD理化性質(zhì) 水解性酯鍵在酸催化下易水解 理化性質(zhì)鑒別甲醛硫酸試液（Marquis反應(yīng)） 嗎啡 鹽酸哌替啶藍(lán)紫色 橙紅色體內(nèi)代謝哌替啶酸去甲哌替啶 去甲哌替啶酸 活性1/2水解N-脫甲基鹽酸美沙酮開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)旋光性：含一個(gè)手性C原子，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋 體，臨床常用外消

16、旋體N原子：能氧化成N-氧化物羰基：位阻大，不能與常見(jiàn)羰基試劑反應(yīng)也不能被還原沉淀反應(yīng)：與常見(jiàn)生物堿試劑苦酮酸、甲基橙生成沉淀具有鎮(zhèn)痛藥的活性構(gòu)象N上的未共用電子對(duì)與羰基C上的部分正電荷具有親和力，可形成鎮(zhèn)痛藥的活性構(gòu)象嗎啡 美沙酮 體內(nèi)代謝 N-氧化 N-去甲基化 苯環(huán)羥化 羰基氧化、還原第六節(jié)中樞興奮藥中樞興奮藥為增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物。分類生物堿類：如咖啡因苯乙胺類酰胺類：如吡拉西坦其它類咖啡因（了解） 黃嘌呤類生物堿又稱三甲基黃嘌呤137酰脲嘌呤環(huán)的編號(hào)186754329理化性質(zhì)1、風(fēng)化性：室溫和干燥空氣里，結(jié) 晶水合物失去結(jié)晶水的性質(zhì)2、升華性：固態(tài)物質(zhì)不經(jīng)過(guò)液態(tài)階 段直接變?yōu)闅怏w的性質(zhì)理化性質(zhì)3、堿性極弱，不能與強(qiáng)酸成鹽，只能與有機(jī)酸成 復(fù)鹽，如安鈉咖注射液是咖啡因與苯甲酸鈉的復(fù)鹽 4、水解性酰脲理化性質(zhì)咖啡啶C8H10N4O2+2I2+KI+HClC8H10N4O2HI2I2+KCl C8H10N4O2HI2I2+NaOHC8H10N4O2+NaI+2I2+H2O咖啡因 紅棕色沉淀溶解5、鑒別 1）與碘