自身免疫性肝病的診斷和治療要求

1、自身免疫性肝病的診斷和治療要求肝臟疾病的分類病毒性肝病化學(xué)損傷性肝病非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病膽汁淤積性肝病遺傳代謝性肝病血管性肝病自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，ALD)自身免疫性肝炎（AIH） 肝細(xì)胞原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 膽管上皮細(xì)胞原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 膽管上皮細(xì)胞自身免疫性膽管炎（AIC） 膽管上皮細(xì)胞重疊綜合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性肝?。ˋLD）發(fā)病機(jī)理宿主易感性免疫耐受的打破誘發(fā)因素靶細(xì)胞的損害和疾病宿主易感性AIH，PBC女性多見(jiàn)，伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見(jiàn)潰瘍性結(jié)腸炎（60%）伴隨其他自

2、身免疫疾病HLA相關(guān)的自身抗體DR3：抗肌動(dòng)蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)機(jī)體免受自身攻擊的調(diào)節(jié)機(jī)制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)鍵導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)尤其是細(xì)胞免疫對(duì)自身抗原的攻擊誘發(fā)因素機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)內(nèi)源性抗原的暴露外源性物質(zhì)的侵入如病原微生物與機(jī)體有共同的抗原決定簇形成半抗原機(jī)體免疫監(jiān)控功能異常抗原可以是自身的或外來(lái)的，但一定與自身的抗原有交叉反應(yīng)自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）1950年Waldenstrom首次報(bào)道。 （年輕女性，黃疸，高球蛋白血癥和閉經(jīng)，后發(fā)展為肝硬化。）曾稱為狼瘡樣肝炎。 （性別和

3、年齡分布與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，常同時(shí)伴有其他自身免疫性疾病。）1965年Mackay等首次提出自身免疫性肝炎的概念。1992年正式命名為自身免疫性肝炎。1999年制訂了AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。一種特發(fā)性的累及肝臟實(shí)質(zhì)的非化膿性炎癥性肝病。以女性多見(jiàn)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高明顯，高球蛋白血癥，出現(xiàn)循環(huán)自身抗體為特點(diǎn)。伴有其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎等。病理特點(diǎn)：肝匯管區(qū)和肝小葉中有明顯炎癥壞死，有大量淋巴細(xì)胞特別是漿細(xì)胞的浸潤(rùn)。對(duì)激素和免疫抑制劑的治療有很好的療效。自身免疫性肝炎發(fā)病機(jī)制遺傳易感性 有自身免疫性疾病的家族史； HLA-DR3和DR4被認(rèn)為是AIH的

4、獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。環(huán)境促發(fā)因素 感染：麻疹病毒、EBV、HSV； 藥物和毒素：干擾素； 激素調(diào)節(jié)作用異常：絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的婦女。AIH發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T-Reg)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)T-Reg具有免疫抑制功能,CD4+ CD25+ 細(xì)胞在大劑量IL-2 和 T-cell 擴(kuò)展劑 (anti-CD3/anti-CD28)的刺激下可轉(zhuǎn)化為T-Reg,，AIH病人的T-Reg在數(shù)目及功能方面均有缺陷。英國(guó)學(xué)者Longhi等人發(fā)現(xiàn), AIH病人的外周血CD4+ CD25+ 細(xì)胞在體外可擴(kuò)展為T-Reg,而且也有抑制功能,但其擴(kuò)展能力和抑制功能較正常對(duì)照組為低。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)T-Reg表

5、面表達(dá)Toll樣受體(TLR), AIH在活動(dòng)期主要表達(dá)TLR6, 而緩解期主要表達(dá)TLR2 、TLR4 和TLR8。提示這些TLR不同表達(dá)類型可能和AIH發(fā)生機(jī)制有關(guān)。 自免肝發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T-Reg)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)AIH患者外周血NKT的陽(yáng)性率(44.4%)低于慢性丙肝患者(100%),而且維持NKT細(xì)胞活性的可溶性CD1d(sCD1d)分子的mRNA水平在AIH患者中也低下; 肝臟中無(wú)NKT細(xì)胞的AIH患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)較高,其sCD1d亦較低; sCD1d mRNA水平較低的AIH患者的血清ALT和IgG水平較高。 這項(xiàng)研究說(shuō)明NK

6、T細(xì)胞的缺陷是AIH的發(fā)生機(jī)制之一。 AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA） 抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體 核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗原抗體（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR） 抗肝細(xì)胞胞漿I型抗體（抗LC-1）抗肌動(dòng)蛋白抗體 (抗-actin)抗核抗體（ANA）ANA在AIH陽(yáng)性率為67（單獨(dú)陽(yáng)性13，和SMA同時(shí)陽(yáng)性54）。AIH患者ANA 滴度中位數(shù)為1:320 (1:401:16384)，74患者的ANA 滴度大于1:40。ANA最常見(jiàn)的靶抗原是組蛋白，RNA和DNA。常用檢測(cè)方法為利

7、用HepG2細(xì)胞系，采用間接免疫熒光技術(shù)，也可用酶免疫技術(shù)。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，藥物相關(guān)性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可檢出。 抗平滑肌抗體（SMA）SMA在AIH陽(yáng)性率為87（單獨(dú)陽(yáng)性33，和ANA同時(shí)陽(yáng)性54）。SMA滴度的中位數(shù)為1:160(1:401:5120)，80AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌動(dòng)蛋白和非肌動(dòng)蛋白組分，包括F-肌動(dòng)蛋白，微管（tubulin），結(jié)蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等?？垢文I微粒體抗體 (抗LKM1)抗LKM1常發(fā)生在ANA和SMA陰性的AIH病人中?？筁KM1采用間接免疫熒光技術(shù)檢測(cè)，LKM

8、1抗體識(shí)別肝腎細(xì)胞細(xì)胞色素P-450單胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）組分，分子量為50Kda。 抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）為高特異性AIH抗體。其靶抗原是50Kda的細(xì)胞質(zhì)組分，可能是轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核蛋白復(fù)合體（tRNP(Ser)Sec) ?？筍LA/LP不能區(qū)分不同AIH型，但在隱源性肝炎中可以作為AIH診斷的依據(jù)，同時(shí)該抗體陽(yáng)性也提示激素撤除后病情復(fù)發(fā)。 抗中性粒細(xì)胞核周抗體pANCApANCA在AIH約90為陽(yáng)性。在隱源性慢性肝炎中，檢測(cè)pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標(biāo)，其診斷AI

9、H的特異性和對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)的意義尚不明確。抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）可與ANA，SMA及LKM1同時(shí)存在，對(duì)疾病也具有一定的預(yù)測(cè)作用?？笰SGPR直接與肝細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白反應(yīng)。該抗體存在與肝臟組織活動(dòng)度有關(guān)，其消失常意味著對(duì)激素治療的應(yīng)答，而持續(xù)存在則預(yù)示激素撤除的復(fù)發(fā)，可能作為治療效果評(píng)價(jià)的指標(biāo)。 抗肝細(xì)胞胞漿I型抗體（抗LC1）抗肝細(xì)胞胞漿I型抗體（抗LC1）在診斷AIH中具有一定的特異性，其靶抗原可能是亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶，環(huán)化脫氨酶以及精氨酸琥珀酸鹽裂解酶?？筁C1在40歲以上的AIH病人很少檢出，主要見(jiàn)于20歲以下的年輕人。32抗LC1陽(yáng)性

10、者中抗LKM1同時(shí)陽(yáng)性有報(bào)告發(fā)現(xiàn)抗LC1常見(jiàn)于合并其他免疫性疾病，肝細(xì)胞炎癥明顯，無(wú)HCV感染以及快速進(jìn)展的AIH病人中。 抗肌動(dòng)蛋白抗體 (抗-actin)抗肌動(dòng)蛋白抗體在AIH診斷中較SMA更具特異性。初步研究顯示，抗肌動(dòng)蛋白抗體陽(yáng)性的AIH常表現(xiàn)為HLA DR3型，發(fā)病年齡早，而且對(duì)激素治療反應(yīng)差，提示該抗體提供對(duì)病情和療效的預(yù)測(cè)。但該抗體敏感性較SMA差，不能取代SMA在AIH診斷中的地位。 AIH診斷診斷依據(jù)：肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：球蛋白或IgG升高大于正常倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 兒童1：20。 AMA陰性組織學(xué)改變：包括碎屑樣壞死（界面性肝炎

11、）、淋巴細(xì)胞特別是漿細(xì)胞侵潤(rùn)、無(wú)明顯膽管損害、無(wú)其它肝臟疾病病變AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾?。?-抗胰蛋白酶，血漿銅藍(lán)蛋白，鐵蛋白，血清鐵 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA, SMA或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA + -4病毒指標(biāo) 陽(yáng)性 -3 陰性 +3 HLA-DR3或HLA-DR +1肝毒性藥物應(yīng)用 陽(yáng)性 -4 陰性 +1 酒精攝入 60g/d -2共存自身免疫性疾病 -2其他肝臟相關(guān)性抗體 -2界面性肝炎 +3漿細(xì)胞浸潤(rùn) +1玫瑰花型肝

12、細(xì)胞 +1非特征性表現(xiàn) -5膽道病變 -3其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)） -3治療反應(yīng)完全 +2復(fù)發(fā) +3治療前：積分15，確診；積分1015，疑診。治療后：積分17，確診；積分1217，疑診。分型型 ANA/SMA 占80% 70%為女性，好發(fā)年齡16-30歲， 臨床隱匿，25%就診時(shí)已是肝硬化。型 抗LKM1抗體 少見(jiàn) 見(jiàn)于青少年，病情進(jìn)展快。型 抗SLA抗體/抗LP抗體 更少見(jiàn) 74%存在ANA/SMA。自身免疫性肝炎的分型特征 I型 II型 III型自身抗體 ANA，SMA 抗LKM1（90） 抗SLA/LP（100）相關(guān)自身抗體 pANCA, 抗ASGPR 抗LC-1，抗ASGPR ANA

13、，SMA，抗ASGPR 發(fā)病年齡 3045 214歲 任何年齡共存免疫性疾病 自身免疫性甲狀腺炎， 扁平苔癬, I型糖尿病 與I型一致 潰瘍性結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎 自身免疫性甲狀腺炎遺傳因素 DRB10301，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不確定自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1)治療 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受體(antibodies to asialoglycoprotein receptor);抗LC1: 抗肝細(xì)胞質(zhì)I型抗體(antib

14、odies to liver cytosol type 1);抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas);APS1:自身免疫多腺性綜合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA: 核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:絲氨酸轉(zhuǎn)換核糖核酸復(fù)合體( transfer ribonucleic acid complex for ser protein)鑒別診

15、斷慢性丙型肝炎抗HCV和HCV RNA陽(yáng)性；抗LKM-1抗體滴度低；自身免疫應(yīng)答呈異質(zhì)性鑒別診斷PBCAMA（抗PDG-E2，抗BCOADC-E2）;組織學(xué)可見(jiàn)肉芽腫；類固醇治療無(wú)效 治 療抗炎、抗氧化和抗纖維化治療支持對(duì)癥治療免疫抑制劑治療肝移植需要治療的對(duì)象AST大于正常值上限10倍以上；AST大于正常值上限5倍以上，且球蛋白大于正常值2倍以上；肝臟組織學(xué)上有明顯的橋接樣壞死或有累及多個(gè)腺泡的大片壞死。不必治療對(duì)象無(wú)活動(dòng)性肝臟炎癥，即轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯升高，病理學(xué)上無(wú)明顯活動(dòng)性肝炎；有失代償性肝硬化，治療無(wú)效且難以耐受激素副作用。個(gè)案考慮的對(duì)象 介于上述兩者之間， 有乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸等癥狀，A

16、ST升高、-球蛋白升高未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)， 肝組織學(xué)有損害但未達(dá)大片炎癥壞死， 根據(jù)患者的年齡、身體狀況，結(jié)合其意愿等情況決定。 糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)癥絕對(duì)適應(yīng)癥 相對(duì)適應(yīng)癥 不需要治療血清AST 大于正常10倍 癥狀（乏力，黃疸） 無(wú)癥狀 血清AST 5倍且 血清AST 和/或球蛋白 輕度界面或匯管區(qū)炎癥球蛋白升高正常2倍 低于絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)橋接樣壞死或多小葉壞死 界面肝炎 失代償非活動(dòng)性肝硬化免疫抑制治療藥物選擇藥物 劑量及療程 副作用聯(lián)合治療 血細(xì)胞減少癥 強(qiáng)的松 30mg 1周 孕婦，活動(dòng)性腫瘤 20mg 1周 15mg 2周 10mg 維持 硫唑嘌呤 50mg 維持單一強(qiáng)的松治療 60mg 1周

17、 肥胖，骨質(zhì)疏松， 40mg 1周 30mg 2周 20mg 維持強(qiáng)的松與硫唑嘌呤聯(lián)合療法適用于：骨質(zhì)疏松患者、絕經(jīng)期后婦女、高血壓、 糖尿病等其它不能耐受大劑量激素患者第一周，強(qiáng)的松 30mg + 硫唑嘌呤 50mg/d第二周，強(qiáng)的松 20mg + 硫唑嘌呤 50mg/d第三四周，強(qiáng)的松 15mg +硫唑嘌呤 50mg/d第五周維持，強(qiáng)的松 10mg + 硫唑嘌呤 50mg/d單用強(qiáng)的松療法 適用于：白細(xì)胞、血小板減少，而不能耐 受硫唑嘌呤患者第一周， 強(qiáng)的松 60mg/d第二周， 強(qiáng)的松 40mg/d第三四周， 強(qiáng)的松 30mg/d第五周維持, 強(qiáng)的松 20mg/d兒童治療藥物和用法 治療

18、程序 方法 初始藥物 強(qiáng)的松 2mg/kg/d(最高60mg/d) 連續(xù)治療2周 或聯(lián)合硫唑嘌呤12mg/kg/d 維持劑量 強(qiáng)的松逐漸減量68周至0.10.2mg/kg/d 或5mg/d硫唑嘌呤 劑量不變 根據(jù)治療反應(yīng)可以每日應(yīng)用或改隔日應(yīng)用停藥指征 持續(xù)肝臟生化檢查正常12年 在間隔用藥期間無(wú)復(fù)發(fā) 肝臟組織學(xué)檢查無(wú)炎癥表現(xiàn) 療效觀察一般經(jīng)2年治療，65患者可以肝功能、組織學(xué)恢復(fù)正常；有報(bào)道，20年存活率80；停藥后有復(fù)發(fā)；10患者可能因嚴(yán)重副作用停藥；10患者治療失敗；10患者有緩解，但達(dá)不到肝功能、組織學(xué)恢復(fù)正常臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)（1）強(qiáng)調(diào)更長(zhǎng)時(shí)間療程，34年以上；不單憑轉(zhuǎn)氨酶水平判斷療效；原

19、因：即使轉(zhuǎn)氨酶正常，約一半患者組織學(xué)仍不正常； 肝組織學(xué)正常后停藥，約20%會(huì)復(fù)發(fā)；僅轉(zhuǎn)氨酶正常，而肝組織學(xué)不正常，約80%復(fù)發(fā)。 臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)（2）強(qiáng)調(diào)低劑量維持，強(qiáng)的松可以到5mg、硫唑嘌呤25mg注意預(yù)防并發(fā)癥，加強(qiáng)與其它科室醫(yī)師合作。治療評(píng)價(jià)及對(duì)策效果評(píng)價(jià) 標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)策疾病緩解 癥狀消失 強(qiáng)的松逐漸減量（6周） 血清膽紅素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤 血清轉(zhuǎn)氨酶正?；?倍以內(nèi) 定期監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā) 肝臟組織學(xué)正常或僅輕度炎癥 無(wú)界面性肝炎表現(xiàn) 治療失敗 臨床表現(xiàn)，肝臟生化檢查及 強(qiáng)的松60mg/d或 組織學(xué)惡化 強(qiáng)的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d 肝臟酶學(xué)檢查增加67 療程至少一個(gè)月 出

20、現(xiàn)黃疸，腹水和肝性腦病 每月逐漸減量至標(biāo)準(zhǔn)維持量 治療評(píng)價(jià)及對(duì)策效果評(píng)價(jià) 標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)策 部分應(yīng)答 部分臨床和生化檢查 改善 減量至維持量以防止病情惡化 肝臟組織學(xué)部分改善 尚無(wú)確切治療建議 3年治療療程無(wú)顯著緩解 病情無(wú)惡化 藥物毒性 全身骨質(zhì)疏松，肥胖 根據(jù)副作用程度減量或停藥 嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥，不穩(wěn)定糖尿病 以可耐受的劑量維持治療 情緒不穩(wěn)定，不穩(wěn)定高血壓其他治療方法原位肝移植: 終未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后長(zhǎng)期存活達(dá)90以上。盡管移植后AIH仍可復(fù)發(fā)，但這無(wú)損于其長(zhǎng)期治療結(jié)果，只要肝移植后立即開(kāi)始應(yīng)用免疫抑制劑治療，即可防治可能出現(xiàn)的排異反應(yīng)，而且可防治可能再?gòu)?fù)發(fā)

21、的AIH。環(huán)胞素A、Tacrolimus(FK 506)、第二代皮質(zhì)類固醇激素(Budesonide布德松、Deflazacort地夫可特)以及UDCA在AIH治療中的作用尚有待進(jìn)一步研究。新的免疫抑制劑如Mycotenolate Mofetie與Rapamycin已初步用于肝移植后的治療。此外尚有應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑如IL-10、T細(xì)胞基因蛋白產(chǎn)物的單克隆抗體（抗T細(xì)胞增殖）亦在初步研制階段。 藥物治療的進(jìn)展 新的免疫抑制藥物在移植領(lǐng)域不斷出現(xiàn)，為AIH的治療提供了更大的空間，但至今沒(méi)有新藥正式引入AIH治療程序中，只是各自在病例報(bào)告中經(jīng)驗(yàn)性地使用成功 新療法介紹(未公認(rèn)) 治療狀況 新療法 未治

22、療 環(huán)孢霉素56mgkgd 布德松3mg 2/d 熊去氧膽酸1315mgkgd治療失敗 6-硫基嘌呤1.5mgkgd 霉酚酸酯2gd 環(huán)孢霉素56mgkgd 他克莫司4mg 2/d 不完全反應(yīng) 布德松3mg 2/d 熊去氧膽酸1315mgkgd Deflazacort7.5mgd(對(duì)應(yīng)5mg強(qiáng)的松) 藥物毒性 6-硫基嘌呤1.5mgkgd 霉酚酸酯2gd 環(huán)孢霉素56mgkgd 熊去氧膽酸1315mgkgd 復(fù)發(fā) 霉酚酸酯2gd 地夫可特7.5mgd(對(duì)5mg強(qiáng)的松)隱源性肝炎 慢性肝炎，無(wú)任何已知的病因。隱匿性乙型肝炎 血清HBsAg-，而用PCR技術(shù)檢測(cè)血清和/或肝組織中HBV-DNA+。

23、自身抗體陰性的AIH 具有AIH特征（發(fā)病年齡、性別、炎癥活動(dòng)性、球蛋白水平、HLA抗原類型、對(duì)激素治療的反應(yīng)與AIH型相似），但無(wú)自身抗體。AIH小結(jié)AIH診斷要點(diǎn)：女性多見(jiàn)（90）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸排出其他原因肝損害AIH治療：強(qiáng)的松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤治療。 原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC)PBC的基本特征進(jìn)行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性

24、疾?。篈MA，M2ALP，GGT升高女性多見(jiàn) (622:1), 4065歲早期無(wú)黃疸，無(wú)肝硬化Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013PBC發(fā)病機(jī)理 與PBC相關(guān)的微生物嗜肝病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒 腸桿菌 戈登分枝桿菌 支原體PBC發(fā)病機(jī)理HLA抗原位點(diǎn)的變化影響了抗原呈遞，是PBC發(fā)病的因素之一，HLA DR3、DRW3位點(diǎn)陽(yáng)性多見(jiàn)于PBC患者群中。美國(guó)Aok等發(fā)現(xiàn)PBC患者及其一級(jí)親屬(女兒及姐妹)外周CD4+ CD25+ T-Reg細(xì)胞減少,認(rèn)為T-Reg缺陷可能與PBC易感性有關(guān)。 PBC發(fā)病機(jī)理Autoimm

25、unity Reviews 2 (2003) 1924發(fā)病機(jī)理小結(jié)T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)在PBC中起主要作用B和 T 淋巴細(xì)胞均參與PBC 時(shí)膽管的破壞和炎癥反應(yīng)。特別是 CD4.丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2(PDC-E2)是 CD4 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答的靶抗原。病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化PBC的臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)乏力 (70%)搔癢 (69%)黃疸 (30%)色素沉著 (55%)肝大 (50%)脾大 (30%)黃色瘤 (20%)無(wú)癥狀 (30%)門脈高壓代謝性骨病 脂溶性維生

26、素吸收障礙尿路感染腫瘤伴隨疾病及臨床表現(xiàn) concomitant diseases干燥綜合征(7090%)腎小管酸中毒 (60%)膽結(jié)石 （30%）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (1520%)甲狀腺疾病 (1525%)硬皮?。?5%）雷諾綜合征（15%）脂肪瀉(celiac disease)炎性腸病生化檢查AKP，GGT (34倍以上）ALT/AST （小于5倍）BilirubinCholesterolPBC相關(guān)自身抗體AMA 95以上RF 70SMA 66甲狀腺抗體 41ANA 23抗DNA抗體 22B超早期可以無(wú)任何變化沿肝內(nèi)膽管走行可見(jiàn)回聲增強(qiáng)呈”干樹(shù)枝”改變膽管閉塞其他肝病表現(xiàn)PBC診斷 ALP GG

27、T 膽紅素， 膽固醇 B超檢查 膽管擴(kuò)張 膽管無(wú)異常 進(jìn)一步膽道系統(tǒng)檢查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活檢 ERCP PBC AMA陰性PBC （ 肝活檢） Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013PBC的治療對(duì)癥治療保肝治療抗纖維化治療并發(fā)癥治療PBC的治療對(duì)癥治療搔癢的治療消膽胺(cholestyramine): 4g開(kāi)始（最大24g/天）利福平: 150mg, Bid (10mg/kg/day)苯巴比妥鈉：60mg, Qn阿片受體拮抗劑: 納絡(luò)酮(naloxone)血漿置換保肝治療甘草甜素制劑抗自由基治

28、療PBC的治療抗纖維化治療維生素C維生素E丹參制劑其他有關(guān)藥物并發(fā)癥治療門脈高壓骨質(zhì)疏松：維生素D(1000IU/d)和鈣劑 (1.5g/d)激素替代療法（HRT）脂溶性維生素補(bǔ)充PBC的治療熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤(azathioprine)環(huán)磷酰胺(cyclosporine)氨甲蝶呤(methotrexate)肝移植熊去氧膽酸（UDCA）UCDA為二羥膽酸，是機(jī)體正常膽汁酸的一部分，約占1。UCDA最初用于治療膽固醇性膽結(jié)石用于PBC，PSC，囊性纖維化合并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等化學(xué)合成制劑和生物提取

29、制劑熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理減輕內(nèi)源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細(xì)胞膜降低疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的破壞利膽作用抑制腸道吸收毒性內(nèi)源性膽鹽抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁通過(guò)改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax移位熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理免疫調(diào)節(jié)作用影響肝臟HLA表達(dá)抑制B細(xì)胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN產(chǎn)生影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)UCDA及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少細(xì)胞損傷影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞外滲作用 美國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)

30、器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)中PBC、PSC病人資料進(jìn)行分析后,認(rèn)為在1995-2004年,盡管肝移植病人數(shù)量上升了,因PSC而肝移植的人數(shù)無(wú)明顯變化,但因PBC而做肝移植的病人數(shù)卻下降了,這間接提示UDCA治療可能減少了PBC患者對(duì)肝移植的需求。 美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)院對(duì) 52例因PBC肝移植后又復(fù)發(fā)病人再次給予UDCA治療,平均隨訪3年,治療組中有52%的病人ALT和ALP復(fù)常,而對(duì)照組僅為22%,說(shuō)明該藥對(duì)于肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)PBC仍然有效。因參試者多為早期病變且觀察時(shí)間較短,故未觀察到對(duì)組織學(xué)改善及死亡等長(zhǎng)期指標(biāo)的改善。 PBC病程經(jīng)過(guò)無(wú)癥狀階段 疾病進(jìn)展階段 失代償肝硬化階段610年 610年

31、610年GGT，ALP 乏力，搔癢，黃疸 明顯黃疸AMA、M2 ALT，膽汁酸 門脈高壓膽管炎 碎屑樣壞死 硬化結(jié)節(jié)膽管減少 膽管減少、閉塞 肝硬化 纖維間隔形成PBC小結(jié)診斷要點(diǎn)中老年女性臨床表現(xiàn)：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯， 免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽(yáng)性，ANA和SMAB超：肝內(nèi)沿膽管走行回聲增強(qiáng)，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形成，管腔狹窄治療熊去氧膽酸，保肝，抗纖維化治療，肝移植原發(fā)性硬化性膽管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)男性膽汁淤積表現(xiàn)自身抗體：ANCAB超：肝內(nèi)外膽管狹窄，閉塞ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變病理：匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失。 PSC病因肝移植后常常再發(fā)兒童PSC與免疫缺陷有關(guān)如低丙種球蛋白血癥AIDS，CMV， 隱孢子蟲(chóng)屬PSC病理早期：膽管炎癥，增殖后期：