化學(xué)物質(zhì)的特殊毒性作用PPT講稿課件

1、化學(xué)物質(zhì)的特殊毒性作用課件2 第五章 化學(xué)物質(zhì)的特殊毒性作用FOOD TOXIOLOGY 第一節(jié) 致突變作用 第二節(jié) 化學(xué)致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用生物體在自然界的生存，都能依靠遺傳物質(zhì)DNA的特殊結(jié)構(gòu)及其精確的復(fù)制和修復(fù)功能，長期保持相對穩(wěn)定的生命形式和物種，并繼續(xù)不斷地繁衍后代。 突變（mutation)指起源于基因和染色體的可遺傳的變異。FOOD TOXICOLOGYFOOD TOXICOLOGY 致突變作用（ mutagenesis ）:突變的發(fā)生及其過程突變是致突變作用的后果致突變物（mutagen）：能引起突變的物質(zhì)，又稱誘變物直接誘變物：具有很高的化學(xué)活性，其原型就可引起

2、生物體突變的物質(zhì)間接誘變物：本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化才具有致突變性的物質(zhì)遺傳毒理學(xué)（genetic toxicology）主要研究 尋找敏感檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物 致突變作用機(jī)理 提出評價致突變物健康危害的方法研究化學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用及其對生物遺傳物質(zhì)的影響。FOOD TOXICOLOGY一、致突變的類型FOOD TOXICOLOGY 基因突變 染色體畸變 染色體數(shù)目異常基因突變（gene mutation）：基因中DNA序列發(fā)生的改變（點突變）堿基置換移碼突變整碼突變片段改變FOOD TOXICOLOGY（一） 基因突變堿基置換：DNA序列上的某一堿基被其他堿基

3、所取代都只涉及1對堿基結(jié)果是造成一個三聯(lián)密碼子的改變堿基置換顛換轉(zhuǎn)換嘌呤與嘌呤 & 嘧啶與嘧啶嘌呤與嘧啶G:CA:T A:T G:CG:CT:A G:CC:G A:T C:G A:T T:A堿基置換1AGCT亞硝胺誘發(fā)的點突變化學(xué)誘變劑導(dǎo)致堿基對的轉(zhuǎn)換例如，亞硝酸類能使胞嘧啶（C）氧化脫氨變成尿嘧啶（U），在下一次復(fù)制中，U不與G配對，而與A配對；復(fù)制結(jié)果C-G變?yōu)門-A同義突變（ synonymous mutation）:由于生物的遺傳密碼子的兼并性，在某一堿基改變后，編碼氨基酸序列沒有發(fā)生改變。錯義突變（ missense mutation）:指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨基酸序列的改變，使

4、多肽鏈喪失原有功能。無義突變（nonsense mutation）:指某個堿基的改變使代表某個氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止，使基因產(chǎn)物不完全或無功能。（ UAG,UAA,UGA） 在基因中插入或缺失一個或兩個堿基（非3的倍數(shù)），或者扁平的分子嵌入到DNA分子中，導(dǎo)致從受損點開始形成錯誤堿基編碼，并轉(zhuǎn)譯成錯誤的氨基酸序列。移碼突變后所編碼的蛋白質(zhì)活性改變較大如果移碼突變發(fā)生在必需基因上，易形成致死突變移碼突變2在DNA鏈中增加或減少的堿基對為一個或幾個密碼子，故又稱密碼子的插入和缺失。整碼突變發(fā)生部位后的氨基酸序列不會發(fā)生改變。 指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變。有時

5、可跨越兩個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸。主要包括核苷酸片段的缺失、復(fù)制、重組和重排。整碼突變3片段改變4染色體畸變（chromosome aberration）指染色體或染色單體受損發(fā)生斷裂后導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變，一般可借助光學(xué)顯微鏡在細(xì)胞有絲分裂中期觀察到。染色體型突變：兩條染色單體均受損傷。損傷發(fā)生在復(fù)制前染色單體型畸變：染色體的兩條染色單體中的一條發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。損傷發(fā)生在復(fù)制后（二）染色體畸變?nèi)笔В喝旧w上丟失了一個片段 (貓叫綜合征)重復(fù)：一套染色體中，一個染色體片段出現(xiàn)不止一次 倒位：一條染色體或單體發(fā)生兩處斷裂后，中間節(jié)段旋 轉(zhuǎn)180后在重接易位：兩條染色體同時發(fā)生斷裂，相互交換片段

6、后重接染色體結(jié)構(gòu)異常18染色體分離異常（numerical aberration）指在細(xì)胞分裂過程中，染色體分離障礙，導(dǎo)致基因組中染色體數(shù)目的改變。（三） 染色體數(shù)目異常整倍體（euploid）：染色體數(shù)目成倍增加。超過二倍體的整倍性改變統(tǒng)稱為多倍體。非整倍體（aneuploid） ：丟失或增加一條或多條染色體。缺失一條稱單體，增加一條稱三體。 人的先天愚型（Down綜合癥）21號染色體為三體二、化學(xué)致突變作用的機(jī)理FOOD TOXICOLOGYDNA損傷突變細(xì)胞分裂過程改變其他 非整倍體及整倍體的誘發(fā) 損傷DNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶堿基損傷DNA鏈損傷堿基損傷DNA鏈損傷二聚體形成DNA加合物

7、形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成 氧化作用，改變化學(xué)組成堿基錯配平面大分子嵌入DNA鏈堿基化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變和破壞堿基類似取代物 結(jié)構(gòu)相似，堿基置換 插入堿基對中，移碼突變 烷化劑，共價結(jié)合DNA損傷DNA損傷1非整倍體: 不分離、染色體行動滯后、 聯(lián)會復(fù)合體障礙、減數(shù)分裂著絲粒早熟分離 整倍體: 核內(nèi)復(fù)制、細(xì)胞質(zhì)分裂障礙 細(xì)胞分裂過程改變2間期 前期 中期 后期 末期三、DNA損傷的修復(fù)FOOD TOXICOLOGY DNA完整性對細(xì)胞的存活至關(guān)重要。這種完整性的維持是因為細(xì)胞中有高度保真性的復(fù)制系統(tǒng)及能糾正DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)。針對紫外線誘導(dǎo)產(chǎn)生的嘧啶二聚體的特異性的修復(fù)系統(tǒng)，在可見光的存在下，由

8、酶的活動打開二聚體變成單體普遍存在于原核生物和真核生物，但生物進(jìn)化程度越高，這種修復(fù)功能越弱。光修復(fù)1切除修復(fù)時細(xì)胞內(nèi)最重要的修復(fù)機(jī)制，絕大多數(shù)的DNA損傷的修復(fù)依賴于切除修復(fù)。主要依賴于DNA聚合酶和連接酶堿基切除：主要針對DNA堿基中常見的細(xì)微損傷核苷酸修復(fù)：主要針對DNA堿基中劇烈的變化，常常導(dǎo)致DNA雙鏈的扭曲切除修復(fù)2當(dāng)DNA損傷面積較大，來不及修復(fù)完善就進(jìn)行復(fù)制時，損傷部位的新子鏈會產(chǎn)生裂隙，在重組酶的作用下將另一條健康母鏈與缺口部分進(jìn)行交換，填補(bǔ)裂隙。重組修復(fù)3一種應(yīng)急旁路修復(fù)由于DNA損傷以致難以繼續(xù)復(fù)制時，會激活SOS機(jī)制，使損傷轉(zhuǎn)化為易誤位點其原則是喪失某些信息總比死亡好。

9、特點：誘導(dǎo)性修復(fù)：在各種誘導(dǎo)因素作用下，才使SOS功能群表達(dá)修復(fù)過程有明顯誤差，大量核苷酸錯誤摻入，突變頻率高SOS系統(tǒng)為多基因控制如recA，lexA，recB，recC等，這些基因任何一個發(fā)生突變，SOS功能就不能表達(dá)SOS修復(fù)4三、突變的不良后果FOOD TOXICOLOGY 突變的后果主要取決于誘變劑所作用的靶細(xì)胞是是生殖細(xì)胞還是體細(xì)胞。突變后果示意圖四、致突變試驗FOOD TOXICOLOGY 致突變試驗（mutagenicity assay）又稱遺傳毒理學(xué)試驗，旨在檢測化學(xué)物質(zhì)對生殖細(xì)胞和體細(xì)胞的致突變性，對遺傳危害性做出初步評價，并預(yù)測其致癌的可能性。1. 致突變試驗方法的選擇原

10、則FOOD TOXICOLOGY遺傳學(xué)終點（genetic endpoint） 有許多致突變試驗所觀察到的現(xiàn)象并不能反 映基因突變和染色體畸變或染色體不分離，而僅僅 反映致突變過程中發(fā)生的其它事件。將試驗觀察到 的現(xiàn)象所反映的事件稱為遺傳學(xué)終點.1. 致突變試驗方法的選擇原則FOOD TOXICOLOGY 1983年國際環(huán)境致突變物致癌物防護(hù)委(ICPEMC）將致突變試驗所反映的遺傳學(xué)終點分為5類: （1）DNA完整性的改變； （2）DNA重排或交換； （3）DNA堿基序列改變； （基因突變） （4）染色體完整性改變； （染色體畸變） （5）染色體分離改變。 （染色體組畸變）原發(fā)性DNA損傷2

11、. 致突變試驗方法的選擇原則FOOD TOXICOLOGY 配套試驗的原則 由于一種致突變試驗方法只能反映一個或兩個遺傳學(xué)終點，沒有一種致突變試驗方法能涵蓋所有的遺傳學(xué)終點，實際工作中，為了避免出現(xiàn)假陰性，故需要用一組試驗進(jìn)行配套檢測。2. 致突變試驗方法的選擇原則配套試驗的原則：包括每一類型的遺傳學(xué)終點；生物材料既有原核生物，又有真核生物； 體內(nèi)、體外試驗相結(jié)合；既有體細(xì)胞為靶的試驗，又有以生殖細(xì)胞為靶的試驗 通常，對于一種受試物應(yīng)當(dāng)先用原核細(xì)胞或體細(xì)胞的體外試驗按遺傳學(xué)終點合理配套進(jìn)行試驗，并對有陽性結(jié)果的遺傳學(xué)終點驗證其在體內(nèi)的真實性，再行選用生殖細(xì)胞致突變試驗進(jìn)行遺傳危害的評價。3.

12、常用致突變試驗方法基因突變試驗： 鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗 ） 哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗 染色體畸變試驗： 染色體分析 微核試驗 DNA損傷試驗 ： 姐妹染色單體交換(SCE)試驗 程序外DNA合成試驗 FOOD TOXICOLOGY鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗 ） 檢測受試物誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷型突變株(his-)回復(fù)突變成野生型(his+)的能力。 鼠傷寒沙門氏菌原養(yǎng)型 (his+)組氨酸營養(yǎng)缺陷型突變株 (his-)正向突變回復(fù)突變代謝活化系統(tǒng)受試物FOOD TOXICOLOGY試驗菌株 鼠傷寒沙門氏菌突變型標(biāo)準(zhǔn)菌株： TA97、TA98 ： 移碼

13、突變； TA100： 堿基置換； TA102： 移碼突變+堿基置換 用 Ames法檢測誘變劑FOOD TOXICOLOGY微核試驗（micronucleus test) 經(jīng)致突變物作用后，染色體無著絲點斷片或因紡錘體受損傷而丟失的整個染色單體在細(xì)胞分裂的后期仍留在子細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，呈圓形或橢圓形，較正常核小，染色與細(xì)胞核一致，故稱為微核。微核試驗是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗。用于染色體斷裂劑和非整倍體誘變劑的初步檢測。FOOD TOXICOLOGY方法：嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細(xì)胞(PCE)微核試驗。 多染紅細(xì)胞是指晚幼紅細(xì)胞最后一次分裂時，排出主核而未成熟為正染紅細(xì)胞（NCE）前的細(xì)胞。 MN

14、NCE 第二節(jié) 化學(xué)致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用 第一節(jié) 致突變作用癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌

15、癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥

16、 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥 癌癥正在成為人類第一殺手！目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，每年新增患者為120萬人；其次是乳腺癌，每年新增大約100萬名患者；隨后依次是腸癌(94萬人)、胃癌(87萬人)、肝癌(56萬人)、宮頸癌(47萬人)、食道癌(41萬人)等。其中殺傷力最強(qiáng)的是肺癌、胃癌和肝癌，分別占癌癥死亡人數(shù)的17.8、10.4和8.8。人類癌癥有80%90%由環(huán)境因素引起。化學(xué)因素是人類腫瘤的主要病因，在環(huán)境因素引起的腫瘤中，其中80

17、%以上為化學(xué)因素所致。1775年英國Pott 陰囊癌（煤焦油）1895年德國Rehn 膀胱癌（染料廠）1915年日本山極和市川 試驗性皮膚癌（煤焦油）1922年英國Kennway 動物皮膚癌（多環(huán)芳烴）1954年英國Case 職業(yè)性膀胱癌（-萘胺和聯(lián)苯胺）FOOD TOXICOLOGY研究致癌物的歷史一、相關(guān)概念FOOD TOXICOLOGY腫瘤（Tumor） 是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。 分為良性和惡性兩大類。FOOD TOXICOLOGY惡性腫瘤：癌:上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤稱為癌；如胃癌、肝癌、肺癌

18、、乳腺癌等。肉瘤:間質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤稱為肉瘤；如平滑肌肉瘤、構(gòu)成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神經(jīng)纖維細(xì)胞瘤等。 惡性腫瘤的細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。 而且，癌細(xì)胞可從腫瘤中穿出，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，這就是癌癥如何從原發(fā)的部位到其它器官形成新的腫瘤，這個過程就叫癌癥轉(zhuǎn)移，F(xiàn)OOD TOXICOLOGY 毒理學(xué)中的“癌”是一種廣義的概念，包括：癌、肉瘤及良性腫瘤。實際上毒理學(xué)中所指的化學(xué)致癌作用，是指化學(xué)致腫瘤作用?；瘜W(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物(chemical carcinoge

19、n)：凡是能引起生物體腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物。二、化學(xué)致癌物的分類FOOD TOXICOLOGY（一）遺傳毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)（二）非遺傳毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)烷化劑（一）遺傳毒性致癌物1.直接致癌物(direct carcinogen)這類化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化，其原型就可與遺傳物質(zhì)（主要是DNA）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。這類化學(xué)致癌物為親電子劑，可與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)生共價結(jié)合。烷化劑大多數(shù)有機(jī)致癌物本身不具有與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)生共價結(jié)合的能力，進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)過代謝活化生成親電

20、子的活性代謝物，而作用于細(xì)胞大分子發(fā)揮致癌作用。多環(huán)芳烴、芳香胺、硝銨、霉菌素等2. 間接致癌物 (indirect carcinogen)間接致癌物 (indirect carcinogen)前致癌物近致癌物終致癌物間接致癌物的原型代謝活化后形成的高活性的親電子物質(zhì)化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過代謝先轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑但壽命短暫的中間形式，稱為近致癌物，近致癌物進(jìn)一步代謝活化成終致癌物3. 無機(jī)致癌物有些無機(jī)元素由于其放射性而致癌，如氡、鈾、釙、鐳等。有些是通過選擇性改變DNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNA的改變，如金屬鎳、鉻。（二）非遺傳毒性致癌物促癌劑細(xì)胞毒物激素免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì)過氧化物酶體增生劑暫未確定

21、遺傳毒性的致癌物1.促癌劑促癌劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有作用于引發(fā)細(xì)胞才表現(xiàn)其致癌活性；通常是非致突變物，不與DNA發(fā)生反應(yīng)；促癌劑通常具有閾劑量。引發(fā)細(xì)胞：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長性，因此不是腫瘤細(xì)胞。佛波醇酯（TPA）小鼠皮膚癌苯巴比妥大鼠肝癌2.細(xì)胞毒物具有細(xì)胞毒性的化學(xué)物，可通過引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞代償性增生而引發(fā)腫瘤。一些氯代烴類促癌劑的作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒性作用有關(guān)。氮川三醋酸鹽、叔丁基甲氧酚、叔丁基對甲酚3.內(nèi)分泌調(diào)控劑主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，常起促長劑作用。雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雄激素：睪酮 抗甲狀腺物質(zhì)：硫脲、

22、某些磺胺類藥物4.免疫抑制劑主要對病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實體腫瘤。5. 固態(tài)物質(zhì)一些惰性物質(zhì)及金屬薄片可在嚙齒類動物體內(nèi)的種植部位引發(fā)肉瘤，物理特性及表面積很大程度上決定了植入物的致癌能力。如塑料、石棉等。暴露于石棉纖維會引起惡性間皮瘤或呼吸系腫瘤，而其主要取決于石棉的晶體結(jié)構(gòu)而非其組分。6.過氧化物酶體增殖劑 可引起肝臟過氧化物酶體增殖，可誘發(fā)肝腫瘤。已發(fā)現(xiàn)的過氧化物酶體增殖劑有：降血脂藥物安妥明、增塑劑二-（2-乙基己基）鄰苯甲酸酯、有機(jī)溶劑1,1,2-三氯乙烯。有關(guān)過氧化物酶體增殖劑致癌機(jī)制尚

23、未完全闡明，目前理論有： 引起氧化物酶體增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過量生成，造成DNA氧化損傷，而啟動致癌過程； 通過短期“暴發(fā)”的DNA修復(fù)合成增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖； 通過激活受體介導(dǎo)的促有絲分裂作用。（三）按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）WHO下屬機(jī)構(gòu)國際癌癥研究所（international agency for research on cancer，IARC ）根據(jù)對人類和對實驗動物致癌性資料，以及其他有關(guān)的資料進(jìn)行綜合評價將環(huán)境致癌因素分為四組：組別人類證據(jù)動物證據(jù)對人類危險性1充分已證實對人類是致癌物2A有限充分對人類很可能是致癌物（probably）2B有限不足不充分充分對人類是可

24、能致癌物（possibly）3不足有限/不足現(xiàn)有證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類4無無對人類可能是非致癌物516種103種 68種245種 1種2013年10月17日，IARC聲明，戶外空氣污染和“可吸入顆粒物”可以被列入“第一類人類致癌物”。三、化學(xué)致癌作用機(jī)制FOOD TOXICOLOGY 體細(xì)胞突變致癌學(xué)說：即造成DNA損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機(jī)制 非突變致癌學(xué)說：即對DNA以外靶分子作用的非遺傳毒性機(jī)制（一）體細(xì)胞突變學(xué)說體細(xì)胞突變學(xué)說的依據(jù)：致癌物代謝活化后生成的DNA加合物誘導(dǎo)基因突變；大多數(shù)致癌物在致突變實驗中呈陽性；DNA修復(fù)缺陷可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變和基因

25、組不穩(wěn)定性；腫瘤細(xì)胞來源于單細(xì)胞克?。话┗蛲蛔兗耙职┗蛲蛔兒腿笔г谀[瘤細(xì)胞中普遍存在，且突變的基因型可以通過細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞。（一）體細(xì)胞突變學(xué)說1、化學(xué)致癌物與生物大分子的作用 化學(xué)遺傳致癌物要么本身是親電物，要么是被機(jī)體代謝轉(zhuǎn)化成親電物，這些親電活性的物質(zhì)能與DNA及其他生物大分子發(fā)生共價結(jié)合，形成加合物，從而引起結(jié)構(gòu)和功能的損傷。DNA加合物的形成 致癌物與DNA大分子的結(jié)合具有位點特異性，不同位點的加合物有不同的生物學(xué)效應(yīng)，絕大多數(shù)化學(xué)致癌物加合物形成位點與基因突變位點密切聯(lián)系。（一）體細(xì)胞突變學(xué)說 DNA加合物在化學(xué)致癌作用過程中起到關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一： 大

26、多數(shù)致癌物同時也是致突變物許多致癌物的致突變和致癌性質(zhì)取決于它們是否能轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子的代謝產(chǎn)物 DNA加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關(guān)DNA和致癌物的相互作用可活化腫瘤基因 （一）體細(xì)胞突變學(xué)說蛋白質(zhì)加合物的形成 化學(xué)致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)分子中，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成化學(xué)致癌物-蛋白質(zhì)加合物。 蛋白質(zhì)加合物與化學(xué)致癌作用：化學(xué)致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的，使致癌物更易接近細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。胞漿蛋白的改變可以影響細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細(xì)胞的生長、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用。蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險性增加有一定

27、的聯(lián)系。（一）體細(xì)胞突變學(xué)說2、DNA損傷修復(fù)與化學(xué)致癌正確修復(fù)：受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)生突變 錯誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細(xì)胞雖能生存，但出現(xiàn)突變 DNA損傷-修復(fù)-突變-腫瘤（一）體細(xì)胞突變學(xué)說3、癌基因、原癌基因、抑癌基因原癌基因（pro-oncogene） 指機(jī)體內(nèi)具有能致癌的遺傳信息的正常細(xì)胞，即癌基因的原型。在正常情況下呈靜止?fàn)顟B(tài)， 對細(xì)胞無害，且具有重要生物學(xué)功能，如生長因子、受體、信號分子、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等。 只有當(dāng)其受到物理、化學(xué)或生物等致癌因素作用而激活變?yōu)榛罨陌┗蚝蟛棚@示其致癌活性。（一）體細(xì)胞突變學(xué)說癌基因（

28、oncogene） 是一類被激活的基因，能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的形成。癌基因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常動物細(xì)胞的基因組內(nèi)。 多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，作為細(xì)胞生長因子和細(xì)胞生長因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。（一）體細(xì)胞突變學(xué)說腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 也稱抑癌基因或抗癌基因，其作用方式與癌基因相反，它們在正常細(xì)胞中起著抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化的作用，在環(huán)境致癌因素作用下，腫瘤抑制基因失活而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。P53 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 細(xì)胞程序性死亡星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌

29、、成骨肉瘤等突變致癌物癌變失活原癌基因癌基因抑癌基因（一）體細(xì)胞突變學(xué)說 致癌過程的各階段都有癌基因和抑癌基因參與，是多種基因協(xié)同作用的結(jié)果。（二）非突變致癌學(xué)說一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑等，是通過非遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用，稱為非遺傳因子。非遺傳因子并不改變DNA序列，但能改變或抑制某些與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)的基因。促進(jìn)基因型已發(fā)生改變的細(xì)胞，即含有突變或原癌基因已激活成為癌基因的細(xì)胞增生而誘發(fā)腫瘤。非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及因素很多，包括：細(xì)胞間隙連接通訊、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、DNA修復(fù)系統(tǒng)以及基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。非突變致癌學(xué)說的主要研究方向: 表觀遺傳調(diào)控失常致癌

30、 細(xì)胞異常持久增生致癌 內(nèi)分泌激素失調(diào)致癌 免疫功能抑制致癌 過氧化物酶體增殖劑激活致癌（二）非突變致癌學(xué)說 非突變致癌學(xué)說與體細(xì)胞突變學(xué)說并非相互排斥，而是相輔相成的。 四、化學(xué)致癌過程FOOD TOXICOLOGY癌變多階段學(xué)說 多因素、多基因參與的多階段過程引發(fā)階段（initiation）促長階段（promotion）進(jìn)展階段（progression）（一）引發(fā)階段（initiation） 引發(fā)階段指化學(xué)物或其活性代謝物與DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞的階段。引發(fā)細(xì)胞（initiated cell）：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長性，因此

31、不是腫瘤細(xì)胞。引發(fā)作用不可逆，是累積性的。引發(fā)劑本身有致癌性，大多數(shù)是致突變物。引發(fā)劑作用的靶：主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。（二）促長階段（promotion） 促長階段指引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過程。促長劑本身不具致癌性，只有作用于引發(fā)細(xì)胞才表現(xiàn)其促長活性；通常是非致突變物，不與DNA發(fā)生反應(yīng)；促長階段歷時較長，早期有可逆性，晚期為不可逆的，因此在促長階段（特別是在早期）持續(xù)給以促長劑是必需的。促長階段的另一個特點是對生理因素調(diào)節(jié)的敏感性，衰老、飲食和激素可影響促長作用，許多影響因素本身就是促長劑。（二）促長階段（promotion） 惡性腫瘤的發(fā)生是一個逐漸演變的過程，人體上

32、某些器官的一些良性病容易出現(xiàn)細(xì)胞異常增生，具有惡性變化傾向，這些異常增生具有癌變傾向的病變稱為癌前病變。屬于癌前病變的疾?。喝橄俨≈蹦c的家族性乳頭狀腺瘤慢性胃潰瘍肝硬化皮膚的黑痣等慢性胃潰瘍惡變肝硬化（二）促長階段（promotion）良性腫瘤是指機(jī)體內(nèi)某些組織的細(xì)胞發(fā)生異常增殖，呈膨脹性生長，似吹氣球樣逐漸膨大，生長比較緩慢。由于瘤體不斷增大，可擠壓周圍組織，但并不侵入鄰近的正常組織內(nèi)，瘤體多呈球形、結(jié)節(jié)狀。周圍常形成包膜，因此與正常組織分界明顯，用手觸摸，推之可移動，手術(shù)時容易切除干凈，摘除不轉(zhuǎn)移，很少有復(fù)發(fā)。（三）進(jìn)展階段（progression） 進(jìn)展階段指從癌前病變或良性腫瘤轉(zhuǎn)變成惡

33、性腫瘤的過程。在進(jìn)展階段腫瘤獲得惡性化的特征，如生長加快、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗藥性等。進(jìn)展階段關(guān)鍵的分子特性： 染色體的不穩(wěn)定性進(jìn)展劑（progressor ）：指使細(xì)胞由促長階段進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物。進(jìn)展劑具有引起染色體畸變的特性。完全致癌物（complete carcinogen）：指同時具有引發(fā)、促長及進(jìn)展作用的化學(xué)物。促癌物DNA加合物形成，癌基因與抑癌基因的改變直接致癌物非遺傳毒性化學(xué)物終致癌物引發(fā)細(xì)胞癌前病變不分化的癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展促長引發(fā)外源化學(xué)物各種途徑與人體接觸絕大多數(shù)經(jīng)代謝解毒排泄少數(shù)經(jīng)代謝活化直接或間接誘導(dǎo)有絲分裂、促進(jìn)細(xì)胞過度增殖作用于生物大分子DNA損傷修復(fù)逃避宿主的免疫監(jiān)視多階

34、段致癌理論圖解外源性因素 理化生物因素、營養(yǎng)等內(nèi)源性因素遺傳、免疫、激素、精神等生物體癌基因抑癌基因DNA修復(fù)基因代謝酶基因凋亡基因抗凋亡基因 引起癌基因、抑癌基因等發(fā)生點突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、凋亡異常引起腫瘤。 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌多基因、多因素參與的多階段理論五、化學(xué)致癌物篩查的基本方法FOOD TOXICOLOGY構(gòu)效關(guān)系分析 短期試驗 動物致癌試驗 人類流行病學(xué)調(diào)查評價手段：（一）構(gòu)效關(guān)系分析 從分析同系物著手，找出該系物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)中與致癌性關(guān)系最密切的構(gòu)分，以及其他構(gòu)分改變時所產(chǎn)生的影響。Molecular Topology (

35、分子拓?fù)鋵W(xué)）定量結(jié)構(gòu)活性相關(guān)(QSAR)（二）短期試驗遺傳毒性試驗致突變試驗依據(jù)：化學(xué)物的致突變性與致癌性相聯(lián)系，即大多數(shù)化學(xué)致癌物具有致突變性，而大多數(shù)非致癌物無致突變性。局限性：無法檢查出非遺傳毒性致癌物（假陰性）和具有遺傳毒性的非致癌物（假陽性）。（二）短期試驗Ames試驗 （最廣泛、最靈敏）大腸桿菌回復(fù)突變試驗 大腸桿菌DNA修復(fù)試驗 果蠅伴性隱性致死試驗 哺乳類細(xì)胞體外染色體分析哺乳類細(xì)胞體外SCE試驗 V79細(xì)胞體外HTRP突變試驗 嚙齒動物骨髓細(xì)胞染色體分析（或微核試驗） 嚙齒動物顯性致死試驗（二）短期試驗細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗 是指受試物與正常細(xì)胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細(xì)

36、胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，發(fā)生與癌細(xì)胞相似的過程。目的：是了解體外培養(yǎng)細(xì)胞接觸受試物后，細(xì)胞是否癌變。其觀察內(nèi)容包括：生長自控能力、細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞生長能力、生化表型以及移植于動物體內(nèi)形成腫瘤的能力等。（二）短期試驗優(yōu)點：可檢出遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物缺點：所檢出的大多數(shù)為形態(tài)轉(zhuǎn)化或惡性前期轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，但不一定形成腫瘤，對其陽性結(jié)果應(yīng)慎重，它提示受試物具有致癌的可能性，但它不能代替動物試驗作出肯定的結(jié)論用于細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗的細(xì)胞有三類： 原代細(xì)胞、細(xì)胞系、病毒感染細(xì)胞（二）短期試驗試驗的觀察終點是惡性變的細(xì)胞。 惡性變的細(xì)胞表現(xiàn)如下：形態(tài)：細(xì)胞偏大，且大小不等；核大而畸形，染色質(zhì)深染而粗糙，核漿比例倒

37、置，核膜粗厚，核仁增生而肥大；核仁核胞漿因RNA增多而偏酸性，呈嗜堿性染色而偏藍(lán)；多見核分裂現(xiàn)象。接觸抑制消失：它的克隆不是細(xì)胞排列有序的單層細(xì)胞，而是多層細(xì)胞且排列紊亂。（三）哺乳動物短期致癌試驗 哺乳動物短期致癌試驗又稱為有限體內(nèi)試驗，目的是在有限的短時間內(nèi)，通過觀察限定靶器官的腫瘤，初步判斷受試化合物的致癌性。常用的短期致癌試驗有：小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗 20周小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗 30周大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗 8-14周雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗 6個月此四個試驗不是成組試驗，應(yīng)根據(jù)受試物的特點選擇使用。（三）哺乳動物短期致癌試驗1. 小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗 于小鼠皮膚局部連續(xù)涂抹受試物，以觀察皮

38、膚乳頭瘤和癌的發(fā)生，一般20周可結(jié)束實驗。 此試驗也可設(shè)計為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。典型的引發(fā)劑為致癌性多環(huán)芳烴，促長劑為佛波醇酯（TPA）（三）哺乳動物短期致癌試驗2. 小鼠肺瘤誘發(fā)試驗 染毒途徑常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可結(jié)束實驗，觀察肺腫瘤的發(fā)生。 此試驗也可設(shè)計為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。典型的引發(fā)劑為烏拉坦（氨基甲酸乙酯），促長劑為二丁基羥基甲苯（BHT）（三）哺乳動物短期致癌試驗3. 大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗 對大鼠進(jìn)行肝大部切除術(shù)后，給以受試物，一般可在8-14周結(jié)束實驗，觀察肝轉(zhuǎn)化灶生成。 4. 雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗 一般可用SD大鼠(或Wistar大

39、鼠)，實驗周期為6個月。（三）哺乳動物短期致癌試驗優(yōu)點：在有限的短時間內(nèi)完成而不是終生試驗，其觀察的靶器官也限定為一個而不是全部器官和組織。其試驗陽性結(jié)果意義與長期動物致癌試驗相當(dāng)。缺點:僅適用于較小范圍內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)類型，其試驗陰性結(jié)果意義較差,并不能排除受試物的致癌性。哺乳動物短期致癌試驗特點：（四）哺乳動物長期致癌試驗 哺乳動物長期致癌試驗又稱哺乳動物終生試驗，是目前公認(rèn)的確證化學(xué)致癌物的標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)典的體內(nèi)試驗。目的：確定受試化學(xué)物對試驗動物的致癌性、劑量-反應(yīng)關(guān)系及誘發(fā)腫瘤的靶器官。優(yōu)點：1）可嚴(yán)格控制試驗條件 2）縮短試驗周期缺點：試驗結(jié)果外推至人尚存在不確定性 （四）哺乳動物長期致癌試

40、驗1. 動物選擇選擇誘發(fā)腫瘤易感性較高的試驗動物，在缺乏某種明顯的優(yōu)先證據(jù)時，推薦選擇大鼠。在年齡方面，選用斷乳或斷乳不久的動物，性別選擇是雌雄各半。有無特定的靶器官和腫瘤自發(fā)率高低（四）哺乳動物長期致癌試驗2. 動物數(shù)量和劑量選擇 致癌試驗一般設(shè)三個試驗組和一個對照組，必要時另設(shè)一個溶劑對照組。 無作用劑量組（低劑量）閾劑量組（中劑量）發(fā)生腫瘤劑量組（高劑量）對照組除不給受試物外，其他條件均與試驗組相同。 每組至少雌雄各50只動物，希望在出現(xiàn)第一個腫瘤時，每組還有不少于25只動物。（四）哺乳動物長期致癌試驗3. 染毒途徑和試驗期限 致癌試驗一般設(shè)三個試驗組和一個對照組，必要時另設(shè)一個溶劑對照

41、組。 染毒途徑用模擬人或靶動物的接觸途徑，如經(jīng)口、經(jīng)皮或吸入。 染毒期限一般為小鼠18個月，大鼠24個月。（四）哺乳動物長期致癌試驗4. 結(jié)果觀察與分析一般觀察 每天觀察受試動物一次，主要觀察其外表、活動、攝食情況等。觀察時要注意有無腫瘤出現(xiàn)、腫瘤出現(xiàn)時間及死亡時間。 病理檢查 動物自然死亡或處死后必須及時進(jìn)行病理檢查，包括肉眼和組織切片檢查。組織切片檢查應(yīng)包括已出現(xiàn)腫瘤或可疑腫瘤的器官和肉眼檢查有明顯病變的器官，應(yīng)注意觀察癌前病變。通過病理檢查確定腫瘤的性質(zhì)和靶器官。（四）哺乳動物長期致癌試驗 腫瘤發(fā)生率(%) =(實驗結(jié)束時患腫瘤動物總數(shù)/有效動物總數(shù))100% 多發(fā)性 一個動物出現(xiàn)多個腫

42、瘤或一個器官出現(xiàn)多個腫瘤。 潛伏期 通常用各組第一個腫瘤出現(xiàn)的時間作為該組潛伏期。 在結(jié)果報告中，應(yīng)著重報告發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位、數(shù)量、性質(zhì)、癌前病變，以及其他毒性效應(yīng)；應(yīng)報告劑量反應(yīng)關(guān)系及統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。 常用檢測指標(biāo) （五）人群流行病學(xué)調(diào)查 流行病學(xué)資料對判別化學(xué)物是否為致癌物具有決定意義。它是確定人類致癌物唯一手段。方法：一般先通過動物致癌試驗，根據(jù)陽性結(jié)果檢出潛在的人類致癌物，或先進(jìn)行描述流行病學(xué)調(diào)查或臨床觀察發(fā)現(xiàn)懷疑人類致癌物。（五）人群流行病學(xué)調(diào)查流行病學(xué)資料也有局限性：資料往往是回顧性的，接觸劑量估計都很粗，人類往往同時接觸多種化學(xué)物質(zhì)，還有生活習(xí)慣如吸煙、飲酒的影響，彼此干擾、混淆。

43、在人類腫瘤的病因?qū)W研究中，流行病學(xué)調(diào)查得到“陰性”結(jié)果有時并不能確定某種物質(zhì)是否具有弱的致癌作用。以腫瘤的發(fā)病率或病死率作為觀察終點，對早期發(fā)現(xiàn)、早期治療與預(yù)防很不利。補(bǔ)充材料 化學(xué)致癌過程的阻斷一、避免或減少致癌物的接觸二、改變不良生活方式三、腫瘤的化學(xué)預(yù)防化學(xué)致癌過程的阻斷一、避免或減少致癌物的接觸致癌物或生產(chǎn)方式靶器官黃曲霉毒素肝（肺）4-氨基酚膀胱砷及砷化合物肺、皮膚石棉肺、胸膜、腹膜（胃腸、咽部）硫酸嘌呤淋巴系統(tǒng)、間質(zhì)、肝膽系統(tǒng)、皮膚苯造血系統(tǒng)聯(lián)苯胺膀胱N-N-雙（2-氯乙基）-2-苯胺膀胱雙氯甲醚及工業(yè)級氯甲甲醚肺1，4-丁二醇-二甲磺酸鹽造血系統(tǒng)口服避孕藥（復(fù)合）肝口服避孕藥（連

44、續(xù)）子宮氡及其裂變產(chǎn)物肺含石棉纖維的滑石肺硫替哌造血系統(tǒng)已知的人類致癌物或生產(chǎn)方式及其靶器官舉例曲奧舒凡造血系統(tǒng)氯乙烯肝、血管（肺、腦、淋巴系統(tǒng)）酒精飲料咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）含非那西丁的退熱劑膀胱、腎含煙草的檳榔口腔、咽喉、食管煤焦油瀝青皮膚、肺、膀胱（咽、口腔）煤焦油皮膚、肺（膀胱）礦物油（輕度處理或不處理）皮膚（肺、膀胱、胃腸道）頁巖油皮膚（胃腸道）煙炱皮膚、肺煙草制品（無煙）口腔、咽、食管煙草制品（有煙）肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、腎鋁生產(chǎn)肺、膀胱（淋巴系統(tǒng)）金胺生產(chǎn)膀胱（前列腺）鞋制造與修理鼻腔、造血系統(tǒng)（咽、肺、肝、胃、腸道、膀胱）煤氣生產(chǎn)皮膚、肺、膀胱焦煤生產(chǎn)皮膚、肺

45、、腎硬木家具生產(chǎn)鼻腔鋼鐵冶煉肺（胃腸、生殖泌尿系統(tǒng)、造血系統(tǒng)）異丙醇生產(chǎn)鼻腔（咽）品紅生產(chǎn)膀胱職業(yè)油漆工肺橡膠業(yè)膀胱、造血系統(tǒng)（肺、胃腸道、皮膚、淋巴系統(tǒng)）地下開采赤鐵礦接觸氡肺一、避免或減少致癌物的接觸化學(xué)致癌研究所取得的最重要成就之一就是已明確鑒定出一批人類致癌物或致癌因素。對一些已知的致癌因素，避免或減少與其接觸，可達(dá)到減少腫瘤發(fā)生的目的。對于職業(yè)致癌因素，首先，要提高生產(chǎn)過程中的機(jī)械化、密閉化和自動化程度，減少人體的接觸機(jī)會；其次，要做好環(huán)境保護(hù)和監(jiān)測，防止致癌物污染環(huán)境。對于環(huán)境和食品致癌因素，首先，要進(jìn)行環(huán)境和食品污染的治理，其次，盡可能地避免接觸污染較重的外界空氣環(huán)境和食品。二、

46、改變不良生活方式個人生活習(xí)慣中的致癌因素主要是吸煙、酗酒和不良飲食習(xí)慣，在引起癌癥的各種化學(xué)因素中占了將近70%。吸煙與肺癌的關(guān)系已得到了確認(rèn)，吸煙還與口腔癌、食管癌、咽喉癌、膀胱癌等有關(guān)。過量飲酒可以導(dǎo)致人類數(shù)種腫瘤發(fā)病率的升高。乙醇可被直接分解為乙醛，而乙醛是一種可誘導(dǎo)機(jī)體突變的物質(zhì)。乙醇還是促癌劑、助癌劑。二、改變不良生活方式估計人類男性30%40%，女性有60%的癌癥與不良的飲食習(xí)慣有關(guān)。大量的研究資料證實碳水化合物和脂類在腫瘤發(fā)生過程中是有效促長劑。高脂膳食不僅僅增高乳腺癌的發(fā)生率，也增高結(jié)腸癌的發(fā)生率。高脂肪攝入還可能與前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌等的發(fā)生有關(guān)。大量的流行病學(xué)資料表明營

47、養(yǎng)過剩導(dǎo)致的超重可以間接增加人類子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、腎癌等腫瘤的發(fā)病率。氯化鈉有促癌作用，喜食高鹽食品的人群胃癌發(fā)病率明顯增高。發(fā)霉的食物如花生、花生油、玉米等含有黃曲毒素。黃曲毒素是一種完全致癌物，是已知最強(qiáng)烈的致肝癌劑之一。二、改變不良生活方式烹飪過程中可產(chǎn)生多環(huán)芳烴和雜環(huán)胺等化學(xué)致癌物，少吃燒烤煎炸食物是預(yù)防的最好辦法。咀嚼檳榔可能導(dǎo)致口腔癌。高齡初次生育與乳腺癌發(fā)病危險性升高有關(guān)。三、腫瘤的化學(xué)預(yù)防所謂腫瘤的化學(xué)預(yù)防即應(yīng)用天然或人工合成的化合物去阻斷、逆轉(zhuǎn)或預(yù)防侵襲性腫瘤的發(fā)生。腫瘤的演變時間是比較漫長的，一個正常的細(xì)胞要演化成癌細(xì)胞需要幾年甚至十幾年的時間。抓住這個契機(jī)采取化學(xué)預(yù)防的

48、手段，可對非正常細(xì)胞進(jìn)行早期干預(yù)，阻斷它的發(fā)展。人工合成藥物如雌激素受體調(diào)節(jié)劑、非甾體類抗炎藥物、維甲酸類化合物等。三、腫瘤的化學(xué)預(yù)防許多營養(yǎng)和膳食因素被證實可以在抑制腫瘤發(fā)生中起作用。動物實驗結(jié)果顯示： 維生素A具有抑制惡性腫瘤的作用。這與維生素A控制上皮組織分化，維持上皮組織細(xì)胞正常形態(tài)的作用有關(guān)。 維生素C和E可防止亞硝胺在體內(nèi)產(chǎn)生，可減少肝臟、上消化道和呼吸道的致癌危險。維生素C和E還是抗氧化劑可以抑制機(jī)體游離自由基的形成，保護(hù)細(xì)胞的正常分化，阻止上皮細(xì)胞過度增生角化，減少細(xì)胞癌變。 維生素B2可抑制黃曲毒素的活性，減少肝癌的發(fā)生。三、腫瘤的化學(xué)預(yù)防 -胡蘿卜素、硒等可以通過細(xì)胞色素P

49、450系統(tǒng)抑制化學(xué)致癌物的代謝活化。 鋅和鉬能阻斷亞硝胺類致癌物在機(jī)體內(nèi)合成。 麥麩、米糠、果膠等富含食物纖維的飼料可降低某些結(jié)腸致癌物的致癌性。增加膳食中纖維，如蔬菜、水果及全成分谷物等的攝入，可降低患結(jié)腸癌和乳腺癌的風(fēng)險，甚至也能降低口腔癌、咽喉癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的患病危險。 第二節(jié) 化學(xué)致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用 第一節(jié) 致突變作用生殖發(fā)育是哺乳動物繁衍種族的生理過程，其中包括生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、著床、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、胎仔發(fā)育、分娩和哺乳、出生后發(fā)育直至性成熟，又繁殖下一代。藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；治療: 妊娠嘔吐；時間: 1957

50、年上市；國家: 德國及其他國家；危害：28個國家出現(xiàn)8000多名短肢畸形兒（海豹畸形）；“反應(yīng)停事件”（1959-1962）意義：大大改變了人們對藥物安全性和危險性評價的觀點。60年代中期以后，生殖發(fā)育毒性是新藥和某些殺蟲劑臨床前毒理學(xué)評價中必不可少的一部分。生殖發(fā)育毒性 外源化學(xué)毒物對生殖功能或能力以及后代產(chǎn)生的不良效應(yīng)。生殖發(fā)育過程發(fā)育 (developmental toxicity）生殖 (reproductive toxicity)親代子代生殖發(fā)育過程較機(jī)體其他系統(tǒng)更為敏感。外源化學(xué)物對生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠(yuǎn)。一、生殖毒性 生殖毒性（reproductive toxici

51、ty）指外源化學(xué)物對生殖過程的損害作用，主要包括對生殖細(xì)胞的發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過程的損害。下丘腦-垂體下丘腦-腺垂體系統(tǒng)下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)神經(jīng)、體液性聯(lián)系下丘腦的肽能神經(jīng)元所分泌的肽類神經(jīng)激素（釋放激素和釋放抑制激素）經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腺垂體，調(diào)節(jié)相應(yīng)的腺垂體激素的分泌。從腺垂體中已經(jīng)分離出8種蛋白質(zhì)激素：生長激素、生乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、黑素細(xì)胞刺激素等直接神經(jīng)聯(lián)系從下丘腦視上核和室旁核的神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)纖維直接進(jìn)入神經(jīng)垂體下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的肽類神經(jīng)激素可以經(jīng)軸突直接到達(dá)神經(jīng)垂體，并貯存于此，需要時再釋放入血液循環(huán)。視上核以產(chǎn)生抗利尿激素為主，室旁核

52、以產(chǎn)生催產(chǎn)素為主。下丘腦-垂體下丘腦神經(jīng)垂體系統(tǒng)下丘腦-腺垂體系統(tǒng)神經(jīng)、體液性聯(lián)系下丘腦的肽能神經(jīng)元所分泌的肽類神經(jīng)激素（釋放激素和釋放抑制激素）經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腺垂體，調(diào)節(jié)相應(yīng)的腺垂體激素的分泌從腺垂體中已經(jīng)分離出8種蛋白質(zhì)激素 雄性生殖功能有多重組織器官參與，且有復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。但毒物作用的主要靶位是睪丸。睪丸的功能主要是生成精子和合成雄性激素。依賴于下丘腦垂體性腺軸的調(diào)節(jié)。對雄性生殖系統(tǒng)的損害1每個精原細(xì)胞最終可演變成4個精子 精原細(xì)胞初級精母細(xì)胞精細(xì)胞精子X或Y有絲分裂減數(shù)分裂次級精母細(xì)胞生精細(xì)胞 雄性生殖細(xì)胞的發(fā)生過程 下丘腦垂體性腺軸GnRH 促性腺激素釋放激素FSH 卵泡刺激

53、素LH 間質(zhì)細(xì)胞刺激素下丘腦腦垂體GnRHFSH LH睪丸曲精細(xì)管生殖上皮促進(jìn)精子生成間質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)睪酮分泌抑制素-對雄性生殖系統(tǒng)的直接影響對內(nèi)分泌功能的影響化學(xué)物質(zhì)對雄性生殖的直接影響，主要是干擾睪丸的功能及結(jié)構(gòu)。棉酚、重金屬（鉛、鎘、汞、錳）、有機(jī)氯殺蟲劑、有機(jī)磷殺蟲劑和工業(yè)污染（二硫化碳）等均有不同程度的生殖毒性。鉛通過血睪屏障，使精子畸形增多，正常精子數(shù)目和活動率下降。丘腦下部垂體睪丸生殖軸調(diào)節(jié)過程任一環(huán)節(jié)受到外源化學(xué)物的作用，影響其功能發(fā)揮，最終都會影響精子的生成。鉛可影響GnRH的釋放，引起血清中FSH、LH、睪酮含量降低。對雌性生殖系統(tǒng)的損害2毒物作用的主要靶位是卵巢。也依賴于下丘腦垂體性腺軸的調(diào)節(jié)。卵母細(xì)胞初級卵母細(xì)胞次級卵母細(xì)胞卵子第二極體第一極體有絲分裂減數(shù)分裂XXXXXX 雌性生殖細(xì)胞的發(fā)生過程GnRH 促性腺激素釋放激素FSH 卵泡刺激素LH 黃體生成激素E2 雌二醇P 孕酮 下丘