成人慢性粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范2018年版

1、成人慢性粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范(2018年版)一、概述慢性髓性白血病(CML，常稱為慢性粒細(xì)胞白血病)是 骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，常以外周血 白細(xì)胞異常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒細(xì)胞、嗜酸性 粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多為其特征。95%以上的患者 具有Ph染色體，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線治 療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%90%,尼洛替尼、 達(dá)沙替尼等二代TKI 一線治療CML能夠獲得更快更深的分 子學(xué)反應(yīng)，亦成為CML患者的一線治療藥物選擇。TKI 治療獲得持續(xù)穩(wěn)定的深度分子學(xué)反應(yīng)超過(guò)2年以上的患者，

2、部分能夠獲得長(zhǎng)期的無(wú)治療緩解(TFR , treatment free remission,),即功能性治愈。異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT )曾經(jīng)是CML的一線治療方案，但供者來(lái)源、 患者年齡、移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等多種因素限制其應(yīng)用，逐步成為 TKI治療失敗或不耐受后的二線甚至三線治療選擇。在CML 的治療中應(yīng)該在詳細(xì)評(píng)估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)先 治療藥物選擇，參考患者的治療意愿，進(jìn)行下一步治療。二、診斷技術(shù)和應(yīng)用(一)高危人群的監(jiān)測(cè)篩查CML 約占成人白血病的 15%，全球年發(fā)病率約為 (1.62 )/10萬(wàn)人。我國(guó)年發(fā)病率為(0.360.55 )/10萬(wàn)人。隨著年齡增加，CM

3、L發(fā)病率有逐步升高的趨勢(shì)。美國(guó)低于 20歲人群年發(fā)病率大約0.2/10萬(wàn)，8090歲人群年發(fā)生率增 加至10/10萬(wàn)，中位發(fā)病年齡67歲；歐洲患者中位年齡為 60歲。中國(guó)CML患者較西方更為年輕化，國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的 流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡4550歲。CML致 病的病因比較復(fù)雜，較為公認(rèn)的因素是電離輻射，暴露于 輻射的人群有較高的CML發(fā)病率。沒(méi)有證據(jù)表明其他因素 與CML的相關(guān)性。(二)臨床表現(xiàn)1.癥狀CML 起病緩慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急 變期。70%患者是在癥狀出現(xiàn)之后方去就診并得以診斷。部 分患者在體檢或其他原因檢驗(yàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)才發(fā)現(xiàn)血液異 常。90-95%的患者初

4、診時(shí)為慢性期。慢性期患者主要臨床表現(xiàn)為貧血和脾臟腫大相關(guān)的癥 狀。包括疲乏無(wú)力、消瘦、萎靡不適、納差、早飽感、左 上腹或腹部的疼痛不適等。早期一般無(wú)出血癥狀，后期約 有3 0%患者表現(xiàn)不同程度的出血，如鼻出血、齒齦出 血、皮膚瘀斑、消化道出血、視網(wǎng)膜出血等。女性可有月 經(jīng)過(guò)多。顱內(nèi)出血少見(jiàn)。出血原因與血小板減低(少見(jiàn))或 血小板功能異常有關(guān)。少數(shù)患者出現(xiàn)血小板及白細(xì)胞顯著 增高導(dǎo)致栓塞及其相關(guān)癥狀，例如脾梗塞引起的左上腹急 性劇烈疼痛，陰莖異常勃起。部分患者存在尿酸增高導(dǎo)致 的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，嗜堿性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致組胺釋放過(guò)多引 起消化道潰瘍。盡管CML慢性期患者白細(xì)胞顯著升高，部 分大于100X

5、109/L，但患者出現(xiàn)心肺血管白細(xì)胞淤滯相關(guān)癥 狀并不常見(jiàn)。白細(xì)胞淤滯相關(guān)癥狀包括：肺動(dòng)脈淤滯導(dǎo)致 的氣短、腦血管淤滯引起的嗜睡、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力減低或喪 失、頭暈癥狀等。CML疾病進(jìn)展包括加速期和急變期，其臨床表現(xiàn)是 一個(gè)循序漸進(jìn)、逐漸加劇的過(guò)程，難以絕對(duì)分開(kāi)，并且約 有2 0%25%的患者不經(jīng)加速期而直接進(jìn)入急變期。 進(jìn)展期患者消耗性癥狀增加，例如不明原因的發(fā)熱、乏 力、納差、盜汗、消瘦加重等，部分出現(xiàn)頭痛、骨關(guān)節(jié)疼 痛，伴有與白細(xì)胞不成比例的脾臟迅速腫大伴壓痛，淋巴 結(jié)突然腫大，貧血常進(jìn)行性加重；急變期患者除伴有上述 癥狀外還可出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)表現(xiàn)，如皮膚結(jié)節(jié)，睪丸浸潤(rùn)， 陰莖異常勃起，眼眶浸潤(rùn)

6、出現(xiàn)綠色瘤等。急變患者出現(xiàn)嚴(yán) 重感染、出血癥狀，危及生命。急變以急髓變多見(jiàn)，大約 占60%，急淋變大約占30%，10%的患者急變?yōu)榧毙跃藓思?xì) 胞白血病或未分化急性白血病。少數(shù)CML患者急變表現(xiàn)為 髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)，骨髓及外周血仍然顯示出典型的慢性期狀態(tài)。最常見(jiàn)的部位是淋巴結(jié)、皮膚和軟組織、乳腺、胃 腸道、泌尿道等，骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可受累。2體征脾臟腫大和面色蒼白是最常見(jiàn)的臨床體征，40%7 0%患者在初診時(shí)脾臟腫大，脾臟腫大程度不一，輕則肋下 剛及，重則達(dá)臍部，甚至于盆腔。脾腫大程度與患者病情、 病程及白細(xì)胞數(shù)密切相關(guān)。腹部觸診通常無(wú)觸痛，如有脾周 圍炎可有觸痛或摩擦感。胸骨壓痛也是常見(jiàn)的

7、體征，通常局 限于胸骨體，因觸痛而拒絕按壓。肝臟腫大患者少見(jiàn)，比例 不超過(guò)10%。慢性期患者淋巴結(jié)腫大、皮膚及其他組織浸潤(rùn) 少見(jiàn)，淋巴結(jié)腫大以頸部、鎖骨上窩及腋窩多見(jiàn)，但通常不 大，只有少數(shù)患者直徑在1cm以上。進(jìn)展期患者出現(xiàn)淋巴 結(jié)等組織器官浸潤(rùn)的相關(guān)體征。（三）輔助檢查.外周血細(xì)胞分析白細(xì)胞數(shù)升高是本病的顯著特征，診斷時(shí)白細(xì)胞通常 在25x1 0 9 /L以上，一半以上患者白細(xì)胞高達(dá)100 x1 0 9/L以上，未治療的患者白細(xì)胞進(jìn)行性升高。白細(xì)胞數(shù) 增加與脾臟腫大呈正相關(guān)性。分類中可見(jiàn)到各階段原始及 幼稚粒細(xì)胞，形態(tài)基本正常；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì) 胞比例/絕對(duì)值增加。中性粒細(xì)胞功能輕

8、度異常，粒細(xì)胞數(shù) 量的顯著升高可彌補(bǔ)粒細(xì)胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有發(fā)生常見(jiàn)或機(jī)會(huì)型感染。血紅蛋白及紅細(xì)胞早期可正常，血片中可以見(jiàn)到少量 有核紅細(xì)胞，尤其是合并骨髓纖維化的患者。網(wǎng)織紅細(xì)胞 正常或偏高，臨床溶血罕見(jiàn)。疾病發(fā)展過(guò)程中因出血、溶 血、骨髓紅細(xì)胞生成減少而出現(xiàn)血紅蛋白下降。貧血多為 正細(xì)胞正色素性。紅細(xì)胞改變很少，部分出現(xiàn)紅細(xì)胞分布 寬度增加，紅細(xì)胞畸形罕見(jiàn)，例如橢圓形或不規(guī)則性紅細(xì) 胞。血小板多數(shù)增高或正常， 50%患者血小板在診斷時(shí)升 高，部分可達(dá)1000X109/L以上，增高程度與白細(xì)胞 水平無(wú)相關(guān)性。血小板形態(tài)正常，功能多異常，盡管血小 板升高，但血小板升高相關(guān)的血栓性事

9、件少見(jiàn)，血小板功 能異常相關(guān)的出血事件亦少見(jiàn)；少數(shù)患者血小板可減少。CML患者診斷時(shí)淋巴細(xì)胞總數(shù)升高，主要是T輔助和T 抑制細(xì)胞數(shù)增加，脾臟的T淋巴細(xì)胞亦增加。B淋巴細(xì)胞數(shù)無(wú) 明顯增加。.骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)骨髓明顯增生或極度增生，造血細(xì)胞占骨髓細(xì)胞的7 5%9 0%,以粒系增生為主，紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相對(duì) 減少，粒：紅常為1030： 1,甚至50： 1（正常情 況下粒細(xì)胞：紅細(xì)胞為2-4:1）。慢性期患者分類以近成熟階 段粒細(xì)胞為主,嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞比例升高, 可見(jiàn)幼稚階段的嗜堿及嗜酸性粒細(xì)胞。粒細(xì)胞形態(tài)可異 常，表現(xiàn)為核漿發(fā)育不平衡，顆粒多少不一。紅系統(tǒng)、淋 巴細(xì)胞、單核系統(tǒng)比例相對(duì)減低

10、。巨核細(xì)胞數(shù)可增高也可 正常，在一張涂片上可見(jiàn)數(shù)百或上千個(gè)巨核細(xì)胞，易見(jiàn)小 巨核細(xì)胞。巨核細(xì)胞形成血小板良好，涂片中血小板不 少，可成堆分布。進(jìn)展期患者骨髓出現(xiàn)原始細(xì)胞比例顯著 增多。骨髓活檢：非必須檢測(cè)項(xiàng)目。部分患者活檢顯示骨髓纖 維化，尤其是病程長(zhǎng)并且未進(jìn)行有效治療的患者以及進(jìn)展 期患者。.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶外周血或骨髓的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP ）水平明 顯減低，約9 0%左右CML患者粒細(xì)胞缺乏此酶。ALP減 低與Ph染色體陽(yáng)性無(wú)相關(guān)性，但可因病情進(jìn)展到急變期或 感染而出現(xiàn)升高，也可隨治療好轉(zhuǎn)而增加。在明確 BCR-ABL、JAK2突變對(duì)CML、PV等MPN診斷意義后， ALP活

11、性不再作為CML與PV等疾病的鑒別手段。.細(xì)胞遺傳學(xué)遺傳學(xué)證據(jù)是確定CML診斷的必備條件。細(xì)胞遺傳學(xué) 檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體或BCR、ABL1基因重排（bcr/abl1融合 基因）存在均可確定CML的診斷。常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查是 最常用的檢測(cè)手段，95%的患者常規(guī)染色體分析可發(fā)現(xiàn)Ph 染色體而明確診斷，部分患者可檢測(cè)到Ph染色體以外的核 型異常。熒光原位雜交(FISH)是一項(xiàng)敏感、精確的檢測(cè) BCR、ABL1 基因重排技術(shù)，在部分核型正常的患者采用 FISH方法證實(shí)BCR / ABL1重排明確診斷。變異型Ph染色體：見(jiàn)于5%的患者，往往形成復(fù)雜易位 (累積3條或以上染色體)，除Y染色體以外其他染色體

12、均 可累及。在變異型Ph染色體中，22q-存在，但缺失的部分 易位至9號(hào)染色體以外染色體，或形成累及9、22、其他染 色體的復(fù)雜遺傳物質(zhì)互換。高分辨率技術(shù)(High-resolution techniques)分析顯示無(wú)論經(jīng)典還是復(fù)雜的Ph染色體，9q34 與22q11融合是Ph染色體形成的根本。隱匿性Ph染色體：9q34與22q11互換易位，9q34易 位至22q11形成光學(xué)顯微鏡下22q-、9q+，光學(xué)顯微鏡下 22q-是Ph染色體的辨認(rèn)標(biāo)志，少數(shù)情況下，易位后22q-相 比經(jīng)典型在光鏡下加長(zhǎng)而無(wú)法辨認(rèn)，即所謂隱匿性Ph染色 體，此時(shí)通過(guò)顯帶技術(shù)和分子學(xué)方法明確 BCR-ABL 的重 排。

13、慢性期大約70%患者為經(jīng)典Ph染色體，20%患者合并 有其他染色體異常，包括-Y、+8、22q-、+Ph等。-Y在60 歲以上正常人群比例為10%。.分子學(xué)來(lái)自9號(hào)染色體ABL1基因3端片段易位至22號(hào)染色 體并與BCR基因5端片段融合形成bcr/abl1融合基因，轉(zhuǎn)錄 為8.5kb的RNA轉(zhuǎn)錄本，翻譯成為210kDa并具有酪氨酸激 酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL。因斷裂位點(diǎn)不同， bcr/abl融合基因片段長(zhǎng)度及翻譯形成蛋白大小有所差異。在 CML , BCR常見(jiàn)有3個(gè)斷裂點(diǎn)區(qū)域：M-bcr, m-bcr, u-bcr。 其中主要斷裂點(diǎn)簇區(qū)M-bcr，可產(chǎn)生2種形式的bcr / a

14、bl融 合轉(zhuǎn)錄本：el3a2 ( b2a2 ) , el4a2(b3a2),蛋白產(chǎn)物皆為P2 1 0( p210 BCR-ABL );發(fā)生于次要斷裂點(diǎn)m-bcr與abl第二 外顯子形成e 1 a 2融合轉(zhuǎn)錄本，翻譯成P 19 0蛋白(p190 BCR-ABL )。此種形式發(fā)生在超過(guò)50%的Ph+急性淋巴細(xì)胞 白血病(ALL )中；若bcr斷裂位點(diǎn)位于M-bcr下游，命名 為卜bcr，形成e 19 a 2轉(zhuǎn)錄本，蛋白產(chǎn)物為 P 2 3 0(p230BCR-ABL )。絕大多數(shù)CML患者融合蛋白為p210 BCR-ABL，可同時(shí)表達(dá)p190 BCR-ABL，少數(shù)患者單純表 達(dá) p190 BCR-A

15、BL 或 p230 BCR-ABL。RT-PCR (反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng))是檢測(cè)bcr/abl融合基 因的重要方式，定量RT-PCR技術(shù)可以檢測(cè)出10-610 4水平的殘留白血病細(xì)胞，不僅是確定診斷，也是治療反應(yīng) 評(píng)價(jià)的重要手段。7生化檢查常見(jiàn)乳酸脫氫酶升高，尿酸升高亦常見(jiàn)，合并肝腎損害 是可出現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)異常。）CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)典型的臨床表現(xiàn)、體征和（或）血液骨髓細(xì)胞檢查異 常，必需有Ph染色體和（或）有bcr / abl融合基因陽(yáng)性方 可確定診斷。（五）鑒別診斷CML診斷基礎(chǔ)在于遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ph染色體和（或） bcr / abl 融合基因，這也成為 CML 與下述疾病鑒別的關(guān) 鍵。早期的慢

16、性粒細(xì)胞白血病應(yīng)與粒細(xì)胞類白血病反應(yīng) 相鑒別粒細(xì)胞類白血病反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)激而發(fā)生的類似于白血 病的血象變化。常見(jiàn)的原因?yàn)楦腥尽⒅卸?、癌腫、大出 血、急性溶血、休克和外傷等。尤以感染和癌腫較多見(jiàn)。 類白血病反應(yīng)主要鑒別點(diǎn)為：去除病因，類白血病反應(yīng) 會(huì)消失；無(wú)胸骨壓痛，脾不大或輕度腫大；通常無(wú)貧 血及血小板減少；白細(xì)胞增多型類白血病反應(yīng)白細(xì)胞可 超過(guò)5 0X1 0 9 /L。一般在1 0 0X1 0 9 /L以內(nèi)，超過(guò) 2 0 0 x1 0 9 /L罕見(jiàn)；類白血病反應(yīng)者中幼粒細(xì)胞百分 率不高，原粒少見(jiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞低于正常； 嗜酸性粒 細(xì)胞類白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒細(xì)胞為主； 粒細(xì)胞胞質(zhì)中有

17、明顯的中毒顆粒和空泡，缺乏白血病細(xì)胞 異型性、核漿發(fā)育不平衡等特征。 中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(N-ALP )活性增高。無(wú)Ph染色體或BCR-ABL融合基 因。. CML與其他骨髓增殖性腫瘤鑒別慢性粒細(xì)胞白血病與真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓 纖維化及原發(fā)性血小板增多癥同屬于骨髓增殖性腫瘤范 疇。在其發(fā)病過(guò)程及臨床表現(xiàn)方面有著相似的臨床特征， 且可以相互轉(zhuǎn)化。真性紅細(xì)胞增多癥以紅細(xì)胞增多為突出表現(xiàn)，伴有紅 細(xì)胞增多所致高粘血癥，并多有脾腫大等臨床表現(xiàn)；白細(xì) 胞輕度增多，但一般不超過(guò)5 0義10 9/ L ；血小板也有輕 度增加，紅細(xì)胞容量明顯超過(guò)正常值。N-ALP高，Ph染色 體或bcr/abl融合

18、基因?yàn)殛幮裕?5%患者檢測(cè)到JAK2V617F 突變。原發(fā)性血小板增多癥以血小板增多為主(450 x1 0 9 / L)同時(shí)伴有血小板功能異常。白細(xì)胞輕度增多，多在5 0 x 10 9/ L以下；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞不增多。 脾臟輕度腫大，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶增高，無(wú)Ph染色體 或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測(cè)到JAK2V617F突變。原發(fā)性骨髓纖維化時(shí)患者多有貧血，脾多腫大且腫大 程度與白細(xì)胞數(shù)不成比例，即脾腫大顯著而白細(xì)胞僅輕度 增多，或因脾功能亢進(jìn)白細(xì)胞反而減少。外周血中易見(jiàn)幼 稚粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞，原始細(xì)胞及各階段幼粒細(xì)胞甚至比骨髓中的比例還要多。成熟紅細(xì)胞形態(tài)顯著異常

19、，有淚 滴樣改變或月牙形及盔甲形等。骨髓活檢有確診價(jià)值。無(wú) Ph 染色體或 bcr/abl 融合基因，約 50%患者檢測(cè)到 JAK2V617F 突變。. CML與其他慢性白血病鑒別CML還應(yīng)與慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL ）、慢性嗜酸 性粒細(xì)胞白血病、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞 白血?。–MML ）、不典型CML相鑒別。CNL 少見(jiàn)，病情進(jìn)展緩慢，白細(xì)胞增高以成熟中性粒 細(xì)胞為主，N-ALP增高，無(wú)Ph染色體或BCR-ABL融合基 因，且極少發(fā)生急性變。嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞白血病分別以各階段嗜酸性或嗜 堿性粒細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)，且伴有嗜酸、嗜堿細(xì)胞形態(tài) 異常。CML急變期或加速期可發(fā)生嗜

20、堿性粒細(xì)胞比例增 多，若CML發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞急性變時(shí)， 嗜酸或嗜堿性粒細(xì)胞比例應(yīng)超過(guò)3 0%,且各階段中幼 粒、嗜酸粒或嗜堿性粒細(xì)胞比例增多，并伴有原始粒細(xì)胞 和早幼粒細(xì)胞增多。CMML、不典型CML目前歸類于骨髓增殖性腫瘤/骨髓 增生異常綜合征的范疇，但其臨床特點(diǎn)及骨髓象極似 CML , CMML除具有單核細(xì)胞增多的特點(diǎn)外，CMML及不 典型CML無(wú)Ph染色體或BCR-ABL融合基因。4其他CML 的脾腫大還應(yīng)與肝硬化、血吸蟲(chóng)病、黑熱病、霍 奇金病、肝糖原累積病等引起的脾大相鑒別。CML合并脾 梗死引起的左上腹劇痛應(yīng)與相關(guān)急腹癥相鑒別。但由于本 病有特殊血象，鑒別并不困難。（

21、六）CML分期1慢性期外周血田8）或骨髓（BM）中原始細(xì)胞10%。 沒(méi)有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。2加速期外周血田8）或骨髓（BM）中原始細(xì)胞占10%19%。血中嗜堿細(xì)胞N20%。與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（100 x 109/L）或增高 （ 1000 x 109/L ）克隆演變。進(jìn)行性脾臟增大或WBC計(jì)數(shù)增高。3急變期外周血田8）或骨髓（8乂）中原始細(xì)胞N20%。骨髓活檢原始細(xì)胞集聚 。髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。（七）CML預(yù)后分層許多因素影響CML的慢性期及生存期。目前常用的評(píng)分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS （表1 ）,均以臨床特 點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)分因素。目前無(wú)明確數(shù)

22、據(jù)判 斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無(wú)論采取何種預(yù)后評(píng)估方 式，建議對(duì)高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測(cè)。表1 CML-CP預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)Sokal score低危中危高危=exp0.0116（年齡-43.4 歲）+0.0345（脾臟大小-7.51） +0.188（血小板/7002-0.563）+0.0887 （原始細(xì)胞-2.1 ）1.2Euro score0.666 （年齡五0歲）+ （0.042 x脾臟大 小）+1.0956 （當(dāng)血小板N1500 x109/L+（0.0584義原始細(xì)胞數(shù)）+ 0.20399 （當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞3% +（0.0413義嗜酸性粒細(xì)胞）X100 1480EUTOS sc

23、ore脾臟大小X 4 +嗜堿性粒細(xì)胞X 7 87血小板計(jì)數(shù)（*10 9/ L ）,年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)，原始細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞為外周 血分類百分?jǐn)?shù)。所有數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在任何CML相關(guān)治療開(kāi)始前 獲得。四、治療(一)新診斷CML-CP患者的初始治療：CML治療經(jīng)歷了放療、化療、免疫治療、骨髓移植、 分子靶向治療等一系列治療措施，療效逐漸提高。放療、 化療以改善癥狀為主，無(wú)法改變CML自然病程。二十世 紀(jì)七十年代異基因造血干細(xì)胞移植使得CML可以治愈， 但受年齡和供者的限制僅約三分之一患者有條件接受移 植，并且移植物抗宿主病、感染、復(fù)發(fā)一直是制約移植 療效的三大難題。二十世紀(jì)八十

24、年代初干擾素的應(yīng)用約 可使1020%患者獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，以干擾素 為基礎(chǔ)的治療成為九十年代缺乏移植條件的CML患者的 治療首選。二十世紀(jì)九十年代末酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate, IM )成功用于臨床， 成為CML治療的里程碑，CML的治療進(jìn)入了分子靶向治 療時(shí)代。2008年國(guó)際上已公認(rèn)伊馬替尼是CML慢性期的 一線治療,干擾素不再推薦作為CML的主要治療選擇，異 基因移植退出CML一線治療。隨著二代、三代TKI的出 現(xiàn)，CML一線治療TKI選擇更多樣，異基因造血干細(xì)胞 移植也成為CML二、三線治療的選擇。依據(jù)患者的自身狀況及預(yù)后分層采用

25、個(gè)體化的恰當(dāng)治療方案是提高療 效、延長(zhǎng)患者生存期最根本有效方法。1.酪氨酸激酶抑制劑治療(1)一線TKI藥物種類目前國(guó)際指南推薦新診斷CML慢性期患者的一線治療 藥物包括伊馬替尼400mg/天，尼洛替尼600mg慶(300mg，2 次/天)，達(dá)沙替尼100mg/天。獲得中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的一線治 療藥物為伊馬替尼和尼洛替尼。三種藥物一線治療的近期和 遠(yuǎn)期療效見(jiàn)表2。表2三種一線TKI藥物療效比較試驗(yàn)治療Ccyr%MMR%EMR%EFS/PFS%OS%最長(zhǎng)隨訪時(shí)間10年0年IRIS伊馬替尼n=3048393808311年2年5年5年DASISION達(dá)沙替尼n=25986768485915年伊馬替尼

26、n=2608264848690ENESTnd尼洛替尼300mg Bid, n=28287779195926年尼洛替尼400mg Bid, n=2818577899796伊馬替尼n=2837760679391(2)如何選擇一線治療藥物新診斷CML-CP治療選擇多樣，在規(guī)范監(jiān)測(cè)和正確支持 治療情況下TKI耐受性良好。伊馬替尼、尼洛替尼的不良反 應(yīng)存在差異，因此患者的基礎(chǔ)狀況在藥物選擇上是重要的影 響因素。伊馬替尼治療部分不良反應(yīng)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，包括體 重增加、疲乏無(wú)力、外周及眶周水腫、骨骼肌肉疼痛、惡心 等。多數(shù)為低級(jí)別輕度到中度，5-10%長(zhǎng)期治療患者出現(xiàn)肌 酐升高。尼洛替尼治療導(dǎo)致部分患者血

27、糖升高、脂肪酶升高，對(duì) 于未得到有效控制的糖尿病或胰腺炎病史患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎處 方尼洛替尼。臨床前研究顯示尼洛替尼可能延長(zhǎng)心電圖的 Q-T間期，因此尼洛替尼治療開(kāi)始前檢測(cè)心電圖(Q-T間期)， 保證血鉀、血鎂在正常范圍；尼洛替尼治療期間仍應(yīng)監(jiān)測(cè)心 電圖、血鉀、血鎂。尼洛替尼應(yīng)當(dāng)空腹服用，避免進(jìn)食尤其 是高脂肪飲食后導(dǎo)致的尼洛替尼血藥濃度增加。尼洛替尼增 加血管痙攣或血管阻塞性事件發(fā)生率，包括已報(bào)道的心肌梗塞、腦梗塞、外周動(dòng)脈閉塞性疾病等。ENESTnd研究隨訪6 年數(shù)據(jù)顯示，大約10%患者發(fā)生血管事件。因此對(duì)于存在糖 尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng) 謹(jǐn)慎使用尼洛替尼作為一線

28、治療，存在上述疾病史的患者避 免使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低藥物 治療依從性。盡管尼洛替尼在內(nèi)的二代TKI早期治療反應(yīng)顯著優(yōu)于伊 馬替尼，但目前研究并未顯示二代TKI 一線治療的長(zhǎng)期生存 獲益，可能與伊馬替尼一線治療失敗后二代、三代TKI甚至 移植作為有效的挽救治療方案相關(guān)。目前認(rèn)為二代TKI的主 要優(yōu)勢(shì)在于降低高?；颊叩募膊∵M(jìn)展。因此，對(duì)于高危患者 可選擇二代TKI作為初始治療選擇。二代TKI能夠使更多患者 獲得穩(wěn)定的深度分子學(xué)反應(yīng)(DMR)進(jìn)而成功停止TKI治療 獲得TFR。小于50歲的年輕患者因生存期長(zhǎng)，考慮到終生服 藥帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、低級(jí)別副反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響，TF

29、R 成為這部分患者治療的目標(biāo)。相比伊馬替尼，二代TKI的一 線治療誘導(dǎo)DMR具有顯著優(yōu)勢(shì)。因此對(duì)年輕患者可優(yōu)先考慮 二代TKI 一線治療。對(duì)于老年患者，高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存相比 DMR和TFR顯得更為重要。(3)治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)反應(yīng)，定期評(píng)估患者TKI治療耐受性，參照中國(guó)CML診療指南（2016）推薦反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（表3）進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估（表4）。早期的分子學(xué)反應(yīng)（EMR ）至關(guān)重要，特別是TKI治療三個(gè) 月的BCR-ABL水平。臨床治療反應(yīng)包括最佳反應(yīng)、治療失 敗以及警告。血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子學(xué)監(jiān)測(cè)參照表 5 進(jìn)行。分子學(xué)反應(yīng)評(píng)估采用外周血檢測(cè) BCR-AB

30、L1 轉(zhuǎn)錄本 水平，建議使用BCR-ABLIS來(lái)反映BCR-ABL（P210）轉(zhuǎn)錄本 水平以正確評(píng)價(jià)患者療效。建議實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)體系穩(wěn)定后 盡早獲得有效的轉(zhuǎn)換系數(shù)（CF）以轉(zhuǎn)換BCR-ABLis，并通過(guò)定 評(píng)估即室間質(zhì)控樣品比對(duì)校正來(lái)保證CF持續(xù)準(zhǔn)確。此外，CF僅適用于具有P210型BCR-ABL、轉(zhuǎn)換后 BCR-ABLis10%CML 患者的轉(zhuǎn)換。表3 治療反應(yīng)的定義血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）血小板計(jì)數(shù)：450 x109/L白細(xì)胞計(jì)完全CCyRPh+ 0%主要分子學(xué)反應(yīng)MMRBCR-ABL1( IS)10000)完全數(shù):10 x109/l部分Ph+分子學(xué)反BC

31、R-ABL1( IS)10000)）不成熟細(xì)胞，嗜堿次要Ph+分子學(xué)反BCR-ABL1( IS)0.0032%性粒細(xì)胞32000)無(wú)疾病的癥狀、體微小Ph+分子學(xué)反BCR-ABL1( IS)100000)大已消失無(wú)Ph+ 95%分子學(xué)無(wú) 法檢測(cè) UMRD在可擴(kuò)增ABL1轉(zhuǎn)錄本水平下無(wú)法檢測(cè)到BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本表4 一線TKI治療CML-CP患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間最佳反應(yīng)能生 警告失敗3月達(dá)到CHR基礎(chǔ)上-至少達(dá)到PCyR(Ph+ 35%)-BCR-ABLis10%-未達(dá)至1CHR-無(wú)任何CyR(Ph+ 95%)6月-至少達(dá)到CCyR,(Ph+=0)-BCR-ABLis35%)-BCR-A

32、BLis 10%12月-BCR-ABLis0.1-1%-未達(dá)至1CCyR(Ph+ 0)-BCR-ABLis 1%任何時(shí)間穩(wěn)定或達(dá)到MMRPh =0，出現(xiàn)-7或7q-( CCA/Ph-)喪失CHR或CCyR或MMR，出現(xiàn)伊馬替尼或其 他TKI耐藥性突變，出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常（附注：CHR:完全血液學(xué)緩解；CyR:細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR：部分細(xì)胞遺 傳學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR主要分子學(xué)反應(yīng)；IS :國(guó)際標(biāo) 準(zhǔn)化。）表5 TKI治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)推薦血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析監(jiān)每1-2周進(jìn)行初診、TKI治療3、6、每3個(gè)月進(jìn)行一次直至進(jìn)展期患者

33、TKI測(cè)一次，直至確12個(gè)月進(jìn)行一次，獲獲得穩(wěn)定MMR后向3-6治療前頻認(rèn)達(dá)到CHR得CCyR后每12-18月一次未達(dá)最佳反應(yīng)率.隨后每3個(gè)月月監(jiān)測(cè)1次未達(dá)到最佳療效的患者或病情進(jìn)展時(shí)進(jìn)行一次，除未達(dá)到最佳療效的應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)檢測(cè)頻率非有特殊要患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻轉(zhuǎn)錄本水平明顯升高并求率喪失MMR時(shí)應(yīng)盡早復(fù)查監(jiān)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分定量聚合酶鏈反應(yīng)聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)測(cè)（CBC）和外周析(QPCR)檢測(cè) BCR-ABL增 BCR-ABL 轉(zhuǎn)方血分類熒光原位雜交轉(zhuǎn)錄本水平（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化錄本后測(cè)序法（FISH）IS)（二） CML-CP患者一線TKI治療不滿意患者策I略調(diào)治療失敗以及警告的患者在評(píng)價(jià)治療依從

34、性、患者的 藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時(shí)行bcr / abl激酶區(qū)突變 檢測(cè)，適時(shí)更換其他TKI (表6 )。二線TKI選擇可參照如 下原則：應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不 良反應(yīng)以及藥物說(shuō)明書(shū)并結(jié)合 BCR-ABL 激酶突變類型選 擇。.參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突 變對(duì)于達(dá)沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意 義。1 ) T315I ：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)， 或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮? )F317L/V/I/C , V299L , T315A :采用尼洛替尼治療 更易獲得臨床療效。3 ) Y253H , E255K/V , F359C

35、/V/I ：采用達(dá)沙替尼治 療更易獲得臨床療效二線TKI治療患者反應(yīng)評(píng)估參照表7進(jìn)行。二代TKI 治療失敗的患者可考慮行異基因干細(xì)胞移植。頻繁、長(zhǎng)期 的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差的問(wèn)題可能導(dǎo)致不良 臨床結(jié)果，一線TKI耐受不佳的患者應(yīng)及時(shí)更換TKI。良好 服藥依從性教育以及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)對(duì)于獲得最佳臨床療效非常 重要。表6 一線TKI治療CML-CP患者治療調(diào)整策略治療反應(yīng)評(píng)估治療方案調(diào)整最佳治療反應(yīng)繼續(xù)原方案治療能生 警告1評(píng)價(jià)患者依從性2評(píng)價(jià)藥物相互作用3 BCR-ABL激酶突變分析1更換其他TKI （伊馬替尼 者可更換二代TKI，尼羅替 尼治療者可更換達(dá)沙替尼）2繼續(xù)原方案3臨床試驗(yàn)4

36、 一線伊馬替尼治療者可考 慮提高劑量治療失敗1評(píng)價(jià)患者依從性2評(píng)價(jià)藥物相互作用3 BCR-ABL激酶突變分析1更換其他TKI （伊馬替尼 者可更換二代TKI，尼羅替 尼治療者可更換達(dá)沙替尼）2 SCT評(píng)估3臨床試驗(yàn)不耐受1更換其他TKI2 SCT評(píng)估3臨床試驗(yàn)表7二線TKI治療CML-CP患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間最佳反應(yīng)能生 警告失敗3月-至少達(dá)到mCyR-未達(dá)至1mCyR-無(wú) CHR(Ph+ 65%)-BCR-ABLis 10%-無(wú)任何 CyR（Ph+ 95%）-新發(fā)突變6月-至少達(dá)到PCyR,(Ph+ 35%)-BCR-ABLis65%)BCR-ABLis 10%新發(fā)突變12月-達(dá)到CCy

37、R-BCR-ABLis35%)-BCR-ABLis 10%-新發(fā)突變?nèi)魏螘r(shí)間穩(wěn)定或達(dá)到MMR-Ph =0，出現(xiàn)-7 或 7q-(CCA/Ph-)-BCR-ABLis 0.1%喪失CHR或CcyR或PCyR或MMR,新發(fā)耐藥 性突變，出現(xiàn)Ph染色體 基礎(chǔ)上其他克隆性染色 體異常（附注：CHR:完全血液學(xué)緩解；CyR:細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；mCyR:次要細(xì)胞遺 傳學(xué)反應(yīng)；PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR主 要分子學(xué)反應(yīng)；IS :國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化。）（三）新診斷CML-CP的其他治療:因各種原因無(wú)法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。1干擾素為基礎(chǔ)的方案在CML的TKI治療

38、時(shí)代，干擾素為基礎(chǔ)的治療方案逐 步成為二三線選擇。結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，以下患者可考 慮干擾素為基礎(chǔ)的方案：TKI耐藥、不耐受且不適合SCT的CML慢性期患者；各種原因暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用TKI治療的或無(wú) 法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用TKI的慢性期患者。2.異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）異基因干細(xì)胞移植依然是CML治療的重要手段，尤其 是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。在TKI治療時(shí)代移植不再是CML 慢性期患者的一線治療選擇，原則上對(duì)至少一種二代TKI 不耐受或耐藥的患者考慮異基因干細(xì)胞移植。因此Allo-SCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標(biāo) 人群包括標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者，可根據(jù)

39、患者的年齡和意愿考慮行Allo-SCT。治療任何時(shí)候出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者，首選Allo-SCT。二代TKI 治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者。更換二代TKI6個(gè)月后仍未獲得主要遺傳學(xué)反應(yīng)者 其12個(gè)月獲得MCyR 以及長(zhǎng)生存的可能性明顯降低，應(yīng)盡早考慮Allo-SCT。加 速期或急變期的患者。CML進(jìn)展期患者治療加速期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復(fù)至慢性 期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患者有合適的造血干細(xì)胞供者 來(lái)源，可考慮行Allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不 敏感突變的患者應(yīng)及早行Allo-SCT。

40、有條件進(jìn)行新藥臨床 試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。.急變期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突 變情況選擇 TKI 單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后 應(yīng)盡快行Allo-SCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行 新藥試驗(yàn)。五、停止TKI治療伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了 CML的預(yù)后， 是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期 的顯著延長(zhǎng)，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注長(zhǎng)期TKI治療毒副 反應(yīng)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，每日?qǐng)?jiān)持用藥對(duì)多數(shù)患者而言 成為艱難挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期治療對(duì)國(guó)家和個(gè)人造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。停 用TKI成為解決上述問(wèn)題的最佳方式。近年來(lái)一系列的臨床 研究證實(shí)部分獲得持續(xù)深度分子學(xué)反應(yīng)的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相 對(duì)持久的安全停藥（TFR）。.TFR可能性：最早的停藥研究是法國(guó)的pilot試驗(yàn)。12例長(zhǎng)期接受伊 馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR）的患者 嘗試停藥，中位隨訪7.5年（4.4-8.4年），50%的患者維持持 續(xù)的分子學(xué)反應(yīng)。法國(guó)STIM試驗(yàn)入組100例伊馬替尼治療 獲得CMR持續(xù)2年以上患者，停止伊馬替尼治療12月TFR 達(dá)到41%，累積60個(gè)月TFR