ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性研究進(jìn)展

1、ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性研究希望【摘要】abg2是一種atp團(tuán)結(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)卵白，在人的正常細(xì)胞和腫瘤構(gòu)造中均有表達(dá)，具有按捺消化道汲取某些外源性物質(zhì)，到場(chǎng)形成血腦、胎血屏蔽等生理成效。同時(shí)abg2也是新的藥物排擠泵，是腫瘤多藥耐藥的緊張機(jī)制之一。abg2基因的單核苷酸多態(tài)性(singlenuletideplyrphis，snp)大概影響abg2卵白的表達(dá)與成效，與疾病的易感性及藥動(dòng)學(xué)等相干。abg2單核苷酸多態(tài)性的研究成為新的研究熱門(mén)，本文就比年來(lái)國(guó)表里關(guān)于abg2基因snp的研究舉行綜述?！娟P(guān)鍵詞】abg2基因;單核苷酸多態(tài)性keyrds:abg2gene;singlenuletideplyr

2、phis1998年dyle等1起首在乳腺癌細(xì)胞株f-7/adrvp中檢測(cè)到一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)卵白，稱(chēng)為乳腺癌耐藥卵白(breastanerresistaneprtein，brp)，體系發(fā)育闡發(fā)該基由于ab轉(zhuǎn)運(yùn)卵白超家屬(atp-bindingassettetransprtersuperfaily,abtransprtersuperfaily)g亞家屬第2成員，定名為abg2。abg2定位于細(xì)胞膜，在正常構(gòu)造中漫衍普及，重要漫衍于具有分泌和分泌成效的構(gòu)造如胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層、小腸和結(jié)腸上皮、肝臟小管膜、膽小管膜、乳腺小葉及血管內(nèi)皮細(xì)胞中。人類(lèi)abg2基因位于4q2223，編碼655個(gè)氨基酸殘基。abg2全

3、長(zhǎng)66kb，由16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，外顯子為60332bp不等。abg2在人體內(nèi)負(fù)擔(dān)著必然的生理成效，如維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、血腦屏蔽、胎血屏蔽等，同時(shí)與疾病的易感性及藥動(dòng)學(xué)等相干。單核苷酸多態(tài)(singlenuletideplyrphiss,snp)是指基因組程度上由單個(gè)核苷酸變異引起的dna序列多態(tài)性，它是人類(lèi)遺傳變異中最常見(jiàn)的一種，占全部多態(tài)性的90%以上。作為“第三代dna遺傳標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟的單核苷酸多態(tài)性標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟具有位點(diǎn)富厚、具代表性、遺傳不變性和闡發(fā)主動(dòng)化的等特點(diǎn)，是研究藥物基因組學(xué)的分子基矗研究單核苷酸多態(tài)性有助于說(shuō)明個(gè)別的表型差異、差異群體和個(gè)別對(duì)疾病，特殊是對(duì)龐大疾病的易

4、感性以及對(duì)種種藥物的耐受性和對(duì)情況因素反響的差異。單核苷酸多態(tài)性可應(yīng)用于分子遺傳標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟，分子標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟診斷，在盛行病學(xué)觀察中的高危人群篩查，以及舉行抱病傷害程度評(píng)價(jià)。比年來(lái)，一些研究資料表現(xiàn)，abg2基因單核苷酸多態(tài)性大概與abg2的表達(dá)水安然平靜成效有著不成無(wú)視的作用，別的abg2基因單核苷酸多態(tài)性與耐藥性也有著龐大關(guān)聯(lián)。因此，abg2基因的單核苷酸多態(tài)性的研究引起了研究者的極大存眷，本文從abg2基因單核苷酸多態(tài)性的漫衍、對(duì)卵白表達(dá)和成效的影響以及與腫瘤等疾病相干性的研究希望舉行綜述。1abg2基因的snps及其漫衍2abg2基因snps對(duì)abg2卵白表達(dá)及成效的影響多項(xiàng)研究報(bào)道a

5、bg2基因單核苷酸多態(tài)性影響abg2卵白的表達(dá)程度。iai等10對(duì)124名日本康健志愿者的血樣作dna闡發(fā)，表現(xiàn)421a導(dǎo)致abg2表達(dá)程度落落;furukaa等11用野生型和421a重組flp-in-293細(xì)胞研究abg2表達(dá)程度，效果表現(xiàn)421a表達(dá)程度約為野生型的50%，但是rna程度雷同;kbayashi等8也得出了相似的效果，并進(jìn)一步證明abg2卵白程度的差異由轉(zhuǎn)錄后調(diào)治而非abg2rna程度變革所引起。pnkuzhali等12研究創(chuàng)造，具有g(shù)34a單核苷酸多態(tài)性的西班牙人abg2rna的程度顯著低落。taura等13在研究中創(chuàng)立了7個(gè)abg2snps(v12、q141k、f208s

6、、s248p、f431l、s441n、f489l)重組flp-in-293細(xì)胞，此中f208s、s441n的表達(dá)程度落落最為顯著;pnkuzhali等12對(duì)abg2啟動(dòng)子和內(nèi)含子1單核苷酸多態(tài)性舉行研究，效果表現(xiàn)15622t攜帶者abg2表達(dá)程度較低，12283t、16702t與肝臟abg2高表達(dá)相干，1143ga與小腸的低表達(dá)相干，15994t啟動(dòng)子snp明顯進(jìn)步brp的表達(dá)程度。abg2基因376tsnp固然產(chǎn)生頻率較低,但由于376t等位基因不表達(dá)abg2，因此376t對(duì)abg2成效有緊張影響。abg2單核苷酸多態(tài)性還大概與abg2卵白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性、膜定位、底物活性等成效有關(guān)。knd等14

7、用含有7個(gè)snps(v12、q141k、a149p、r163k、q166e、p269s、s441n)和野生型的dna質(zhì)粒轉(zhuǎn)染ll-pk1細(xì)胞，創(chuàng)造s441n對(duì)abg2卵白的膜定位有影響，s441n表示為abg2定位于細(xì)胞內(nèi)，別的六個(gè)snps及野生型abg2均定位于頂膜。用重組腺病毒熏染hek293細(xì)胞確定abg2表達(dá)水安然平靜轉(zhuǎn)運(yùn)活性，創(chuàng)造這7個(gè)snps對(duì)脫氫表雄酮、甲氨蝶呤、多環(huán)芳烴等轉(zhuǎn)運(yùn)活性與野生無(wú)異;taura等13研究證明f208s、s441n大概會(huì)影響卵白的不變性，而且f208s、s248p、f431l、s441n、f489l多態(tài)對(duì)sn-38、二羥蒽二酮、阿霉素、柔紅霉素和依托泊苷的

8、轉(zhuǎn)運(yùn)活性顯著低于野生型;lee等3在韓國(guó)人群abg2基因多態(tài)研究中創(chuàng)造，攜帶p269s多態(tài)者與野生型比擬abg2卵白對(duì)底物的活性落落了35%40%，同時(shí)還證明abg2卵白對(duì)底物活性落落與atp酶按捺沒(méi)有干系;izuarai等6創(chuàng)造導(dǎo)入421a的sf9細(xì)胞atp活性比野生型落落1.3倍。表2abg2單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)在差異人群的漫衍3abg2基因snps與藥動(dòng)學(xué)abg2表達(dá)于胎盤(pán)、心臟、結(jié)腸、小腸、腎、肝等器官，影響著很多藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)歷程。abg2基因snps通過(guò)影響abg2的表達(dá)程度、底物的轉(zhuǎn)運(yùn)服從、卵白活性等，對(duì)很多藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)發(fā)揮著作用。urquhart等15在研究421a對(duì)吉非

9、替尼(gefitinib)的藥動(dòng)學(xué)的影響中，創(chuàng)造421a多態(tài)是導(dǎo)致abg2卵白活性削弱的緣故原由，同時(shí)421a大概會(huì)增長(zhǎng)藥物毒性反響的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致攜帶此多態(tài)的患者腹瀉。zhang等4研究創(chuàng)造，421a等位基因?qū)е耡bg2卵白表達(dá)落落會(huì)影響普伐他汀(pravastatin)的掃除和汲取;同時(shí)還創(chuàng)造攜帶421a等位基因的中國(guó)康健男性血液中羅蘇伐他汀(rsuvastatin)濃度比abg2野生型高約80%。keskital等16用32位康健人，此中5個(gè)421aa，4個(gè)421a，23個(gè)421基因型，別離注射單劑量40毫克氟伐他汀(fluvastatin)，普伐他汀和辛伐他汀(sivastatin)，洗脫

10、期為1周。效果表現(xiàn)421、421a基因型攜帶者血液中氟伐他汀濃度較421aa基因型攜帶者別離超過(guò)72%和97%,421基因型攜帶者血液辛伐他汀濃度比421aa基因型高111%,證明abg2基因421asnp顯著影響氟伐他汀和辛伐他汀內(nèi)酯的藥動(dòng)學(xué)，且對(duì)普伐他汀或辛伐他汀酸有明顯影響。abg2轉(zhuǎn)運(yùn)卵白的底物包羅一些藥物，因此abg2基因snps大概會(huì)影響攜帶人群對(duì)某些藥物的耐藥性。usatis等17體外試驗(yàn)表現(xiàn)421a攜帶者在細(xì)胞外貌的卵白表達(dá)低落，康健志愿者的體內(nèi)試驗(yàn)效果表現(xiàn)攜帶34gg/421a的個(gè)別柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的藥時(shí)曲線下面積(au)比攜帶34gg/421的個(gè)別的

11、大2.4倍，表白abg2單核苷酸多態(tài)影響體內(nèi)藥物處理，引起abg2在腸道表達(dá)的個(gè)別差異，遺傳性變異大概是藥物個(gè)別間差異的決定因素。risaki等18創(chuàng)造，421a對(duì)二羥蒽二酮(itxantrne)、托泊替康(tptean)或sn-38耐藥性有必然低落。iai等10研究表白421a細(xì)胞對(duì)二羥蒽二酮、鹽酸托泊替康比野生型敏感23倍，421a表示為低耐藥性;與前面的報(bào)道差異，dejng等2對(duì)84個(gè)歐洲患者血樣dna測(cè)序，效果創(chuàng)造abg2基因421a對(duì)鹽酸伊立替康藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。4abg2基因snps與疾病的干系停頓如今，已有成千上萬(wàn)個(gè)snps在人類(lèi)基因組中被創(chuàng)造而且被證明可以通過(guò)改變相應(yīng)卵白質(zhì)的表達(dá)和

12、活性，從而影響人體對(duì)疾病或腫瘤的易感性，影響差異范例腫瘤的臨床生物學(xué)舉動(dòng)。krenaga等5使用dna探針闡發(fā)法，闡發(fā)200個(gè)腎細(xì)胞癌(r)患者和200個(gè)康健者的dna樣本，比擬患者與康健者的abg2基因421asnp，效果表現(xiàn)421基因型在患者中頻率顯著高于康健者，表白421a等位基因是腎細(xì)胞癌的易感因素。hahn等19人在前線腺癌患者中作保存闡發(fā)創(chuàng)造abg2421基因型攜帶者15個(gè)月保存率較421a等位基因攜帶者明顯低落。王瀟瀟等20研究了abg2基因的單核苷酸多態(tài)性與布滿性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbl)的干系，以156例dlbl患者作為實(shí)行組，376例康健人群作為比擬組，統(tǒng)計(jì)闡發(fā)brp基因g

13、34a和421a位點(diǎn)的snps漫衍頻率。效果創(chuàng)造實(shí)行組421位點(diǎn)a、aa、a+aa基因型頻率別離為51.3%、10.2%、61.5%;比擬組a、aa、a+aa基因型頻率別離為43.1%、8.8%、51.9%，abg2基因421位點(diǎn)基因型a、aa比擬于野生的基因型，患布滿性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbl)的風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)，即a為相對(duì)不良因素，這種風(fēng)險(xiǎn)在年輕的病人表示更明顯。別的，王瀟瀟等還創(chuàng)造abg2基因g34a和421asnps團(tuán)結(jié)影響dlbl的預(yù)后：g34a位點(diǎn)aa基因型與gg/ag基因型比擬保存較差，421位點(diǎn)的基因型與較差的保存明顯相干。比擬于攜帶34位點(diǎn)(gg+ga)421位點(diǎn)(aa+a)的基因型

14、，那些帶有34aa421表現(xiàn)出非常差的保存。胡麗莉等21對(duì)abg2基因snps與布滿性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbl)易感及預(yù)后的研究效果與王瀟瀟等的效果同等，同時(shí)胡麗莉等對(duì)abg2基因snps與肝細(xì)胞肝癌(h)的預(yù)后闡發(fā)表現(xiàn)攜帶abg234aa基因型的患者比攜帶g等位基因的患者總保存差，攜帶brp421基因型的h患者，其殞命傷害度是含有a等位基因患者的2.85倍。5結(jié)語(yǔ)如今對(duì)abg2基因snps的研究效果出現(xiàn)了不同等的征象，比方大部門(mén)研究表現(xiàn)abg2單核苷酸多態(tài)不影響rna的表達(dá)程度，但也有一些研究證明rna程度受到abg2單核苷酸多態(tài)性影響;在與疾病相干的研究報(bào)道中也有雷同的征象，比方421a與

15、前線腺癌的保存率的兩個(gè)研究效果相反;別的一些abg2基因snps與腫瘤等疾病易感性的研究表現(xiàn)，abg2基因的某些snps在差異腫瘤及疾病中發(fā)揮著不盡雷同的影響。總而言之，有關(guān)abg2單核苷酸多態(tài)性的研究尚屬低級(jí)階段，其snps對(duì)abg2成效的影響、藥動(dòng)學(xué)以及腫瘤等疾病的影響機(jī)制我們照舊知之甚少。但是abg2單核苷酸多態(tài)性的有關(guān)研究陳訴已經(jīng)表現(xiàn)，abg2單核苷酸多態(tài)性對(duì)疾病防范、診斷和患者藥物的挑選的緊張性是不成無(wú)視的。abg2的藥物基因組學(xué)研究方才起步，必要對(duì)其深化研究以相識(shí)snps對(duì)abg2成效、藥動(dòng)學(xué)以及腫瘤等疾病的影響。【參考文獻(xiàn)】1dylela,yangei-dng,abruzzlv,

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