病人教育-口服降糖藥的臨床應(yīng)用三

1、病人教育-口服降糖藥的臨床應(yīng)用三胰島細(xì)胞的種類細(xì)胞種類(主要類型)約占胰島細(xì)胞總數(shù)的%分泌物A細(xì)胞()20%胰B細(xì)胞()75%胰島胰、C肽及胰島素原D細(xì)胞()3-5%生長(zhǎng)抑素及小量胃泌素F細(xì)胞(PP)2%胰多肽胰島素的分泌通過(guò)細(xì)胞排粒作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24UCa+增加微管微絲活動(dòng)，加速細(xì)胞顆粒的移動(dòng)細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流 正常人的胰島素分泌特點(diǎn)Polonsky KS et. al N. Engl. J

2、. Med. 1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰島素分泌pmol/min時(shí)間胰島素的生物活性 胰島素是一種合成性激素 促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生2型糖尿病的發(fā)生 胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照者(n

3、=14)胰島素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式口服降糖藥分類促胰島素分泌劑非磺脲類藥物:瑞格列奈磺脲類藥物:格列吡嗪 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物: 二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖各類口服降糖藥的作用部位諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制劑 腸道高血糖HGP肝臟葡萄糖攝取肌肉二甲雙胍胰島素增敏劑二甲雙胍胰島素增敏劑口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服

4、降糖藥，血糖控制不滿意者臨床常用的磺脲類一、磺脲類降糖藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) O | R1 SO2NHCNHR2 磺基與脲酰基的結(jié)合決定了磺胺類藥物的降糖作用，R1、R2 種類決定藥物降糖的強(qiáng)度和時(shí)間長(zhǎng)短?；请孱愃幬镒饔脵C(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開(kāi)啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類降糖藥的適應(yīng)癥 由于磺脲類藥物的降糖機(jī)理主要是刺激胰島釋放胰島素,故適用于尚有一定胰島 功能的,經(jīng)飲食療法仍不滿意的2型糖尿病病人.磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象

5、胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)？-有爭(zhēng)論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)磺脲類藥的禁忌癥(1)糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒時(shí)禁用口服藥.有易發(fā)生酮癥酸中毒傾向的患者不宜再依靠磺脲類,應(yīng)使用胰島素.(2)在感染. 手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時(shí),應(yīng)暫?？诜?改為胰島素治療.(3)嚴(yán)重肝.腎功能不全者,一般不用口服藥 ,應(yīng)使用胰島素瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化 學(xué) 名 稱 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯

6、 甲 酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去極化 Ca+K+K+關(guān)閉 ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物瑞格列奈的作用機(jī)理 ATP敏 感 的 鉀 通 道 電 壓 依 賴 的 鈣 離 子 通 道 細(xì) 胞 膜 電 位 Ca 2+ATP胰 島 素 葡 萄 糖 依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道 代 謝 蛋 白 質(zhì) 合 成 胰 島 素 顆 粒 細(xì) 胞 核 鈉 離 子 通 道 氯 離 子 通 道 123瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué) 服 藥 后 時(shí) 間 (分

7、鐘 )0100200瑞格列奈濃度 (mg/l)2520151050300400血漿胰島素和血糖水平:治療前（ ）經(jīng)4周治療后（ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002諾和龍 模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌0.750.600.300.450.15004208121624時(shí)間 (小時(shí))血漿胰島素 nmol/L諾和龍使用劑量：0.75mg/天血糖 mmol/L時(shí)間 (小時(shí))1701115913704812162024瑞格列奈的作用特點(diǎn)其特點(diǎn)：快速起效 有效 快速代謝 控制整體血糖起效最快的口服降糖藥1h達(dá)最大血藥濃度半衰期1h諾和龍與磺脲

8、類不同：結(jié)合位點(diǎn)不同，不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成不引起胰島素的直接胞泌作用不導(dǎo)致細(xì)胞功能耗竭瑞格列奈的不良反應(yīng)瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈無(wú)腎毒性作用92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥雙胍類降糖藥結(jié)構(gòu)： NH NH | |RNHCNHCNH2種類：二甲雙胍，苯乙雙胍藥理作用1、增加周?chē)M織攝取葡萄糖，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的無(wú)氧酵解2、降低肝糖元異生3、抑制食欲及腸壁對(duì)葡萄糖吸收（有減肥作用）4、不刺激胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合

9、5、降脂作用適應(yīng)癥1、2 型糖尿病伴肥胖者應(yīng)首選2、可與磺脲類，葡萄糖苷酶抑制劑合用，也可與諾和龍（瑞格列奈）、文迪雅等合用3、與胰島素聯(lián)合作用禁忌癥1、肝腎功能受損者2、妊娠婦女3、即往有乳酸性酸中毒者4、心功能不全，循環(huán)失調(diào)及慢性肺疾患者葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)理 淀粉-多糖-寡糖、雙糖，然后和小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣上的葡萄糖苷酶結(jié)合-單糖-吸收 葡萄糖苷酶抑制劑為寡糖的類似體，和葡萄糖苷酶結(jié)合而影響了寡糖、雙糖的結(jié)合，延緩糖類吸收。-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-糖苷酶抑制劑的常用藥物 阿卡波糖-拜唐蘋(píng) 50mg/片 伏格列波糖-倍欣 0.

10、2mg/片用藥劑量 拜唐蘋(píng) 50mg-100mg/次，3次/日 倍欣 次， 3次/日適應(yīng)癥 有餐后高血糖的糖尿病人，對(duì)輕型、早期患者可單獨(dú)應(yīng)用，其余患者可和磺脲類、諾和龍、雙胍類及胰島素聯(lián)合應(yīng)用，也可以IGT的干預(yù)治療和2型糖尿病早期出現(xiàn)低血糖的治療。禁忌癥 潰瘍病，不全性腸梗阻，妊娠、哺乳期婦女。副作用 主要是消化道反應(yīng)，由于葡萄糖苷酶抑制劑延緩了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入結(jié)腸，在細(xì)菌的作用下分解產(chǎn)氣，導(dǎo)致腹脹，個(gè)別人出現(xiàn)腹痛、腹瀉，一般在1-2周后自行緩解。因隨著雙糖、寡糖排入小腸下段 ，可激活小腸下段葡萄糖苷酶，使這部分糖分在小腸下段吸收。葡萄糖苷酶抑制劑單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)出現(xiàn)低

11、血糖，如和其他藥物引起低血糖者，進(jìn)食碳水化合物不能緩解，應(yīng)口服葡萄糖。胰島素增敏劑種類1、曲格列酮（troglitazone）目前已不用2、羅格列酮（Rosiglitazone）3、吡格列酮（Pioglitazone）4、噻格列酮（Ciglitazone）5、恩格列酮（englitazone）藥理作用1、羅格列酮與PPAR-（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體）結(jié)合，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善糖、脂肪代謝紊亂2、抑制壞死因子(TNT- )的表達(dá) Tyr-R酪氨酸激酶 TRs-1磷酸化胰島素受體底物-1的磷酸化 Glut-4（葡萄糖轉(zhuǎn)子-4）胰島素抵抗IZD明顯抵制脂肪組織產(chǎn)生TNF- ，促進(jìn)Glut-4在骨骼肌的表達(dá)，提高胰島素敏感性激活核受體PPAR-，減輕胰島素抵抗3、對(duì)代謝作用改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，降低血糖降低游離脂肪酸對(duì)脂代謝紊亂有積極作用降低餐后血糖和HbA1c水平2型糖尿病的分級(jí)管理口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和