醫(yī)學免疫學課件：1 第一次 免疫學緒論器官

1、醫(yī)學免疫學 Medical Immunology 基本概念 免疫（Immunity） Immunis Latin meaning “exempt” 免-免除 疫-疫病 免疫（Immunity）的根本概念是:機體識別“自我” （self）與“非我”(self-nonself)，產生免疫應答，以清除異己抗原或者誘導免疫耐受，從而維持自身內環(huán)境穩(wěn)定。 醫(yī)學免疫學(Medical immunology)是研究人體免疫系統(tǒng)結構與功能的學科。闡明免疫系統(tǒng)識別抗原和危險信號后發(fā)生免疫應答及清除抗原異物的規(guī)律；探討免疫功能異常所致病理過程和疾病發(fā)生發(fā)展的機制；為診斷、預防和治療免疫相關疾病提供理論基礎和方法。

2、醫(yī)學免疫學簡介 1、免疫解剖學 免疫系統(tǒng)：免疫器官（immune organ lymphoid organ) 中樞，外周（immune system) 免疫細胞(immune cells) 固有免疫的組成細胞（吞噬細胞，樹突狀細胞，NK 細胞，NKT細胞，嗜酸，嗜堿性粒細胞） 適應性免疫應答細胞（T細胞，B細胞） 免疫分子(immune molecular) 膜型分子（TCR,BCR,CD分子，粘附分子，MHC分子，細胞 因子受體，） 分泌型分子（免疫球蛋白，補體，細胞因子） 免疫系統(tǒng)的進化單細胞生物無脊椎動物有脊椎動物哺乳類動物及靈長類動物吞噬能力、排斥異己僅有固有免疫系統(tǒng)鳥類以上脊椎動物產

3、生了適應性免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)的兩道防線固有免疫（Innate Immunity） 機體先天存在的免疫力，直接抵抗外來侵襲的免疫系統(tǒng)，又稱天然免疫。適應性免疫（Adaptive Immunity） 機體后天獲得的免疫力，能特異性識別和排除抗原的免疫系統(tǒng)，具有記憶性的特點,又稱獲得性免疫。 人體免疫系統(tǒng)歷經30億年的進化，形成復雜的精細調控系統(tǒng)，是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。發(fā)揮機體的軍隊和警察的作用，主要有三大功能： 免疫防御 (Immune defence) 免疫自穩(wěn) (Immune hemeostasis) 免疫監(jiān)視 (Immune surveillance)免疫系統(tǒng)（Immun

4、e system）免疫系統(tǒng)的功能作用目標反應過強反應不足免疫防御清除入侵的病原微生物，及有害成份超敏反應，組織損傷免疫缺陷，慢性感染，帶毒生存免疫自穩(wěn)衰老、凋亡細胞，自身耐受自身免疫性疾病機體代謝紊亂，自身免疫性疾病免疫監(jiān)視清除腫瘤細胞腫瘤，反復病毒感染，帶瘤生存 2、免疫生理學免疫應答（Immune response) 是免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。 免疫調節(jié)( Immune regulation)免疫系統(tǒng)具有感知自身應答的強度并實施調節(jié)的能力。免疫耐受（Immune tolerance)是指對抗原特異應答的T細胞、B細胞，在抗原刺激下，不發(fā)生正免疫應答的現象。 機體的免疫反應分為固有

5、免疫應答和適應性免疫應答固有免疫的組成免疫屏障：物理屏障：皮膚黏膜屏障和局部屏障： 生物化學屏障：各種殺菌抑菌物質：不飽和脂肪酸、乳酸胃酸溶菌酶抗菌肽等；固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞等；固有免疫分子：體表分泌液以及血漿和其它體液中能夠識別或攻擊病原體的可溶性分子，補體、細胞因子、急性期蛋白、抗菌肽及酶類物質等。固有免疫應答的特點 固有免疫與生具有，非特異性防御各種入侵病原微生物; 快速產生，即刻96小時內發(fā)生應答； 對不同外來抗原的識別模式相似，不隨一個特定微生物的反復入侵而改變應答模式，不需克隆擴增；病原微生物表面存

6、在病原體相關模式分子（PAMP），固有免疫細胞表面存在可識別PAMP的受體，稱之為模式識別受體（PRR）,免疫細胞即通過該受體識別病原微生物; 不能區(qū)分不同微生物或抗原之間的微細差異； 沒有記憶性。固有性免疫應答與適應性免疫應答的關系啟動適應性免疫應答；影響啟動適應性免疫應答的類型；協助適應性免疫應答產物發(fā)揮免疫效應。適應性免疫應答 適應性免疫是機體獲得性、抗原特異性抗病原微生物感染的高效防御機制。適應性免疫應答的特征特異性：對外來抗原的特異性識別；能夠區(qū)分不同微生物或抗原之間的微細差異；多樣性：T、B細胞庫呈高度異質性，約1012個抗原決定簇；記憶性：初次與再次，T、B細胞在初次免疫應答過程

7、中都會產生特異抗原的記憶細胞；特化作用：對不同抗原產生最優(yōu)化的應答類型；自我限制：應答之后的自動衰減；自我耐受：是免疫系統(tǒng)區(qū)分自身與非己的關鍵。 適應性免疫應答過程 可以分為三個階段： 識別階段：T、B細胞識別抗原； 增殖活化階段：淋巴細胞發(fā)生活、增殖和分化，產生效應細胞和效應分子； 效應階段：清除抗原。 固有免疫和適應性免疫比較 固有免疫 適應性免疫獲得形式 先天性 后天獲得原 無需抗原激發(fā) 需接觸抗原作用時相 早期、快速 4-5天免疫原識別受體 模式識別受體 特異性抗原識別受體免疫記憶 無 記憶細胞舉例 抑菌、殺菌物質 T細胞（細胞免疫） 補體、炎癥因子 B細胞（抗體） 吞噬細胞、NK細胞

8、 NKT細胞 3、免疫病理學 變態(tài)反應 （Allergy, Hypersensitivity) 自身免疫?。ˋutoimmune diseases) 免疫缺陷 (Immunodeficiency) 腫瘤免疫 (Tumor immunology) 4、免疫學應用 免疫預防( Immune prophylactic) 免疫診斷(Immune diagnosis) 免疫治療(Immune therapy)學習免疫學的特點和難點：1.大量的基本概念和細節(jié)內容2.免疫系統(tǒng)的“網絡性”特點3.免疫學仍在快速發(fā)展和更新4.免疫學的規(guī)律存在大量例外免疫學課程介紹 課堂講授：第6版曹雪濤主編醫(yī)學免疫學為主教材。

9、 實驗課： 參考教材： 醫(yī)學免疫學,何維著 免疫學教程,高曉明主編 考試: （1）筆試（主要考核理論課講授的內容和免疫學基礎知識， 占總成績的90%）。 （2）實驗（主要考核實驗操作和實驗報告的書寫，占總成績的10%）。 免疫學課件下載: 鏈接: /s/1jkI66 密碼: 5fxu免疫學的發(fā)展簡介 免疫學是在人類與烈性傳染病作斗爭中發(fā)展起來的，目前已經拓展到生命科學的各個領域，特別在醫(yī)學得到廣泛應用。 免疫學發(fā)展可以分三個時期 經驗免疫學時期（歷經了約7個世紀） 科學免疫學時期 (歷經了約100年) 現代免疫學時期 (1975年至今)100年來共18屆29人因免疫學研究成果獲諾貝爾獎（/no

10、bel.htm）最近的一次? 2011年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予布魯斯博伊特勒和朱爾斯霍夫曼(Bruce A. Beutler和Jules A.Hoffmann)，以表彰他們在激活人體先天免疫能力方面的重大發(fā)現;授予拉爾夫斯坦曼(Ralph M.Steinman)，他在對獲得性免疫系統(tǒng)的研究中發(fā)現了樹突細胞（1973年）及其特殊功能。當人體細胞受到外來的細菌或微生物侵襲時，免疫系統(tǒng)如何開啟呢? 博亦特勒和霍夫曼發(fā)現了人體細胞內的一種受體蛋白，在受到外來威脅時能激活先天免疫系統(tǒng)。這是人體免疫的第一步。 斯坦曼發(fā)現的樹突細胞，可以激活人體的獲得性免疫系統(tǒng)，從而徹底清除外來細菌的侵襲。 他們的發(fā)現

11、為科學家深入研究各類感染、炎癥和癌癥等疾病的致病機理打下重要基礎。2011年諾貝爾生理和醫(yī)學獎授予三位免疫學家他們發(fā)現了免疫應答的“守門人”，革命性地改變人們對免疫系統(tǒng)的理解。諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評審委員會RalphM.SteinmanJules A. HoffmannBruce A. Beutler經驗免疫學時期 公元303年中國古代醫(yī)學家葛洪對犬咬傷病人在肘后備急方中描述“仍殺咬犬，取腦傅之，便不復發(fā)”； 之后公元649年著名醫(yī)學家孫思邈對犬咬傷又描述：“取狂犬腦敷上， 后不復發(fā)”這是在國際上第一次提出預防接種的概念。 1700多年前中國人就已經嘗試用預防接種的預防甚至治療感染性疾病。 人

12、痘苗-以毒攻毒（始于中國11-17世紀） 牛痘苗-以無毒攻毒（始于英國Jenner醫(yī)生,公元18世紀） 我國11-16世紀開始使用人痘預防天花 英國Jenner 1798年使用牛痘預防天花 1980年世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布全世界消滅天花 1157年490年公元 48年 500年1000年1500年1600年1700年1800年1900年2000年明朝隆慶年間正式記載人痘接種（1567年） 埃及法老感染天花 古希臘和古羅馬發(fā)生天花天花自越南傳入中國人痘接種傳入歐洲（1721年）歐洲發(fā)生天花大流行，造成6000萬人死亡 英國Jenner首次實施牛痘人體接種（1798年） 最后一例天花患者在索馬

13、里治愈（1976年）世界衛(wèi)生組織宣布全球消滅天花（1980年）羅馬帝國天花大規(guī)模流行非洲、歐洲、美洲天花流行明清天花流行，人痘接種牛痘接種傳入中國（1804年）埃及法老Ramses V 木乃伊1976年以后已無天花病例出現科學免疫學時期免疫學作為一門科學誕生在法國微生物學家Pasteur的實驗室中，是涵蓋在細菌學的理論之中。Louis Pasteur 1822-1895, Father of immunology, attenuated bacteria and viruses as vaccine against anthrax .1、1850年首次發(fā)現在感染羊的血液中有炭疽桿菌。Paste

14、ur發(fā)現培養(yǎng)的炭疽桿菌可使動物感染致病。Pasteur制備死疫苗或減毒活疫苗，如炭疽桿菌死疫苗，雞霍亂減毒活疫苗，減毒狂犬病活疫苗如等2、吞噬細胞理論開創(chuàng)細胞免疫研究的先河俄國學者Metchnicoff3、抗體的發(fā)現及應用白喉抗毒素和破傷風抗毒素的發(fā)現；抗毒素的應用，“抗原”概念的提出；20世紀初，發(fā)現抗原的結構及特異性,進而發(fā)現ABO血型；20世紀30年代，發(fā)現抗體是-球蛋白，逐漸認識了抗體是由免疫細胞產生的，提出了“克隆選擇”學說；1959年，明確了抗體為4肽鏈結構。 疫苗應用大幅度降低白喉、脊髓灰質炎、麻疹及其繼發(fā)疾病亞急性硬化性全腦炎 4、補體的發(fā)現：Bordet發(fā)現抗原抗體相互作用的

15、結果是激活補體。5、淋巴細胞的發(fā)現 1957年Glick發(fā)現了B細胞； 1961年Miller和Good發(fā)現T細胞； Warner(1962年)和Szenberg(1964年）提出細胞免疫及體液免疫； 1967年Clamanhe 和Mitchell發(fā)現T-B細胞的協同作用。6、免疫學學說與理論： 抗體產生的側鏈學說： Erhlich 抗體生成的克隆選擇學說： 源于免疫耐受現象的發(fā)現 Burnet 獨特性和免疫網絡學說：抗體抗抗體 Jerne克隆選擇學說（Clone selection theory） 機體預先存在能夠針對不同抗原的克隆，抗原進入后，選擇特異反應的細胞克隆，刺激其增殖分化，產生抗

16、體。 現代免疫學時期 1975后分子生物學興起為契機1、抗體多樣性和特異性的遺傳學基礎2、免疫遺傳學和MHC限制性的發(fā)現3、細胞因子及其受體4、免疫受體信號轉導的研究5、天然免疫識別理論現代免疫學研究已經遠遠超出疫苗和抗感染研究的范疇，識別自我與非己是免疫學的核心。 與人類健康相關的很多疾病與免疫系統(tǒng)密切相關：自身免疫病、腫瘤、超敏反應、心血管病、神經系統(tǒng)疾病等。免疫學關鍵性科學問題1、免疫識別機制研究：是啟動免疫應答的起點，是誘導和觸發(fā)機體發(fā)生免疫應答反應或者決定免疫系統(tǒng)處于耐受狀態(tài)的重要免疫過程，決定了免疫應答的發(fā)生與否以及免疫應答的強度和特性，是免疫學研究中的一個科學問題。 近年的一個重

17、要研究熱點是天然免疫的識別機制，主要研究APC是如何識別病毒、細菌等病原體感染以及隨后觸發(fā)的免疫與炎癥過程及其調控。天然免疫識別是由病原相關分子模式受體介導的，統(tǒng)稱PRRs：NLR一細菌；TLR一細菌；RLR一RNA/DNA； CLR一真菌。2、淋巴細胞亞群的分化及調控：T、B細胞亞群3、免疫記憶的細胞和分子機制：獲得性免疫的一大特征免疫記憶舉例 1918年至1920年，世界上發(fā)生了歷史上著名的流感大流行-西班牙流感，在全世界造成約10億人感染，近4000萬人死亡。大大多于第一次世界大戰(zhàn)所致的死亡人數(850萬人)。當時西班牙有800萬人感染了流感，甚至連西班牙國王也感染了此病，所以被稱為西班

18、牙型流行性感冒。這次流感大流行的特點是，20-50歲的成人發(fā)病率和死亡率最高。1918年的流感病毒與豬流感病毒十分相似，是一種與甲型流感病毒(H1N1)密切相關的病毒。 有些人忘不了一張面孔，有些則永遠忘不了一場流感，即使90年前的感染，2008年美國科學家調查了1918年的那場流感的32位幸存者，發(fā)現32位體內均可檢到可以識別1918流感病毒株的循環(huán)抗體，將這些抗體注射到小鼠體內可以使小鼠免遭病毒感染。4、免疫調節(jié)與免疫耐受：負性調節(jié)一大熱點，Treg、PD1、CTLA-4；5、免疫與代謝：肥胖與炎癥；6、免疫應答的表觀遺傳學調控；7、炎癥與腫瘤。免疫學發(fā)展趨勢1、免疫學理論研究更加深入和廣

19、泛。2、免疫學研究成果向臨床疾病防治的轉化研究日益頻繁和深入。3、免疫學技術在臨床疾病診斷與干預中的應用價值更為明顯。4、免疫學新技術的開發(fā)應用促進生物技術產業(yè)的壯大。Organs of the Immune System中樞免疫器官 （Central lymphoid organ） 免疫細胞發(fā)生、分化、成熟的場所，即執(zhí)行生成免疫細胞的功能。外周免疫器官 （Peripheral lymphoid organ） 成熟免疫細胞定居和發(fā)揮作用的場所，即成熟免疫細胞在這些部位執(zhí)行應答的功能。 免 疫 器 官 中樞免疫器官（Central immune organ） 免疫細胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的部位

20、 骨髓和法氏囊（Bone Marrow and bursa of Fabricius） 胸腺（Thymus） 1）骨髓（Bone marrow） 造血器官，是各類血細胞及免疫細胞發(fā)生及成熟的場所，也是哺乳類動物B細胞（Bone marrow-derived lymphocyte）分化、發(fā)育的部位 （B cell education） 。B細胞發(fā)育1、表面出現BCR分子2、大部分自身反應性B細胞克隆清除3、B細胞成熟4、參與體液免疫應答功能 1）各種血細胞和免疫細胞發(fā)生和分化的場所多能造血干細胞（HSC）在骨髓中增殖、分化、發(fā)育，成熟為粒、單核、紅、血小板及B細胞。2）B細胞和NK細胞分化成熟的

21、部位，從胚胎發(fā)育后期直到出生后所有時期，骨髓是從分化發(fā)育為功能性B細胞的唯一器官.3)體液免疫應答發(fā)生的場所：骨髓是再次發(fā)生免疫應答和產生抗體的主要部位。法氏囊（Bursa of fabricius） 鳥類特有的囊狀淋巴器官法氏囊功能的發(fā)現： Glick發(fā)現新生小雞切除法氏囊抗體水平下降,法氏囊為禽類B細胞分化發(fā)育的部位（B cell education ），參與體液免疫功能。 胸腺（Thymus）Changes in the Thymus with Age結構：由皮質，髓質組成,含Thymocyte和Stromal cells）功能：1.T 細胞（Thymus-derived lymphoc

22、yte）分化發(fā)育的部位1）獲得抗原識別能力；2）獲得自身MHC限制性；3）獲得自身耐受性；4）發(fā)育成熟， 參與細胞免疫應答。2.分泌胸腺激素，參與免疫調節(jié)。 T cell educationT細胞發(fā)育的陽性選擇和陰性選擇陽性選擇:（positive selection） 雙陽性(CD4+CD8+)的胸腺細胞,在胸腺皮質中與胸腺上皮細胞表達的自身肽-MHC I 類或II類分子復合物以適當的親和力有效結合后,可進一步分化為CD8+或CD4+單陽性胸腺細胞而繼續(xù)存活。那些不能與自身肽-MHC分子復合物發(fā)生有效結合的低親和力細胞或高親合力結合的雙陽性胸腺細胞則發(fā)生凋亡,此過程稱之為胸腺細胞的陽性選擇。

23、意義：1）T細胞獲得了對抗原識別的MHC限制性。 2）雙陽性變成了單陽性。陰性選擇:（negative selection） 經陽性選擇后存活的單陽性(CD8+或CD4+)胸腺細胞,在胸腺皮質與髓質交界處,與胸腺樹突狀細胞和巨噬細胞表面自身肽-MHC I類或II類分子復合物發(fā)生高親合力結合,被消除或成為無能狀態(tài)的過程。此過程可使T細胞對自身抗原產生天然免疫耐受。只有那些不能與胸腺樹突狀細胞和巨噬細胞表面自身肽-MHC分子復合物結合的單陽性細胞,才能繼續(xù)分化為成熟的具有免疫功能的CD4+/CD8+T細胞。意義：清除自身反應性T細胞，保留多樣性的抗原反應性T細胞，維持T細胞的中樞免疫耐受。 免疫調

24、節(jié)：胸腺基質細胞產生的細胞因子和胸腺激素除了促進胸腺細胞的分化發(fā)育，對外周免疫器官和免疫細胞也有調節(jié)作用。胸腺功能的發(fā)現： 澳大利亞Miller和美國Good小組 在60年代分別切除新生鼠胸腺和新生兔，出現淋巴細胞減少，細胞免疫功能缺陷，抗體減少。重癥聯合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）包括先天性SCID和后天性SCIDBubble-boy（性聯重癥聯合免疫缺陷，X-linked SCID）SCID Mouse體液免疫和細胞免疫聯合缺陷的小鼠裸鼠（Nude mouse）： 先天無胸腺小鼠DiGeoge 綜合征： 先天性胸腺發(fā)育不良，甲狀旁腺

25、缺陷，反復發(fā)作性感染，低血鈣抽搐。多數病人的染色體22q11.2 缺失。外周免疫器官（Peripheral immune organ） 免疫細胞定居和發(fā)揮效應的部位。淋巴結（lymphnodes）脾臟（spleen）粘膜相關淋巴系統(tǒng) （mucosa-associated lymphoid system）1）淋巴結（Lymph node）全身分布約500-600個豆形淋巴器官結構：皮質、髓質、生發(fā)中心（Germinal center)；含T細胞和B細胞聚集區(qū)功能： （1）T細胞和B細胞定居的場所，T75%,B25%（2）免疫應答發(fā)生的場所（3）參與淋巴細胞再循環(huán)： 淋巴管胸導管血液HEV-淋巴結

26、 （4）過濾淋巴液2）脾臟（Spleen）胚胎時期的造血器官，體內最大的免疫器官結構：白髓+紅髓：含T細胞和B細胞聚集區(qū)功能：（1）T細胞和B細胞定居的場所,B60%，T40%。（2）免疫應答發(fā)生的場所（3）合成某些生物活性物質，如某些補體成分。（4）過濾血液、儲存血液3)粘膜相關淋巴樣組織（Mucosal-Associated lymphoid tissue ，MALT) 主要指呼吸道胃腸道及泌尿生殖道粘膜固有層和上皮下散在的無被膜淋巴組織，以及帶有生發(fā)中心的淋巴組織，如：腸相關的淋巴組織：Peyer 小體，淋巴小結、上皮間淋巴細胞鼻相關的淋巴組織；扁桃體Tonsils）支氣管相關的淋巴組織

27、：闌尾（Appendix）人體粘膜的表面積約400平方米，-病原體侵入的主要途徑機體近50%的淋巴組織分布于粘膜系統(tǒng)-發(fā)生特異局部免疫應答的主要部位腸相關淋巴組織Gut-Associated lymphoid tissue (GALT)抵御侵入腸道的病原微生物感染。M細胞：一種特化的抗原轉運細胞。上皮內淋巴細胞（IEL）：是存在于小腸粘膜上皮內的一類獨特的細胞群（+T40%/+T60%）粘膜免疫系統(tǒng)生物學功能特性T細胞的TCR發(fā)揮作用不具有MHC的限制性；暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數抗原（如食物）誘導免疫耐受性；粘膜免疫系統(tǒng)可對腸道內的正常菌群產生免疫應答；腸道病原體引起炎癥發(fā)應導致局部特異性免疫應答，產生分泌型IgA。腸 道 淋 巴 系 統(tǒng) 免 疫 應 答Th巨噬細胞IgAsIgA漿細胞BM細胞上皮細胞輔助M細胞：在腸集合淋巴小結處，局部腸粘膜向腸腔呈圓頂狀隆起，此處有散在的M細胞。M細胞是一種特化的抗原轉運細胞，頂部較薄，核位于基底部，基底部膜內陷形成一個較大的穹窿狀凹腔，內含T細胞，B細胞，DC和巨噬細胞。M細胞可通過吸附，胞飲和內吞等方式攝取腸腔內抗原異物，并以囊泡形式轉運給凹腔內的巨噬或DC，再由它們提呈給淋巴細胞。中樞和外周免疫器官 淋巴細胞歸巢(lymphocyte homing) 成熟淋巴