醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：1 第一次 免疫學(xué)緒論器官

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué) Medical Immunology 基本概念 免疫（Immunity） Immunis Latin meaning “exempt” 免-免除 疫-疫病 免疫（Immunity）的根本概念是:機(jī)體識(shí)別“自我” （self）與“非我”(self-nonself)，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以清除異己抗原或者誘導(dǎo)免疫耐受，從而維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(Medical immunology)是研究人體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的學(xué)科。闡明免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原和危險(xiǎn)信號(hào)后發(fā)生免疫應(yīng)答及清除抗原異物的規(guī)律；探討免疫功能異常所致病理過(guò)程和疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制；為診斷、預(yù)防和治療免疫相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)和方法。

2、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)簡(jiǎn)介 1、免疫解剖學(xué) 免疫系統(tǒng)：免疫器官（immune organ lymphoid organ) 中樞，外周（immune system) 免疫細(xì)胞(immune cells) 固有免疫的組成細(xì)胞（吞噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，NK 細(xì)胞，NKT細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞） 適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞（T細(xì)胞，B細(xì)胞） 免疫分子(immune molecular) 膜型分子（TCR,BCR,CD分子，粘附分子，MHC分子，細(xì)胞 因子受體，） 分泌型分子（免疫球蛋白，補(bǔ)體，細(xì)胞因子） 免疫系統(tǒng)的進(jìn)化單細(xì)胞生物無(wú)脊椎動(dòng)物有脊椎動(dòng)物哺乳類(lèi)動(dòng)物及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物吞噬能力、排斥異己僅有固有免疫系統(tǒng)鳥(niǎo)類(lèi)以上脊椎動(dòng)物產(chǎn)

3、生了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)的兩道防線固有免疫（Innate Immunity） 機(jī)體先天存在的免疫力，直接抵抗外來(lái)侵襲的免疫系統(tǒng)，又稱天然免疫。適應(yīng)性免疫（Adaptive Immunity） 機(jī)體后天獲得的免疫力，能特異性識(shí)別和排除抗原的免疫系統(tǒng)，具有記憶性的特點(diǎn),又稱獲得性免疫。 人體免疫系統(tǒng)歷經(jīng)30億年的進(jìn)化，形成復(fù)雜的精細(xì)調(diào)控系統(tǒng)，是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個(gè)重要系統(tǒng)。發(fā)揮機(jī)體的軍隊(duì)和警察的作用，主要有三大功能： 免疫防御 (Immune defence) 免疫自穩(wěn) (Immune hemeostasis) 免疫監(jiān)視 (Immune surveillance)免疫系統(tǒng)（Immun

4、e system）免疫系統(tǒng)的功能作用目標(biāo)反應(yīng)過(guò)強(qiáng)反應(yīng)不足免疫防御清除入侵的病原微生物，及有害成份超敏反應(yīng)，組織損傷免疫缺陷，慢性感染，帶毒生存免疫自穩(wěn)衰老、凋亡細(xì)胞，自身耐受自身免疫性疾病機(jī)體代謝紊亂，自身免疫性疾病免疫監(jiān)視清除腫瘤細(xì)胞腫瘤，反復(fù)病毒感染，帶瘤生存 2、免疫生理學(xué)免疫應(yīng)答（Immune response) 是免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過(guò)程。 免疫調(diào)節(jié)( Immune regulation)免疫系統(tǒng)具有感知自身應(yīng)答的強(qiáng)度并實(shí)施調(diào)節(jié)的能力。免疫耐受（Immune tolerance)是指對(duì)抗原特異應(yīng)答的T細(xì)胞、B細(xì)胞，在抗原刺激下，不發(fā)生正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 機(jī)體的免疫反應(yīng)分為固有

5、免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫的組成免疫屏障：物理屏障：皮膚黏膜屏障和局部屏障： 生物化學(xué)屏障：各種殺菌抑菌物質(zhì)：不飽和脂肪酸、乳酸胃酸溶菌酶抗菌肽等；固有免疫細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等；固有免疫分子：體表分泌液以及血漿和其它體液中能夠識(shí)別或攻擊病原體的可溶性分子，補(bǔ)體、細(xì)胞因子、急性期蛋白、抗菌肽及酶類(lèi)物質(zhì)等。固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn) 固有免疫與生具有，非特異性防御各種入侵病原微生物; 快速產(chǎn)生，即刻96小時(shí)內(nèi)發(fā)生應(yīng)答； 對(duì)不同外來(lái)抗原的識(shí)別模式相似，不隨一個(gè)特定微生物的反復(fù)入侵而改變應(yīng)答模式，不需克隆擴(kuò)增；病原微生物表面存

6、在病原體相關(guān)模式分子（PAMP），固有免疫細(xì)胞表面存在可識(shí)別PAMP的受體，稱之為模式識(shí)別受體（PRR）,免疫細(xì)胞即通過(guò)該受體識(shí)別病原微生物; 不能區(qū)分不同微生物或抗原之間的微細(xì)差異； 沒(méi)有記憶性。固有性免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；影響啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類(lèi)型；協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)揮免疫效應(yīng)。適應(yīng)性免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫是機(jī)體獲得性、抗原特異性抗病原微生物感染的高效防御機(jī)制。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特征特異性：對(duì)外來(lái)抗原的特異性識(shí)別；能夠區(qū)分不同微生物或抗原之間的微細(xì)差異；多樣性：T、B細(xì)胞庫(kù)呈高度異質(zhì)性，約1012個(gè)抗原決定簇；記憶性：初次與再次，T、B細(xì)胞在初次免疫應(yīng)答過(guò)程

7、中都會(huì)產(chǎn)生特異抗原的記憶細(xì)胞；特化作用：對(duì)不同抗原產(chǎn)生最優(yōu)化的應(yīng)答類(lèi)型；自我限制：應(yīng)答之后的自動(dòng)衰減；自我耐受：是免疫系統(tǒng)區(qū)分自身與非己的關(guān)鍵。 適應(yīng)性免疫應(yīng)答過(guò)程 可以分為三個(gè)階段： 識(shí)別階段：T、B細(xì)胞識(shí)別抗原； 增殖活化階段：淋巴細(xì)胞發(fā)生活、增殖和分化，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子； 效應(yīng)階段：清除抗原。 固有免疫和適應(yīng)性免疫比較 固有免疫 適應(yīng)性免疫獲得形式 先天性 后天獲得原 無(wú)需抗原激發(fā) 需接觸抗原作用時(shí)相 早期、快速 4-5天免疫原識(shí)別受體 模式識(shí)別受體 特異性抗原識(shí)別受體免疫記憶 無(wú) 記憶細(xì)胞舉例 抑菌、殺菌物質(zhì) T細(xì)胞（細(xì)胞免疫） 補(bǔ)體、炎癥因子 B細(xì)胞（抗體） 吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞

8、 NKT細(xì)胞 3、免疫病理學(xué) 變態(tài)反應(yīng) （Allergy, Hypersensitivity) 自身免疫?。ˋutoimmune diseases) 免疫缺陷 (Immunodeficiency) 腫瘤免疫 (Tumor immunology) 4、免疫學(xué)應(yīng)用 免疫預(yù)防( Immune prophylactic) 免疫診斷(Immune diagnosis) 免疫治療(Immune therapy)學(xué)習(xí)免疫學(xué)的特點(diǎn)和難點(diǎn)：1.大量的基本概念和細(xì)節(jié)內(nèi)容2.免疫系統(tǒng)的“網(wǎng)絡(luò)性”特點(diǎn)3.免疫學(xué)仍在快速發(fā)展和更新4.免疫學(xué)的規(guī)律存在大量例外免疫學(xué)課程介紹 課堂講授：第6版曹雪濤主編醫(yī)學(xué)免疫學(xué)為主教材。

9、 實(shí)驗(yàn)課： 參考教材： 醫(yī)學(xué)免疫學(xué),何維著 免疫學(xué)教程,高曉明主編 考試: （1）筆試（主要考核理論課講授的內(nèi)容和免疫學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)， 占總成績(jī)的90%）。 （2）實(shí)驗(yàn)（主要考核實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)報(bào)告的書(shū)寫(xiě)，占總成績(jī)的10%）。 免疫學(xué)課件下載: 鏈接: /s/1jkI66 密碼: 5fxu免疫學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介 免疫學(xué)是在人類(lèi)與烈性傳染病作斗爭(zhēng)中發(fā)展起來(lái)的，目前已經(jīng)拓展到生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，特別在醫(yī)學(xué)得到廣泛應(yīng)用。 免疫學(xué)發(fā)展可以分三個(gè)時(shí)期 經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期（歷經(jīng)了約7個(gè)世紀(jì)） 科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期 (歷經(jīng)了約100年) 現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期 (1975年至今)100年來(lái)共18屆29人因免疫學(xué)研究成果獲諾貝爾獎(jiǎng)（/no

10、bel.htm）最近的一次? 2011年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予布魯斯博伊特勒和朱爾斯霍夫曼(Bruce A. Beutler和Jules A.Hoffmann)，以表彰他們?cè)诩せ钊梭w先天免疫能力方面的重大發(fā)現(xiàn);授予拉爾夫斯坦曼(Ralph M.Steinman)，他在對(duì)獲得性免疫系統(tǒng)的研究中發(fā)現(xiàn)了樹(shù)突細(xì)胞（1973年）及其特殊功能。當(dāng)人體細(xì)胞受到外來(lái)的細(xì)菌或微生物侵襲時(shí)，免疫系統(tǒng)如何開(kāi)啟呢? 博亦特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)了人體細(xì)胞內(nèi)的一種受體蛋白，在受到外來(lái)威脅時(shí)能激活先天免疫系統(tǒng)。這是人體免疫的第一步。 斯坦曼發(fā)現(xiàn)的樹(shù)突細(xì)胞，可以激活人體的獲得性免疫系統(tǒng)，從而徹底清除外來(lái)細(xì)菌的侵襲。 他們的發(fā)現(xiàn)

11、為科學(xué)家深入研究各類(lèi)感染、炎癥和癌癥等疾病的致病機(jī)理打下重要基礎(chǔ)。2011年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予三位免疫學(xué)家他們發(fā)現(xiàn)了免疫應(yīng)答的“守門(mén)人”，革命性地改變?nèi)藗儗?duì)免疫系統(tǒng)的理解。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)RalphM.SteinmanJules A. HoffmannBruce A. Beutler經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 公元303年中國(guó)古代醫(yī)學(xué)家葛洪對(duì)犬咬傷病人在肘后備急方中描述“仍殺咬犬，取腦傅之，便不復(fù)發(fā)”； 之后公元649年著名醫(yī)學(xué)家孫思邈對(duì)犬咬傷又描述：“取狂犬腦敷上， 后不復(fù)發(fā)”這是在國(guó)際上第一次提出預(yù)防接種的概念。 1700多年前中國(guó)人就已經(jīng)嘗試用預(yù)防接種的預(yù)防甚至治療感染性疾病。 人

12、痘苗-以毒攻毒（始于中國(guó)11-17世紀(jì)） 牛痘苗-以無(wú)毒攻毒（始于英國(guó)Jenner醫(yī)生,公元18世紀(jì)） 我國(guó)11-16世紀(jì)開(kāi)始使用人痘預(yù)防天花 英國(guó)Jenner 1798年使用牛痘預(yù)防天花 1980年世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布全世界消滅天花 1157年490年公元 48年 500年1000年1500年1600年1700年1800年1900年2000年明朝隆慶年間正式記載人痘接種（1567年） 埃及法老感染天花 古希臘和古羅馬發(fā)生天花天花自越南傳入中國(guó)人痘接種傳入歐洲（1721年）歐洲發(fā)生天花大流行，造成6000萬(wàn)人死亡 英國(guó)Jenner首次實(shí)施牛痘人體接種（1798年） 最后一例天花患者在索馬

13、里治愈（1976年）世界衛(wèi)生組織宣布全球消滅天花（1980年）羅馬帝國(guó)天花大規(guī)模流行非洲、歐洲、美洲天花流行明清天花流行，人痘接種牛痘接種傳入中國(guó)（1804年）埃及法老Ramses V 木乃伊1976年以后已無(wú)天花病例出現(xiàn)科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期免疫學(xué)作為一門(mén)科學(xué)誕生在法國(guó)微生物學(xué)家Pasteur的實(shí)驗(yàn)室中，是涵蓋在細(xì)菌學(xué)的理論之中。Louis Pasteur 1822-1895, Father of immunology, attenuated bacteria and viruses as vaccine against anthrax .1、1850年首次發(fā)現(xiàn)在感染羊的血液中有炭疽桿菌。Paste

14、ur發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的炭疽桿菌可使動(dòng)物感染致病。Pasteur制備死疫苗或減毒活疫苗，如炭疽桿菌死疫苗，雞霍亂減毒活疫苗，減毒狂犬病活疫苗如等2、吞噬細(xì)胞理論開(kāi)創(chuàng)細(xì)胞免疫研究的先河俄國(guó)學(xué)者M(jìn)etchnicoff3、抗體的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用白喉抗毒素和破傷風(fēng)抗毒素的發(fā)現(xiàn)；抗毒素的應(yīng)用，“抗原”概念的提出；20世紀(jì)初，發(fā)現(xiàn)抗原的結(jié)構(gòu)及特異性,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)ABO血型；20世紀(jì)30年代，發(fā)現(xiàn)抗體是-球蛋白，逐漸認(rèn)識(shí)了抗體是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的，提出了“克隆選擇”學(xué)說(shuō)；1959年，明確了抗體為4肽鏈結(jié)構(gòu)。 疫苗應(yīng)用大幅度降低白喉、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹及其繼發(fā)疾病亞急性硬化性全腦炎 4、補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)：Bordet發(fā)現(xiàn)抗原抗體相互作用的

15、結(jié)果是激活補(bǔ)體。5、淋巴細(xì)胞的發(fā)現(xiàn) 1957年Glick發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞； 1961年Miller和Good發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞； Warner(1962年)和Szenberg(1964年）提出細(xì)胞免疫及體液免疫； 1967年Clamanhe 和Mitchell發(fā)現(xiàn)T-B細(xì)胞的協(xié)同作用。6、免疫學(xué)學(xué)說(shuō)與理論： 抗體產(chǎn)生的側(cè)鏈學(xué)說(shuō)： Erhlich 抗體生成的克隆選擇學(xué)說(shuō)： 源于免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) Burnet 獨(dú)特性和免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)：抗體抗抗體 Jerne克隆選擇學(xué)說(shuō)（Clone selection theory） 機(jī)體預(yù)先存在能夠針對(duì)不同抗原的克隆，抗原進(jìn)入后，選擇特異反應(yīng)的細(xì)胞克隆，刺激其增殖分化，產(chǎn)生抗

16、體。 現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期 1975后分子生物學(xué)興起為契機(jī)1、抗體多樣性和特異性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)2、免疫遺傳學(xué)和MHC限制性的發(fā)現(xiàn)3、細(xì)胞因子及其受體4、免疫受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究5、天然免疫識(shí)別理論現(xiàn)代免疫學(xué)研究已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出疫苗和抗感染研究的范疇，識(shí)別自我與非己是免疫學(xué)的核心。 與人類(lèi)健康相關(guān)的很多疾病與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)：自身免疫病、腫瘤、超敏反應(yīng)、心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。免疫學(xué)關(guān)鍵性科學(xué)問(wèn)題1、免疫識(shí)別機(jī)制研究：是啟動(dòng)免疫應(yīng)答的起點(diǎn)，是誘導(dǎo)和觸發(fā)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)或者決定免疫系統(tǒng)處于耐受狀態(tài)的重要免疫過(guò)程，決定了免疫應(yīng)答的發(fā)生與否以及免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和特性，是免疫學(xué)研究中的一個(gè)科學(xué)問(wèn)題。 近年的一個(gè)重

17、要研究熱點(diǎn)是天然免疫的識(shí)別機(jī)制，主要研究APC是如何識(shí)別病毒、細(xì)菌等病原體感染以及隨后觸發(fā)的免疫與炎癥過(guò)程及其調(diào)控。天然免疫識(shí)別是由病原相關(guān)分子模式受體介導(dǎo)的，統(tǒng)稱PRRs：NLR一細(xì)菌；TLR一細(xì)菌；RLR一RNA/DNA； CLR一真菌。2、淋巴細(xì)胞亞群的分化及調(diào)控：T、B細(xì)胞亞群3、免疫記憶的細(xì)胞和分子機(jī)制：獲得性免疫的一大特征免疫記憶舉例 1918年至1920年，世界上發(fā)生了歷史上著名的流感大流行-西班牙流感，在全世界造成約10億人感染，近4000萬(wàn)人死亡。大大多于第一次世界大戰(zhàn)所致的死亡人數(shù)(850萬(wàn)人)。當(dāng)時(shí)西班牙有800萬(wàn)人感染了流感，甚至連西班牙國(guó)王也感染了此病，所以被稱為西班

18、牙型流行性感冒。這次流感大流行的特點(diǎn)是，20-50歲的成人發(fā)病率和死亡率最高。1918年的流感病毒與豬流感病毒十分相似，是一種與甲型流感病毒(H1N1)密切相關(guān)的病毒。 有些人忘不了一張面孔，有些則永遠(yuǎn)忘不了一場(chǎng)流感，即使90年前的感染，2008年美國(guó)科學(xué)家調(diào)查了1918年的那場(chǎng)流感的32位幸存者，發(fā)現(xiàn)32位體內(nèi)均可檢到可以識(shí)別1918流感病毒株的循環(huán)抗體，將這些抗體注射到小鼠體內(nèi)可以使小鼠免遭病毒感染。4、免疫調(diào)節(jié)與免疫耐受：負(fù)性調(diào)節(jié)一大熱點(diǎn)，Treg、PD1、CTLA-4；5、免疫與代謝：肥胖與炎癥；6、免疫應(yīng)答的表觀遺傳學(xué)調(diào)控；7、炎癥與腫瘤。免疫學(xué)發(fā)展趨勢(shì)1、免疫學(xué)理論研究更加深入和廣

19、泛。2、免疫學(xué)研究成果向臨床疾病防治的轉(zhuǎn)化研究日益頻繁和深入。3、免疫學(xué)技術(shù)在臨床疾病診斷與干預(yù)中的應(yīng)用價(jià)值更為明顯。4、免疫學(xué)新技術(shù)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的壯大。Organs of the Immune System中樞免疫器官 （Central lymphoid organ） 免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、成熟的場(chǎng)所，即執(zhí)行生成免疫細(xì)胞的功能。外周免疫器官 （Peripheral lymphoid organ） 成熟免疫細(xì)胞定居和發(fā)揮作用的場(chǎng)所，即成熟免疫細(xì)胞在這些部位執(zhí)行應(yīng)答的功能。 免 疫 器 官 中樞免疫器官（Central immune organ） 免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的部位

20、 骨髓和法氏囊（Bone Marrow and bursa of Fabricius） 胸腺（Thymus） 1）骨髓（Bone marrow） 造血器官，是各類(lèi)血細(xì)胞及免疫細(xì)胞發(fā)生及成熟的場(chǎng)所，也是哺乳類(lèi)動(dòng)物B細(xì)胞（Bone marrow-derived lymphocyte）分化、發(fā)育的部位 （B cell education） 。B細(xì)胞發(fā)育1、表面出現(xiàn)BCR分子2、大部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆清除3、B細(xì)胞成熟4、參與體液免疫應(yīng)答功能 1）各種血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生和分化的場(chǎng)所多能造血干細(xì)胞（HSC）在骨髓中增殖、分化、發(fā)育，成熟為粒、單核、紅、血小板及B細(xì)胞。2）B細(xì)胞和NK細(xì)胞分化成熟的

21、部位，從胚胎發(fā)育后期直到出生后所有時(shí)期，骨髓是從分化發(fā)育為功能性B細(xì)胞的唯一器官.3)體液免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所：骨髓是再次發(fā)生免疫應(yīng)答和產(chǎn)生抗體的主要部位。法氏囊（Bursa of fabricius） 鳥(niǎo)類(lèi)特有的囊狀淋巴器官法氏囊功能的發(fā)現(xiàn)： Glick發(fā)現(xiàn)新生小雞切除法氏囊抗體水平下降,法氏囊為禽類(lèi)B細(xì)胞分化發(fā)育的部位（B cell education ），參與體液免疫功能。 胸腺（Thymus）Changes in the Thymus with Age結(jié)構(gòu)：由皮質(zhì)，髓質(zhì)組成,含Thymocyte和Stromal cells）功能：1.T 細(xì)胞（Thymus-derived lymphoc

22、yte）分化發(fā)育的部位1）獲得抗原識(shí)別能力；2）獲得自身MHC限制性；3）獲得自身耐受性；4）發(fā)育成熟， 參與細(xì)胞免疫應(yīng)答。2.分泌胸腺激素，參與免疫調(diào)節(jié)。 T cell educationT細(xì)胞發(fā)育的陽(yáng)性選擇和陰性選擇陽(yáng)性選擇:（positive selection） 雙陽(yáng)性(CD4+CD8+)的胸腺細(xì)胞,在胸腺皮質(zhì)中與胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的自身肽-MHC I 類(lèi)或II類(lèi)分子復(fù)合物以適當(dāng)?shù)挠H和力有效結(jié)合后,可進(jìn)一步分化為CD8+或CD4+單陽(yáng)性胸腺細(xì)胞而繼續(xù)存活。那些不能與自身肽-MHC分子復(fù)合物發(fā)生有效結(jié)合的低親和力細(xì)胞或高親合力結(jié)合的雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞則發(fā)生凋亡,此過(guò)程稱之為胸腺細(xì)胞的陽(yáng)性選擇。

23、意義：1）T細(xì)胞獲得了對(duì)抗原識(shí)別的MHC限制性。 2）雙陽(yáng)性變成了單陽(yáng)性。陰性選擇:（negative selection） 經(jīng)陽(yáng)性選擇后存活的單陽(yáng)性(CD8+或CD4+)胸腺細(xì)胞,在胸腺皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處,與胸腺樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面自身肽-MHC I類(lèi)或II類(lèi)分子復(fù)合物發(fā)生高親合力結(jié)合,被消除或成為無(wú)能狀態(tài)的過(guò)程。此過(guò)程可使T細(xì)胞對(duì)自身抗原產(chǎn)生天然免疫耐受。只有那些不能與胸腺樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面自身肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的單陽(yáng)性細(xì)胞,才能繼續(xù)分化為成熟的具有免疫功能的CD4+/CD8+T細(xì)胞。意義：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，保留多樣性的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞，維持T細(xì)胞的中樞免疫耐受。 免疫調(diào)

24、節(jié)：胸腺基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和胸腺激素除了促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化發(fā)育，對(duì)外周免疫器官和免疫細(xì)胞也有調(diào)節(jié)作用。胸腺功能的發(fā)現(xiàn)： 澳大利亞Miller和美國(guó)Good小組 在60年代分別切除新生鼠胸腺和新生兔，出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能缺陷，抗體減少。重癥聯(lián)合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）包括先天性SCID和后天性SCIDBubble-boy（性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷，X-linked SCID）SCID Mouse體液免疫和細(xì)胞免疫聯(lián)合缺陷的小鼠裸鼠（Nude mouse）： 先天無(wú)胸腺小鼠DiGeoge 綜合征： 先天性胸腺發(fā)育不良，甲狀旁腺

25、缺陷，反復(fù)發(fā)作性感染，低血鈣抽搐。多數(shù)病人的染色體22q11.2 缺失。外周免疫器官（Peripheral immune organ） 免疫細(xì)胞定居和發(fā)揮效應(yīng)的部位。淋巴結(jié)（lymphnodes）脾臟（spleen）粘膜相關(guān)淋巴系統(tǒng) （mucosa-associated lymphoid system）1）淋巴結(jié)（Lymph node）全身分布約500-600個(gè)豆形淋巴器官結(jié)構(gòu)：皮質(zhì)、髓質(zhì)、生發(fā)中心（Germinal center)；含T細(xì)胞和B細(xì)胞聚集區(qū)功能： （1）T細(xì)胞和B細(xì)胞定居的場(chǎng)所，T75%,B25%（2）免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所（3）參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)： 淋巴管胸導(dǎo)管血液HEV-淋巴結(jié)

26、 （4）過(guò)濾淋巴液2）脾臟（Spleen）胚胎時(shí)期的造血器官，體內(nèi)最大的免疫器官結(jié)構(gòu)：白髓+紅髓：含T細(xì)胞和B細(xì)胞聚集區(qū)功能：（1）T細(xì)胞和B細(xì)胞定居的場(chǎng)所,B60%，T40%。（2）免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所（3）合成某些生物活性物質(zhì)，如某些補(bǔ)體成分。（4）過(guò)濾血液、儲(chǔ)存血液3)粘膜相關(guān)淋巴樣組織（Mucosal-Associated lymphoid tissue ，MALT) 主要指呼吸道胃腸道及泌尿生殖道粘膜固有層和上皮下散在的無(wú)被膜淋巴組織，以及帶有生發(fā)中心的淋巴組織，如：腸相關(guān)的淋巴組織：Peyer 小體，淋巴小結(jié)、上皮間淋巴細(xì)胞鼻相關(guān)的淋巴組織；扁桃體Tonsils）支氣管相關(guān)的淋巴組織

27、：闌尾（Appendix）人體粘膜的表面積約400平方米，-病原體侵入的主要途徑機(jī)體近50%的淋巴組織分布于粘膜系統(tǒng)-發(fā)生特異局部免疫應(yīng)答的主要部位腸相關(guān)淋巴組織Gut-Associated lymphoid tissue (GALT)抵御侵入腸道的病原微生物感染。M細(xì)胞：一種特化的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）：是存在于小腸粘膜上皮內(nèi)的一類(lèi)獨(dú)特的細(xì)胞群（+T40%/+T60%）粘膜免疫系統(tǒng)生物學(xué)功能特性T細(xì)胞的TCR發(fā)揮作用不具有MHC的限制性；暴露于粘膜免疫系統(tǒng)的大多數(shù)抗原（如食物）誘導(dǎo)免疫耐受性；粘膜免疫系統(tǒng)可對(duì)腸道內(nèi)的正常菌群產(chǎn)生免疫應(yīng)答；腸道病原體引起炎癥發(fā)應(yīng)導(dǎo)致局部特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生分泌型IgA。腸 道 淋 巴 系 統(tǒng) 免 疫 應(yīng) 答Th巨噬細(xì)胞IgAsIgA漿細(xì)胞BM細(xì)胞上皮細(xì)胞輔助M細(xì)胞：在腸集合淋巴小結(jié)處，局部腸粘膜向腸腔呈圓頂狀隆起，此處有散在的M細(xì)胞。M細(xì)胞是一種特化的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞，頂部較薄，核位于基底部，基底部膜內(nèi)陷形成一個(gè)較大的穹窿狀凹腔，內(nèi)含T細(xì)胞，B細(xì)胞，DC和巨噬細(xì)胞。M細(xì)胞可通過(guò)吸附，胞飲和內(nèi)吞等方式攝取腸腔內(nèi)抗原異物，并以囊泡形式轉(zhuǎn)運(yùn)給凹腔內(nèi)的巨噬或DC，再由它們提呈給淋巴細(xì)胞。中樞和外周免疫器官 淋巴細(xì)胞歸巢(lymphocyte homing) 成熟淋巴