4甲氧羰基芬太尼類化合物的合成及構(gòu)效關(guān)系研究進展

1、4-甲氧羰基芬太尼類化合物的合成及構(gòu)效關(guān)系研究進展【摘要】芬太尼類化合物有很高的鎮(zhèn)痛活性，4-甲氧羰基芬太尼是其中鎮(zhèn)痛活性最強的化合物，其鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的10031倍，過去的幾十年，該類化合物的合成、鎮(zhèn)痛活性及構(gòu)效關(guān)系的研究引起了極大的關(guān)注，本文綜述了4-甲氧羰基芬太尼類化合物的研究進展?！娟P(guān)鍵詞】藥物化學(xué)；構(gòu)效關(guān)系；綜述；4-甲氧羰基芬太尼；合成方法；鎮(zhèn)痛活性Synthesisandstruture-ativityreatinshipf4-ethxyarbnylfentanylderivatives【Abstrat】Thefentanylderivativeshaveperfulanalge

2、siativity.Thegreatestpundis4-ethxyarbnylfentanylanditsanalgesiativityis10031ultiples(rphine=1).Inthepastseveraldeades，peplehavegreatinterestinsynthesis，analgesiativityandstruture-ativityrelatinshipf4-ethxyarbnylfentanylderivatives.Inthispaper，theresearhprgressf4-ethxyarbnylfentanylderivativesassuari

3、zed.【Keyrds】ediinalheistry;SRA;revie;4-ethxyarbnylfentanyl;synthesis;analgesiativity20世紀60年代初Janssen等首次報道了新型強效鎮(zhèn)痛藥芬太尼1，此后對該類鎮(zhèn)痛藥的研究及應(yīng)用受到了極大的重視。2002年俄羅斯在莫斯科軸承廠文化宮挽救人質(zhì)時，就使用了芬太尼類強效鎮(zhèn)痛性失能劑。芬太尼是著名的高效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛強度高、作用迅速和持續(xù)時間短等特點。芬太尼類化合物是專一性的型阿片受體沖動劑，早在20世紀90年代中國科學(xué)院上海藥物研究所對型阿片受體沖動劑和阿片非成癮性強效鎮(zhèn)痛劑做過大量的研究26，作為型阿片受

4、體的芬太尼類似物近年來國外做過很多研究710。在芬太尼的3位上引入甲基或在4位上引入酯基、醚基或羰基，均能使鎮(zhèn)痛活性大為增加1113，其中3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼、羥甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即為這些構(gòu)造改造系列中的代表性藥物。一些4位取代的芬太尼類衍生物，如4-甲氧羰基芬太尼(圖1)是鎮(zhèn)痛活性最強的類型之一，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的10031倍14，15，本文表達了過去關(guān)于4-甲氧羰基芬太尼類化合物的相關(guān)研究進展。14-甲氧羰基芬太尼類化合物的合成方法在過去的幾十年，合成了一系列4-甲氧羰基芬太尼類化合物，現(xiàn)將有代表性的合成道路列出如下。1.1盧志英16等人以1-苯乙基-4-哌啶酮為主

5、要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼如圖2所示，從第二個化合物到目的化合物產(chǎn)率較低，DuglassF.Taber17等人對其進展了改良。溫素姐18等人以1-苯乙基4-哌啶酮為主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼類化合物如圖3。以上兩種方法均是以1-苯乙基-4-哌啶酮為主要原料，經(jīng)過氰胺化、水解及酯化等多步反響得到各自的最終產(chǎn)物，二者在反響過程中起始原料一樣，第一步和第二步的反響不同，從而導(dǎo)致最終產(chǎn)物也不同，但它們均為4-甲氧羰基芬太尼類化合物。1.2溫素姐18，19等人以1-苯乙基-4-哌啶酮鹽酸鹽為主要原料合成4-甲氧羰基芬太尼類化合物的道路如圖4。以1-苯乙基-4-哌啶酮或其鹽酸鹽為主要原料，經(jīng)過加

6、成、水解、酯化等多步反響得到各自的最終產(chǎn)物，由于二者第一步和第二步反響不同，導(dǎo)致最終產(chǎn)物也不同。但從1.1和1.2的反響來看，無論以1-苯乙基-4-哌啶酮還是1-苯乙基-4-哌啶酮的鹽酸鹽為起始原料，只要在第一步反響中使用氰化鉀和有機胺反響都會得到類似的產(chǎn)物，第二步在硫酸的條件下水解得到酰胺；假如在第一步反響中使用氰化鉀和無機銨反響都會得到相應(yīng)的環(huán)狀化合物，第二步在氫氧化鋇的條件下水解，直接得到羧酸。1.3易毛20等人合成4-甲氧羰基芬太尼的道路如圖5所示。1.4PaulL.Feldan21，22等人在前人以1-芐基-4-哌啶酮為主要原料合成1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼(Shee)的根底上，

7、進展了適當?shù)母牧?，使得產(chǎn)率進步，合成道路如圖6。不使用1-苯乙基-4-哌啶酮為主要原料，易毛等人合成得到4-甲氧羰基芬太尼的鹵化鹽形式，PaulL.Feldan等人以1-芐基-4-哌啶酮為主要原料最終也得到1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼，可見合成4-甲氧羰基芬太尼類化合物的方法并不是唯一確定的。24-甲氧羰基芬太尼類化合物的鎮(zhèn)痛活性及其構(gòu)效關(guān)系在芬太尼分子中，4位引入某些極性基團如甲氧羰基、甲氧甲基等均能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性顯著進步，量子化學(xué)計算和X光晶體構(gòu)造研究認為，這些基團引入后進步活性的主要原因是它們改變了分子的構(gòu)象和活性部位的電子構(gòu)造從而有利于與受體的結(jié)合2325，因此，在4-取代基部位增加新

8、的負電勢區(qū)域，鎮(zhèn)痛活性會增強。4-甲氧羰基芬太尼類化合物中，4位羰基是4-甲氧羰基芬太尼類化合物與阿片受體作用的一個重要活性部位26。在哌啶環(huán)構(gòu)象限定的化合物中27，其構(gòu)象與芬太尼晶體構(gòu)造相一致，哌啶環(huán)的活性構(gòu)象為椅式構(gòu)象，有人認為1位與4位側(cè)鏈上的兩個苯基是產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛活性的重要構(gòu)造要素之一19，4-N-丙?；械囊一课槐荒承┗鶊F取代后也能保持或增強鎮(zhèn)痛活性28，以下分別討論改變這三個部位取代基對鎮(zhèn)痛活性的影響。2.1R1不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮(zhèn)痛活性芬太尼1位伸展的苯乙基構(gòu)象是藥理學(xué)活性構(gòu)象，但1-苯基被其他芳環(huán)替代仍能保持強效活性，被某些烴基特別是某些取代乙烯基替代也能保持高

9、效鎮(zhèn)痛活性13，表1列出了具有不同取代基R1的4-甲氧羰基芬太尼類化合物(圖7)的ED50及其鎮(zhèn)痛活性并與嗎啡做了比擬1，其中R1為雜環(huán)取代基時，早在20世紀90年代29已合成幾十個化合物，其鎮(zhèn)痛活性均比嗎啡強。表1R1不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮(zhèn)痛活性略表1中列出的數(shù)據(jù)，是選擇1822g安康成年雌性小鼠進展藥理試驗，腹腔給藥，用熱板法測定的各化合物的鎮(zhèn)痛活性。并用李-威氏法計算鎮(zhèn)痛作用的半數(shù)有效劑量ED50，從表1中可以看到，哌啶環(huán)1位取代基中位上基團的構(gòu)造與性質(zhì)對鎮(zhèn)痛活性有顯著影響，一系列取代烯丁基化合物顯示了很強的鎮(zhèn)痛活性。烯丁基的乙基鏈上引入甲基，鎮(zhèn)痛活性略有降低，而雙鍵上引入甲

10、基或氯原子能保持或增強活性，1-苯乙基的苯環(huán)用取代乙烯基替代后，當雙鍵與哌啶環(huán)堿性氮原子之間由相隔兩個碳原子縮短到相隔一個碳原子時，鎮(zhèn)痛活性那么顯著降低，從表中可以看出，含噻吩環(huán)的化合物鎮(zhèn)痛活性增強，只含N或含N、S雜環(huán)的化合物鎮(zhèn)痛活性均降低。2.2R2不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮(zhèn)痛活性量子化學(xué)研究結(jié)果說明，芬太尼類衍生物中4-N-丙?；系聂驶踉邮欠肿又凶钪匾呢撾娭行?，可能通過電荷轉(zhuǎn)移與受體互相作用，是分子產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的一個活性部位，并且4-N-苯基具有承受電子的作用，作用于受體上相應(yīng)的部位26，3032，對生物活性產(chǎn)生重要的影響，而4-N-苯基被環(huán)己基替代同樣保持了化合物的高活

11、性，但降低了化合物的鎮(zhèn)痛作用。表2給出了具有不同取代基R2的4-甲氧羰基芬太尼類化合物(圖8)的ED50及鎮(zhèn)痛活性，并與嗎啡做了比擬。表2R2不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮(zhèn)痛活性略表2中列出的數(shù)據(jù)，前四組是選擇1822g安康成年雌性小鼠進展藥理試驗，腹腔給藥，用熱板法測定各化合物的鎮(zhèn)痛活性，李-威氏法計算鎮(zhèn)痛作用的半數(shù)有效劑量ED50，得出的19，后六組采用(2005)g雄性大鼠進展藥理試驗，采用Janssen等人使用的靜脈注射試驗方法，并采用Finney的方法計算出來ED50值和95%的置信限33，可以看出，進展不同的藥理試驗得到的鎮(zhèn)痛活性是不同的，但4-N-苯基被其他基團取代后，鎮(zhèn)痛活

12、性均降低了。2.3R3不同的芬太尼類化合物劑ED50和鎮(zhèn)痛活性芬太尼類化合物中，4-N-?；拇嬖趯Ξa(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛活性有重要的作用，為進一步討論這類化合物與受體結(jié)合時4-N-?；淖饔茫?給出了具有不同取代基R3的4-甲氧羰基芬太尼類化合物(圖9)的ED50及鎮(zhèn)痛活性，并且與嗎啡做了比擬16。表3R3不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮(zhèn)痛活性略表3列出的數(shù)據(jù)，選用1822g安康成年雌性小鼠進展藥理試驗，腹腔給藥，用熱板法測定各化合物的鎮(zhèn)痛活性，并用李-威氏法計算鎮(zhèn)痛作用的半數(shù)有效劑量ED50，大局部表現(xiàn)出很強的鎮(zhèn)痛活性，用丙烯?；颦h(huán)丙甲?；娲；?，化合物活性略有增強。環(huán)丙甲?；苌锏幕钚?/p>

13、也高于相應(yīng)的異丁?；衔?，丙?；臍湓颖灰环〈钚栽鰪?，而被一氯取代那么活性降低，丙?；浑娮拥扰诺募籽豸驶娲钚月杂邢陆?，用氯乙酰基替代那么活性降低更大16。從表3還可以看出ED50與鎮(zhèn)痛活性呈相反趨勢，鎮(zhèn)痛活性強的化合物它的ED50校以上我們總結(jié)了4-甲氧羰基芬太尼的合成方法、鎮(zhèn)痛活性及構(gòu)效關(guān)系，4-甲氧羰基芬太尼是鎮(zhèn)痛活性最強的類型之一，在早些的研究中發(fā)現(xiàn)，4-甲氧羰基芬太尼中4-N-苯基是產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛活性的構(gòu)造要素之一，該基團被其他基團取代后鎮(zhèn)痛活性均降低。雖然4-甲氧羰基芬太尼類化合物的鎮(zhèn)痛活性較強，它本身也有很多副作用，比方成癮性和呼吸抑制等毒副作用，這些都需要我們做進一

14、步的討論，以利于擴大該類化合物在人類生活中的實際應(yīng)用?！緟⒖嘉墨I】1楊玉龍，朱新文，朱國政，等.4-甲氧羰基4-N-丙酰苯胺基哌啶1-位衍生物的合成及其鎮(zhèn)痛活性.藥學(xué)學(xué)報，1990，25(4)：253-259.2金昔陸.阿片受體沖動劑羥甲芬太尼麻醉作用的研究.上海：中國科學(xué)院上海藥物研究所，1997.3吳桐.小鼠免疫細胞上阿片受體的研究.上海：中國科學(xué)院上海藥物研究所，1997.4王愛民.阿片非低成癮性強效鎮(zhèn)痛劑及選擇性配基研究.上海：中國科學(xué)院上海藥物研究所，1997.5UTng，LIXia-Yu.Evidenefrupiidreeptrnusespleenlyphytes.AtaPhara

15、lgiaSinia，1999，20(9):835-838.6LIUZhng-Hua，HEYu，JINen-Qia，etal.BindingaffinitytanddependenensepiidsinSf9insetellsexpressinghuanu-piidreeptr.AtaPharalgiaSinia，2022，24(9):131-135.7NadineJ，arlina，JseE，etal.Lng-atingfentanylanalgues:synthesisandpharalgyfN-(1-Phenylpyrazlyl)-N-(1-phenylalkyl-4-piperidyl)p

16、rpanaides.Birgedhe，2002，10(3):817-827.8GjerundH，StefanP，Jans，etal.Syntheses，bilgialevaluatin，andleulardelingf18F-labeled4-anilidpiperidinesas-piidreeptriagingagents.Jedhe，2022，48(24):7720-7732.9BednarzykE，akD，Haka，etal.DuratinfhuanUpiatereeptrblkadefllingnaltrexne:easureentby11-arfentanilpet.linPhar

17、Therap，2022，77(2):26-30.10LjiljanaD，ilvanI，Vuk.Steriinteratinsandtheativityffentanylanalgsatthe-piidreeptr.Birgedhe，2022，14(9):2887-2895.11翁堅慧，徐修容，朱友成，等.3-甲基芬太尼衍生物構(gòu)效關(guān)系及受體結(jié)合特征研究.藥學(xué)學(xué)報，1990，253：178-185.12李玉林，連洪壽，胡建國，等.芬太尼類化合物與阿片受體互相作用的構(gòu)象分析.物理化學(xué)學(xué)報，1989，5(6):681-687.13楊玉龍.麻醉性鎮(zhèn)痛劑研究的開展.防化研究，1986，4：96-105.1

18、4VanBeverF，NieegeersJE，ShellekensKHL，etal.N-4-substituted1-(2-aryl-ethyl)-4-piperidinyl-N-phenylprpanaides，anvelseriesfextreelyptentanalgesisithunusuallyhighsafetyargin.ArznEiFrsh，1976，26(8):1548-1551.15陳常英，李玉林，陳冀勝.4-甲氧羰基芬太尼類似物的電子構(gòu)造及構(gòu)效關(guān)系研究.防化研究，1986，4-9.16盧志英，趙淑媛，袁小妹，等.4-甲氧羰基芬太尼的4-N-丙酰基構(gòu)造類似物的合成與鎮(zhèn)痛活性

19、.藥學(xué)學(xué)報，1990，25(5)：336-339.17DuglassFT，haadR.Aideteaternversin:apratialrutetthearfentanillassfanalgetis.Jrghe.，1992，57(14):4037-4038.18溫素姐，李玉林，楊松林，等.4-甲氧羰基芬太尼R318334-N-苯基構(gòu)造類似物的合成和構(gòu)效關(guān)系的研究.防化研究，1986，1：10-17.19溫素姐，楊玉龍，邵華宙，等.4-甲氧羰基芬太尼非芳基類似物的合成及其鎮(zhèn)痛作用.藥學(xué)學(xué)報，1993，28(3)：181-187.20易毛，朱國政，陳冀勝，等.4-甲氧羰基芬太尼4-N-丙酰基衍

20、生物作為阿片受體不可逆配體的合成與藥理評價.中國藥物化學(xué)雜志，1996，6(1)：1-6.21PaulLF，arusFB.Anvelrutetthe4-anilid-4-(ethxyarbnyl)piperidinelassfanalgetis.Jrghe，1990，55(13):4207-4209.22LinasVK，SherryAS，arkJB，etal.4-phenyl-and4-heteraryl-4-anilidpiperidines.anvellassfanalgesiandanesthetiagents.Jedhe，1989，32(12):2534-2542.23溫素姐，楊玉龍，邵華宙，等.3-甲基-4-甲氧羰基芬太尼類似物的合成與鎮(zhèn)痛活性.中國藥科大學(xué)學(xué)報，1992，23(4):196-202.24胡建國，李玉林，陳冀勝.4-取代芬太尼類化合物的晶體構(gòu)造和構(gòu)效關(guān)系.藥學(xué)學(xué)報，1987，22(11)：864-869.25陳常英，李玉林，連洪壽，等.芬太尼類化合物中4-取代基作用的研究.物理化學(xué)學(xué)報，1990，61：17-21.26陳常英，許振華，王秀珍，等.芬太尼及其哌啶季胺離子的電子構(gòu)造研究.化學(xué)學(xué)報，1984，42(3):205-213.27ThasNR，JereRB.4-anilidpiperidineana