自身免疫性肝病概述和診斷治療

1、自身免疫性肝病概述和診斷治療自身免疫性肝病一組免疫功能異常的(autoimmune hepatic disease )炎癥性肝膽疾病自身免疫性肝病主要包括 自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎病變以肝細胞受損為主病變以膽管細胞受損為主病變以膽管細胞受損為主自身免疫性膽管炎病變以膽管和肝細胞受損為主自身免疫性肝病的特點肝臟非化膿性炎癥性病變血清中含有多種自身抗體血清中丙種球蛋白含量明顯增高自身免疫性肝病的基本臨床特點肝臟組織出現(xiàn)炎癥性病理改變血清中含有多種自身抗體血清 g 球蛋白水平增高各種肝炎病毒指標陰性自身免疫性肝炎Autoimmune hepatitis (AIH)自身免疫性

2、肝炎的發(fā)病機制一、自身免疫功能異常 抑制性T淋巴細胞失去對B淋巴細胞的調(diào)控作用B淋巴細胞對肝細胞的多種成分，包括細胞支架、無唾液酸糖蛋白受體、細胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身組織產(chǎn)生自身抗體自身免疫性肝炎的發(fā)病機制二、遺傳因素HLA DR b1 0301,AIH I 型：HLA DR b1 0401危險因素HLA DR3 占50,HLA DR4 占40AIH II 型：HLA B14 占25,HLA DR3 占50自身免疫性肝炎的發(fā)病機制三、病毒感染 (尚有爭論)親肝病毒(EB病毒、巨細胞病毒)肝細胞內(nèi)常有麻疹病毒基因感染可誘發(fā)自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎的發(fā)病機制四、藥物二甲胺四環(huán)素

3、、肼苯噠嗪、苯妥因鈉、巴比妥等均可誘發(fā)自身免疫性肝炎樣病理改變，但無自身抗體產(chǎn)生自身免疫性肝炎的臨床特點主要病理改變：肝臟慢性壞死性炎癥，多見于中、青年女性肝炎病毒標記物均陰性血清中含有多種自身抗體血清球蛋白明顯增高如不積極治療，預后不良與慢性活動性病毒性肝炎相似自身免疫性肝炎的病理肝小葉有碎屑樣壞死，橋樣壞死，淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤。無肝內(nèi)膽小管損傷肝內(nèi)纖維組織增生肝硬化自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn) (1)性別和年齡：多見于青少年女性，男女之比 1：46主要癥狀和體征：常見癥狀：乏力、食欲減退、惡心、腹脹等。有時有低熱、肝區(qū)疼痛、月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)。常見體征：黃疸見于70%左右的患者，多為輕

4、、中度。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期時發(fā)展至肝硬化，可出現(xiàn)腹水。大約 50% 患者的發(fā)病年齡在20歲左右，部分患者可發(fā)病于絕經(jīng)期時。與病毒性肝炎相似。AIH 的肝外表現(xiàn)：這是與慢性病毒性肝炎的不同之處。關節(jié)疼痛，多為對稱性、游走性、反復發(fā)作、無畸形。皮膚損害：皮疹、皮下淤血、毛細血管炎。血液學改變：輕度貧血、白細胞和血小板減少、嗜酸性細胞增多。自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn) (2)胸部病變：可有胸膜炎、肺不張、肺間質(zhì)纖維化、纖維性肺泡炎、肺動脈高壓癥。腎臟病變：腎小球腎炎、腎小管酸中毒。腎小球內(nèi)可有免疫復合物沉積。內(nèi)分泌失調(diào)：可出現(xiàn)類似Cushing病的癥候群、橋本甲狀腺炎、黏液性水腫或甲亢、糖尿病。合并

5、有其他風濕病。少數(shù)患者伴有潰瘍性結腸炎。自身免疫性肝炎的實驗室檢查肝功能試驗：血清膽紅素輕度或中度增高血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明顯增高血清免疫學檢查：可檢測出多種自身抗體。這是AIH 的特征性臨床表現(xiàn)，亦是診斷AIH的 重要依據(jù)。相關的自身抗體AIH抗核抗體Anti-nuclear antibodies, ANA抗平滑肌抗體Anti-smooth muscle antibodies, SMA抗肝腎微粒體抗體Anti-liver and kidney microsome antibodies, LKM抗肝細胞胞質(zhì)抗體Antibodies to liver cytosolic pro

6、tein, LC抗中性粒細胞胞漿抗體Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA抗肝胰自身抗體Antibodies to liver-pancreas, SLA/LPANA 的靶抗原為 DNA 和組蛋白抗組蛋白抗體對診斷AIH I 型具有較高的特異性抗核抗體(ANA)抗平滑肌抗體 (SMA)SMA的靶抗原是平滑肌細胞的肌動蛋白(actin)、肌球蛋白(tropomyosin)等。大約70%的AIH 1型的患者SMA呈高滴度陽性,并常伴有ANA 陽性。SMA和ANA被認為是AIH 1型的標記性抗體。 肝細胞也含有肌動蛋白，所以抗平滑肌抗體亦可以出現(xiàn)于其

7、他肝病患者。大約80%的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者和少數(shù)病毒性肝炎患者呈SMA陽性反應,但滴度較低。肌鈣蛋白(troponin)、抗肝腎微粒體抗體(LKM抗體)LKM抗體有三型： LKM 1抗體，其靶抗原是肝細胞細胞色素氧化酶 P450 2D6(CYP2D6)，是AIH LKM 2抗體，其靶抗原是肝細胞細胞色素氧化酶 P450 2C9(CYP2C9)，可出現(xiàn)LKM 3抗體，其靶抗原是肝細胞細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的尿嘧啶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，可出現(xiàn)于AIH 2型患者，也可出現(xiàn)于D型病毒性肝炎病人2型標記抗體 ，陽性率達90100于藥物性肝炎及D型病毒性肝炎患者 抗肝細胞胞質(zhì)抗體LC 抗體只顯示于門脈周圍的肝細

8、胞胞漿中， 表明不是所有肝細胞均含有此抗體的靶抗原 LC 抗體多出現(xiàn)在年輕病人，患者的血清轉(zhuǎn)氨 酶往往較高。此抗體的滴度與病情的活動性 有一定關系(liver cytosolic protein-1, LC抗體LC 抗體是AIH II 型的另一種標記性抗體， 此抗體的陽性率為50% 左右抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)一組對中性粒細胞和單核細胞胞漿成分所產(chǎn)生的自身抗體以乙醇固定的中性粒細胞為底物，用間接熒光免疫法檢測時，可顯示兩種ANCA圖型：cANCA：熒光反應出現(xiàn)在胞漿內(nèi)pANCA：熒光反應出現(xiàn)在核的周圍靶抗原主要為蛋白酶 3靶抗原主要為髓過氧化物酶、彈力酶、乳鐵蛋白、組織蛋白等抗中性粒細

9、胞胞漿抗體(ANCA)ANCA除了AIH外，也可出現(xiàn)于韋格納肉芽腫、原發(fā)性硬化性膽管炎、系統(tǒng)性血管炎、潰瘍性結腸炎等，所以ANCA對AIH并不特異pANCA主要見于AIH 1型AIH 1型患者的pANCA陽性率約為40%pANCA滴度高低與血清轉(zhuǎn)氨酶水平并不平行抗肝胰自身抗體( LP抗體)抗可溶性肝細胞抗體( SLA抗體)抗肝胰自身抗體和抗可溶性肝細胞抗體的靶抗原相同，所以可能是同一種自身抗體，現(xiàn)常合并稱之為SLA/LP抗體。SLA/LP抗體是AIH 3型的標記抗體自身免疫性肝炎的分型根據(jù)血清中的自身抗體的不同，常將AIH分為 3種亞型：AIH 1 型 ANA、SMA、pANCA AIH 2

10、型 LKM、LCAIH 3 型 SLA / LP這種亞型分類的臨床意義還有爭議AIH 1 型的特點自身抗體主要為ANA和(或)SMA，同時可伴有pANCA此型在AIH中最為多見，約占全部AIH的80%70%以上為女性患者50%左右的患者常伴有其他與自身免疫相關的起病常較緩慢，大約有25%的此型患者在確診時已發(fā)展到肝硬化階段疾病AIH 2 型的特點主要的自身抗體為抗肝腎微粒體(LKM)和抗肝細胞胞質(zhì)抗體(LC)此型比較少見起病年齡較小，多見于10歲左右的女孩病情進展常常較快，容易發(fā)展成肝硬化患者可伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、潰瘍性結腸炎AIH 3型的特點主要的

11、自身抗體為抗可溶性肝細胞抗體和抗肝胰抗體 (SLA/LP)，常伴有ANA、SMA此型在AIH中最為少見，約占10%左右女性患者約占90%，起病年齡介于2040歲和AMAAIH 三 種亞型中，以AIH 1型與AIH 2型之間的區(qū)別最為顯著。兩者標記抗體明顯不同，而且很少重疊。AIH 2 型患者發(fā)病年齡小，病情進展快。對糖皮質(zhì)激素的療效不如AIH 1型明顯，所以預后差。AIH 3 型的爭議較多。因為此型的臨床表現(xiàn)、自身抗體譜以及對藥物的治療效果與AIH 1型均無明顯差別。因此，不少學者認為沒有必要另列AIH 3型。自身免疫性肝炎分型的評析自身免疫性肝炎的診斷AIH 缺乏特異的臨床表現(xiàn)，除了自身抗體

12、以外，肝功能試驗和其他實驗室檢查項目亦并不特異。即使肝活檢病理檢查也與病毒性慢性活動性肝炎非常相似。AIH 的臨床診斷依賴各種臨床征象，包括肝功能試驗和自身抗體在內(nèi)的各種實驗室檢查，必要時加以肝活檢病理組織學檢查，在多方面綜合分析的基礎上，并排除病毒性肝炎和其他肝病，才能作出正確的診斷。自身免疫性肝炎的診斷要點患者多為女性多數(shù)患者起病比較緩慢血清球蛋白水平明顯增高，以 IgG 為主血清轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高血清中含有滴度較高的ANA、SMA、LKM、LC、SLP/LP 等自身抗體各種病毒性肝炎的標記物均為陰性肝組織病理檢查顯示慢活肝的組織學改變排除其他原因引起的肝病對糖皮質(zhì)激素治療有一定療效自身

13、免疫性肝炎的鑒別診斷自身免疫性肝炎應與以下疾病相鑒別：慢性病毒性肝炎AIH患者可合并有其他自身免疫病。有些自身免疫病如SLE、干燥綜合征、PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎也可以出現(xiàn)ANA、SMA自身抗體，所以應該互相鑒別酒精性肝病藥物性肝病自身免疫性肝炎的治療 (1)一般性治療：休息、忌酒、增加營養(yǎng)、避免使用有損肝臟的藥物糖皮質(zhì)激素：主要用于病情較重者，可減輕臨床有損肝臟的藥物癥狀和改善肝功能。有些學者認為最終發(fā)展為肝硬化的機率并無明顯降低常用劑量為強的松龍每日 4060 mg，療程宜長，一般需服用一年以上，待病情緩解后，可緩慢減小劑量，然后以小劑量維持。過早減量或停藥，容易使病情加重。病情復發(fā)時可

14、再次使用。布地奈德(Budesonide)第二代皮質(zhì)激素與皮質(zhì)激素受體結合對皮質(zhì)激素受體的親和力比強的松強15倍主要作用于致病的淋巴細胞，全身不良反應小成人常用劑量：58mg / 日自身免疫性肝炎的治療 (2)硫唑嘌呤(azathioprine)：一種免疫抑制劑，可以抑制體內(nèi)DNA的合成而影響淋巴細胞的增殖，阻礙對抗原敏感的淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞。單用硫唑嘌呤治療AIH的療效較差，常與糖皮質(zhì)激素合用。常用劑量為每日75100mg。環(huán)孢素A (cyclosporine A)：由土壤里的真菌中提取出的、由11個氨基酸組成的環(huán)化多肽，具有顯著的免疫抑制作用。用于治療AIH的常用劑量為口服24mg/

15、kg/日，有較好療效。主要不良反應是對腎臟的損害。自身免疫性肝炎的治療 (3)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)：一種親水性的膽汁酸，可以置換疏水性膽汁酸，促進膽汁分泌和減少膽汁酸在回腸內(nèi)的再吸收?？捎糜谀懼贉黠@的患者。常用劑量為每次口服250mg，每日3次。單用此藥，效果不明顯。肝移植：藥物治療無效，病程進入晚期的患者可以考慮肝移植治療。國外文獻報告，92%接受肝移植的AIH患者，生存5年以上。原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary biliary cirrhrosis (PBC)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種肝內(nèi)膽管慢性進行性非化膿性破壞，最終導致肝纖維化和肝硬化的自

16、身免疫性疾病。原發(fā)性膽汁性肝硬化好發(fā)于女性，占90% 左右，大多數(shù)病人為 40 歲左右。原發(fā)性膽汁性肝硬化的病理改變基本的病理改變是肝內(nèi)膽管的非化膿性、肉芽腫性膽管炎PBC是一種慢性進行性的疾病，在不同病程階段的肝組織的病理改變并不相同，根據(jù)其病程的演變，從早期的非化膿性膽管炎至晚期的肝硬化階段，其病理改變分為4期：I期 膽管炎期II期 膽管增生期III期 疤痕期IV期 肝硬化期原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期I 期 膽管炎期肝小葉間膽管非化膿性肉芽腫性膽管炎匯管區(qū)膽小管及其周圍有淋巴細胞及單核細胞浸潤，部分膽管破壞，可伴有上皮樣細胞肉芽腫形成原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期II 期 膽管增生期匯管區(qū)明顯擴大

17、，膽小管廣泛增生，肝小葉周邊肝細胞出現(xiàn)碎片樣壞死，但無橋樣壞死，肝內(nèi)淤膽，肝細胞內(nèi)銅沉積原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期III 期 疤痕期匯管區(qū)內(nèi)炎細胞減少，膠原增多，纖維組織增生，匯管區(qū)間呈纖維間隔，肝內(nèi)淤膽顯著，銅沉積增多。原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期IV 期 肝硬化期肝內(nèi)纖維組織增生，分隔肝小葉，肝細胞再生，形成結節(jié)，淤膽嚴重，毛細膽管內(nèi)有膽栓。關于原發(fā)性膽汁性肝硬化命名的爭議病程早期時，患者并無肝硬化的臨床表現(xiàn)，肝硬化的病理改變只出現(xiàn)于病程的晚期，因此，有人認為原發(fā)性膽汁性肝硬化的命名不能確切反映此病的全貌。有的學者建議改稱為慢性非化膿性破壞性膽管炎(chronic nonsupurative d

18、estruc-tive cholangitis)與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關的自身抗體抗線粒體抗體 (AMA)抗線粒體抗體-M2型 (AMA-M2)gp 210抗核抗體 (ANA)SP 100抗線粒體抗體是PBC的一種標記性抗體，在PBC患者中的陽性率高達95%左右。已知線粒體內(nèi)至少有9種抗原，M1M9。在PBC患者的血清中檢出的AMA的靶抗原主要是M2。此外，PBC患者血清中還可檢出抗M4、M8和M9等的抗線粒體抗體。有學者報告，抗M2和抗M9抗體陽性的患者與抗M4和M8抗體陽性的患者相比較，前者的預后較好，后者的預后較差。(anti-mitochondrial antibodies, AMA)

19、抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)AMA陽性患者中，ANA陽性率介于10%40%AMA陰性患者中，ANA陽性率約為50%左右ANA對PBC的特異性為95左右用間接熒光免疫法檢測PBC患者血清時，可出現(xiàn)兩種類型的ANA核包膜抗核抗體(nuclear envelop autoantinuclear antibody, M-ANA多核點型抗核抗體(multinuclear dot autoantinuclear antibody, MND-ANA抗核包膜抗核抗體，M-ANA核孔膜糖蛋白，簡稱gp 210是M-ANA的主要抗原陽性的PBC患者中：AMAgp 210抗體陽

20、性率 25%AMA陰性的PBC患者中：gp 210抗體陽性率 50gp 210抗體對AMA陰性的PBC患者具有重要的診斷意義抗核點型抗體，ND-ANA少核點型抗體P 80 螺旋蛋白是主要抗原多核點型抗體SP100 和 PML 是主要抗原少核點型抗體主要抗原是細胞核核漿中80kD的核蛋白可出現(xiàn)于PBC、病毒性肝炎、結締組織病等疾病中，因此特異性不高多核點型抗體，MND-ANAAMA陰性的PBC患者中，SP100抗體的陽性率為60左右靶抗原是可溶性酸性磷酸核蛋白(SP100)AMA陽性的PBC患者中，SP100抗體的陽性率為20左右SP100抗體對診斷PBC的特異性較高，PBC患者SP100抗體陽

21、性時，其病情往往較重，預后差PBC的臨床表現(xiàn)(1)好發(fā)于中年女性。起病隱匿。乏力：常見的主訴，5580%患者有此癥狀皮膚搔癢：常見于4070%的患者，搔癢癥狀與黃疸不平行梗阻性黃疸：重要臨床表現(xiàn)，有些患者可無黃疸消化不良：腹脹、噯氣、食欲減退、上腹痛等脂肪瀉：主要因為腸道內(nèi)膽鹽減少，影響脂肪吸收PBC的臨床表現(xiàn)(2)皮膚黃色瘤：與血清膽固醇含量增高有關肝、脾腫大門靜脈高壓癥：食管靜脈曲張、腹水、下肢浮腫等，提示病情晚期已發(fā)展到肝硬化脂溶性維生素缺乏代謝性骨?。阂蚓S生素D吸收不良所致PBC 的實驗室檢查 (1)生化試驗：血清膽紅素常增高血清轉(zhuǎn)氨酶、g 轉(zhuǎn)肽酶常輕度或中度增高血清堿性磷酸酶常明顯增

22、高血清膽固醇常增高病程較早期時，血漿白蛋白和球蛋白常無明顯異常血清免疫球蛋白：7080患者的IgM增高PBC 的實驗室檢查 (2)免疫學檢查：AMA：90%以上患者陽性，其中AMA-M2亞型更具特異性，gp 210 也具有特異性其他自身抗體：部分病人可檢出ANA、SMA和抗甲狀腺抗體PBC的臨床分期由于PBC起病緩慢、病程較長，不同階段的臨床表現(xiàn)差別顯著，根據(jù)臨床表現(xiàn)期如下無癥狀期：患者無明顯癥狀，血清堿性磷酸酶增高，AMA陽性有癥狀期：早期：癥狀不明顯，有乏力、消化不良無黃疸期：有早期癥狀，皮膚搔癢，血清膽紅素正常，血清膽固醇可能明顯增高黃疸期：血清膽紅素、堿性磷酸酶和膽固醇明顯增高晚期：肝

23、硬化階段PBC 可能伴隨的疾病干燥綜合征類風濕關節(jié)炎硬皮病甲狀腺炎，甲狀腺功能低下自身免疫性血小板減少癥潰瘍性結腸炎、Crohn 病慢性腎病PBC 的診斷要點對早期無明顯癥狀、無黃疸的患者應提高警惕中年女性有乏力、食欲減退、輕度皮膚搔癢者應想到此病，做自身抗體、血清生化檢查，必要時做肝穿刺病理檢查有黃疸、肝硬化患者而病因不明者，應進行自身抗體檢查PBC 的鑒別診斷需與其他慢性肝內(nèi)膽汁淤滯疾病相區(qū)別結節(jié)病 (sarcoidosis)：可能伴有膽汁淤滯、血清堿性磷酸酶增高，但AMA陰性，有肺部病變藥物性肝?。罕茉兴?、雄性激素、部分磺胺藥、氯丙嗪等藥物可以誘發(fā)膽汁淤滯PBC 的治療(1)治療原則：早

24、期積極治療，對病程晚期的患者，治療效果差一般治療：休息、增加營養(yǎng)、對有黃疸的患者補充脂溶性維生素皮膚搔癢：消膽胺(cholestylamine)，每日12克，分3次口服 利福平：每日300600 mg，分23次口服納洛酮(naloxone)：鴉片受體拮抗劑，每次肌注0.6 mg苯巴比妥：睡前口服60 mg骨質(zhì)疏松：適當活動、多曬太陽鈣劑、維生素D、阿法迪三每日mgPBC 的治療(2)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)：每次200mg，每日3次秋水仙堿：每天口服1 mg， 或0.6 mg 每日2次D-青霉胺(penicillamine)：每日口服1克，療效不肯定環(huán)孢素A：每日

25、200mg甲氨蝶呤(MTX)：每次1015mg，每周1次強的松龍：每日3060mg肝移植：文獻報告手術治療后1年生存率75%，5 年生存率70%。肝移植后有可能復發(fā)。影響PBC 患者預后的因素癥狀的重者預后差黃疸的深者預后差已出現(xiàn)門脈高壓癥者表明病程晚期，治療更困難，預后不良肝功能損害的程度：血漿白蛋白低于3克/dl、凝血酶原時間延長者預后差伴有其他自身免疫性疾病者預后差發(fā)病年齡大者預后差原發(fā)性硬化性膽管炎Primary sclerosing cholangitis, PSC原發(fā)性硬化性膽管炎的病理特點肝內(nèi)和肝外膽管慢性進行性彌漫性炎癥、纖維化、膽管狹窄或閉塞而引起膽汁淤滯，最終導致膽汁性肝硬化PSC 的臨床表現(xiàn)起病隱襲，進展緩慢性別：男性多見，男女比例 2 ：1癥狀：臨床表現(xiàn)不一，患者之間差異較大乏力、食欲減退、體重減輕，皮膚搔癢膽汁淤滯，顯示梗阻性黃疸的特征右上腹疼痛間斷發(fā)熱可伴有潰瘍性結腸炎部分患者可伴有胰腺炎可能發(fā)展為膽管癌PSC 的實驗室檢查各項肝功能試驗血清免疫學檢查：PSC患者缺乏特異性自身抗體部分患者呈ANA、SMA、ANCA陽性，沒有特異性血清銅：大約5070%的患者血清銅和銅藍蛋白水平增高腹部B型超聲檢查：有助于了解肝內(nèi)外膽管病變逆性胰膽管造影(ERCP): 可以了解膽管形態(tài)的