《食品毒理學(xué)》課件第一章毒作用機(jī)理及影響因素

1、第一章 外來化合物的毒作用機(jī)理和影響因素第一節(jié) 外來化合物的毒作用產(chǎn)生和機(jī)理一、毒作用產(chǎn)生 細(xì)胞生命活動(dòng)的特點(diǎn)1）細(xì)胞的定性需求 酶的特異性2）細(xì)胞的定量需求 化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)3）需要一定的時(shí)間限制 2 細(xì)胞水平生命活動(dòng)的控制手段生物膜酶反饋抑制機(jī)理機(jī)體整體水平生命活動(dòng)的協(xié)調(diào)控制手段血液循環(huán)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)激素系統(tǒng)4 毒作用產(chǎn)生 在外來化合物作用下，如果上述任何一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生了混亂，并且在器官或組織的功能細(xì)胞總數(shù)上達(dá)到一定的比例，必將導(dǎo)致可察覺的功能失常。 包括以肉眼可見的結(jié)構(gòu)損傷或以可測定 的功能損傷表現(xiàn)出來。二、毒作用的分子機(jī)理 對(duì)細(xì)胞膜的損傷1）引起膜組成成分及膜蛋白結(jié)構(gòu)的改變轉(zhuǎn)運(yùn)載體毒物

2、受體能量轉(zhuǎn)運(yùn)泵的作用貫穿鑲嵌2）膜脂質(zhì)過氧化 3）直接與膜上某些酶發(fā)生作用 2 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)Ca2+ 作為第二信使，溝通細(xì)胞之間的信息流通 靜息狀態(tài)Ca2+ 10-7 mol10-3 molCa2+ 10-5 mol興奮狀態(tài)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增值、更新、生殖細(xì)胞受精3 共價(jià)結(jié)合（covalent binding) 外來化合物酶核酸組織蛋白例：有機(jī)磷農(nóng)藥的毒作用機(jī)理 氯乙烯與組織蛋白結(jié)合形成的“肢端溶骨癥”第二節(jié) 外來化合物的毒作用的影響因素一、理化性質(zhì) 脂水分配系數(shù) 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物在水溶性與脂溶性間達(dá)到平衡時(shí)的平衡常數(shù)。 它涉及化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排

3、泄 解離度3 揮發(fā)度、蒸氣壓、分散度 如苯與苯乙烯的經(jīng)口LD50值相同，即其絕對(duì)毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實(shí)際上比苯的危害性為低。 二、化學(xué)結(jié)構(gòu)活性部位某些功能團(tuán)，不參與作用的部位載體，影響體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、蓄積、轉(zhuǎn)化受點(diǎn)理論 化學(xué)物質(zhì)毒性的特異性取決于與之相應(yīng)的受點(diǎn)的存在，受點(diǎn)與化合物的反應(yīng)決定了化合物作用的量效關(guān)系。受點(diǎn)：指生物原生質(zhì)分子的某種化學(xué)基團(tuán)。是受體的一部分受體: 是載有受點(diǎn)的分子實(shí)體。配基：是指與受點(diǎn)結(jié)構(gòu)具有一定互補(bǔ)性的分子。 內(nèi)源的，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)；外源的，生物素、藥物受點(diǎn)具有3個(gè)功能：1）識(shí)別和結(jié)合與其結(jié)構(gòu)具有一

4、定互補(bǔ)性的分子2）將受點(diǎn)配基相互作用產(chǎn)生的信號(hào)傳遞至效應(yīng)器3）產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)受點(diǎn)的5種特性：1）受點(diǎn)對(duì)配基有立體選擇性2）數(shù)量一定，有飽和性3）有競爭性，親和力強(qiáng)者首先與受點(diǎn)結(jié)合4）有一定生命周期，可不斷更新5）與配基一般呈非共價(jià)的可逆結(jié)合三、純度和溶劑四、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬差異 如，氯仿經(jīng)口給予大鼠、小鼠和猴，分別有80%、60 % 、20 %轉(zhuǎn)化成CO2排出，而人則主要以原型排出；又例如，stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，而NR小鼠則為40mg/kg。 五、同種動(dòng)物間的個(gè)體差異 遺傳因素和不同免疫狀態(tài) 年齡性別機(jī)體不同的生理和功能狀態(tài)營養(yǎng)狀況六、接觸途徑 接觸化合物的

5、吸收速度和毒性大小順序：靜脈注射（呼吸道吸入）腹腔注射肌肉 注射 經(jīng)口經(jīng)皮膚七、毒物的濃度(稀釋度 ） 劑量和作用時(shí)間 給藥濃度（給20只小鼠灌胃相同劑量）氰化鉀氰化鈉1.25%水溶液9只死亡2只死亡5%水溶液19只死亡13只死亡八、環(huán)境及氣象因素 第三節(jié) 外來化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合作用一、聯(lián)合作用的概念（joint action) 是指兩種或兩種以上的外來化合物對(duì)機(jī)體的交互作用 。它們在機(jī)體中往往呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用。或彼此影響代謝動(dòng)力學(xué)過程，或引起毒性效應(yīng)變化，最終可以影響各自的毒性或綜合毒性。 二、聯(lián)合作用的類型 相加作用 （additional joint action) 交互作用的各種化合

6、物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用的靶器官相同，則其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總效應(yīng)等于各個(gè)化合物成分單獨(dú)效應(yīng)的總和，這種現(xiàn)象即是化合物的相加作用。 如，大部分刺激性氣體的刺激作用 具有麻醉作用的化合物2 協(xié)同作用(synergistic joint action) 各化合物交互作用結(jié)果引起毒性增強(qiáng)，即其聯(lián)合作用所發(fā)生的總效應(yīng)大于各個(gè)化合物單獨(dú)效應(yīng)的總和。 可能原因：促進(jìn)吸收速率加快排出延緩干擾體內(nèi)降解過程體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過程的改變3 拮抗作用(antagonistic joint action) 各化合物在體內(nèi)交互作用的總效應(yīng)，低于各化合物單獨(dú)效應(yīng)的總和。 化合物在體內(nèi)產(chǎn)生拮抗作用的幾種可能形式： 1）

7、 競爭性拮抗。 如肟類化合物和有機(jī)磷化合物競爭與膽堿酯酶結(jié) 合，致使有機(jī)磷化合物毒性效應(yīng)減弱。2） 化合物間引起體內(nèi)代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)過程的變化。3） 功能性或效應(yīng)性拮抗。 如阿托品治療有機(jī)磷化合物中毒4 獨(dú)立作用(indeoendent joint action) 兩種或兩種以上的化合物作用于機(jī)體，由于其各自作用的受體、部位、靶細(xì)胞或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應(yīng)也不相互干擾，從而其交互作用表現(xiàn)為化合物的各自的毒性效應(yīng)，對(duì)此稱為獨(dú)立作用。 三、急性聯(lián)合作用類型的評(píng)定 聯(lián)合作用系數(shù)法1）先測出混合物和各化合物的LD50；2）假設(shè)各化合物之間的聯(lián)合作用是相加作用，求出混合物預(yù)期的LD50值； 混合物預(yù)期

8、的LD501+A的LD50a+B的LD50b+N的LD50nA、B、N代表參加聯(lián)合作用的各化合物；a 、 b、n 代表各化合物在混合物中的重量比；因此，a+b+ +n=13）以混合物預(yù)期的LD50值與實(shí)測的LD50值之比作為聯(lián)合作用系數(shù)。 K=預(yù)期的LD50 實(shí)測的LD50 聯(lián)合作用系數(shù)K類型0.4拮抗作用0.42.7相加作用2.7協(xié)同作用國標(biāo)采用Smyth 法2 等效應(yīng)線法 1） 在試驗(yàn)條件和接觸途徑相同的情況下，分別求出兩化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限2） 以橫縱坐標(biāo)分別代表兩化合物的劑量范圍，分別將甲、乙的LD50值及其95%可信限點(diǎn)在坐標(biāo)上；mg/Kgmg/Kg甲LD50乙LD503）將兩化合物的相應(yīng)三點(diǎn)連成三條線，即等效應(yīng)線。 4）然后再各取兩化合物的等毒性劑量