b—內酰胺類抗生素課件

1、 -內酰胺類抗生素 （-lactam antibiotics） 1藥物：含有-內酰胺環(huán)的抗生素包括： 青霉素類 頭孢菌素類 非典型-內酰胺類 內酰胺酶抑制劑2特點抗菌活性強抗菌范圍廣毒性低臨床療效高、適應證廣、品種多3分類、抗菌作用機制和耐藥機制一、 -內酰胺類抗生素分類（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分5類：1.窄譜青霉素類：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分1.第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2.第

2、二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3.第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟4.第四代頭孢菌素：頭孢匹羅4（三）其他-內酰胺類碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內酰胺類（四） -內酰胺酶類抑制藥棒酸、舒巴坦（五） -內酰胺類抗生素的復方制劑奧格門汀、泰門汀、優(yōu)力新、他唑西林5二、抗菌作用機制1.作用于青霉素結合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內，使細菌腫脹、破裂、死亡2.促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解6葡萄球菌給藥后的葡萄球菌7（一）產生水解酶（二）酶與藥物牢固結合（三）靶位結構改變（

3、四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少（六）增強藥物外排三、耐藥性的機制8（一）產生水解酶：-內酰胺酶 最常見的機制 金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶 青霉素 綠 膿 桿 菌 -內酰胺酶（二）酶與藥物牢固結合 牽制機制 廣譜青霉素 -內酰胺酶 23代頭孢菌素 形成屏障作用 藥物滯留膜外 不能與PBPs結合 頭孢菌素+結合9（三）靶位結構改變 PBP質變：甲氧西林耐藥金葡菌 PBP2 高度耐藥 PBP量變：增加 低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變 -內酰胺類 OmpF外膜孔道蛋白 進入菌體 大 腸 桿 菌 OmpF丟失 耐藥（五）缺少自溶酶有些細菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥（六）增

4、強藥物外排突變10青霉素類抗生素（Penicillin Antibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-內酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側鏈各異的人工半合成青霉素。 分類 天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中 以青霉素G 性質穩(wěn)定，抗菌作用強，產 量高，用于臨床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代天然青霉素 母核上的側鏈而獲得。11一、窄譜青霉素類 青霉素 G（Penicillin G）第一個用于臨床的抗生素結構：側鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產生致敏物，

5、故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點：不耐酸、不耐酶、窄譜12【體內過程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細胞外液，廣泛分布關節(jié)腔、漿膜腔 間質液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過 血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90% 經腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。 13 【抗菌作用】 青霉素G對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。 1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡

6、菌以外）等 2、G+桿菌：白喉、破傷風、炭疽桿菌、厭氧破傷風 桿菌、難辨梭菌、產氣夾膜桿菌、丙酸 桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等 3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 4、 少數G-桿菌：流感桿菌與百日咳桿菌等 5、螺旋體、放線菌：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等但對大多數的G-桿菌無效，對金葡菌產生的_內酰胺酶不穩(wěn)定 14【臨床應用】 首選用于敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。 1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、 蜂窩組織炎、化膿性關節(jié)炎、產褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染

7、如白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清 以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產酶淋 球菌引起的淋??；5、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、放線菌病15【不良反應】 1. 過敏反應 主要不良反應 表現： 藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴重）等 致敏原：降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸，青霉素或6-APA高分子聚合物。 防治：（1）詢問過敏史； （2）皮試； （3）專用注射器，藥物新鮮配制； （4）避免饑餓時注射或局部用藥； （5）每次用藥后觀察30分鐘； （6）作好搶救準備首選腎上腺素 16皮 試 注 意 事 項：1. 第一次用藥需作皮試；2. 更換批號需重作皮試；3. 停藥3

8、天以上重作皮試；4. 皮試陽性者禁用青霉素17赫氏反應 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體等感染時，出現癥狀加劇的現象 表現：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等 機理 ：（1）螺旋體抗原與抗體發(fā)生免疫反應 （2）短時間內被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內毒素 預防：初次小劑量給藥3. 其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等18青霉素 V（Penicillin V ）苯氧青霉素類抗菌譜、抗菌活性同青霉素 G耐酸，口服吸收好19二、耐酶青霉素類抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性低耐酶不耐酸：甲氧西林耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐酶、耐酸：苯唑西林、萘夫西林、 氯唑西林、雙氯西林、 氟氯西林等主要用于耐青霉素G的金

9、葡菌感染20三、廣譜青霉素類特點：耐酸、對G+和G-都有效 、但不耐酶藥物：氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶對耐藥金葡菌感染無效； 對G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 21四、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 藥物：羧芐西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。 特點： 不耐酸不耐酶口服無效，對耐藥金葡菌無效； 對大多數G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道

10、 及泌尿道感染； 對綠膿桿菌作用強主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染 22五、抗G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點： 1. 對G-菌產生的-內酰胺酶穩(wěn)定 2. 主要用于G-桿菌所致的尿路感染23小 結各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶不耐酸耐酶、耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶24第三節(jié)、頭孢菌素類抗生素 頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素

11、類抗生素化學結構相同之處是均有一個_內酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點： 1、抗菌譜廣，作用強 2、對-內酰胺酶穩(wěn)定 3、過敏反應發(fā)生率低25常用頭孢菌素的分類 根據發(fā)展次序、抗菌譜、抗菌強度、對-內酰胺酶的穩(wěn)定性、腎毒性分為四代：第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等第二代：頭孢呋辛 cefuroxime 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidim

12、e 頭孢哌酮 cefoperazone第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis 等26（一）體內過程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣， 可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經膽汁排泄27（二）抗菌作用 抗菌譜：對G+菌包括耐青霉素金葡菌：一代二代三代， 四代三代對G-桿菌:一代二代三、四代對厭氧菌:一代二代三代綠膿桿菌:三、四代有效,總體三代四代對-內酰胺酶穩(wěn)定性:一代二代二代三、四

13、代 注意：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等 3. 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽 5. 其他：與乙醇合用引起“醉酒樣”反應、二重感染（三、四代）等31發(fā)展趨勢： 廣譜、高效、長效、可口服，對耐藥菌敏感32（五）各代頭孢菌素的特點 第一代頭孢菌素 1. 體內過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低； 2. 抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強 24 代頭孢菌素 對G-菌作用弱 對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效 3. 酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內酰胺酶穩(wěn)定性24代 頭孢 4. 不良反應：有腎毒性33 第二

14、代頭孢菌素 1. 抗菌譜 G+菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌：比第一代強； 銅綠假單胞菌：無效 厭氧菌：部分藥物有效 2. 對多種_內酰胺酶穩(wěn)定 3. 腎毒性較第一代降低34 第三代頭孢菌素1. 分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液； t1/2延長2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：強于第一代和第二代 銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強作用 對多種_內酰胺酶高度穩(wěn)定4. 對腎臟基本無毒性35 第四代頭孢菌素1. 對革蘭陰性菌作用較強 2. 對_內酰胺酶尤其是超廣譜質粒、染色體介導 的酶穩(wěn)定 3. 無腎臟毒性36各代頭孢菌素的特點小結藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G-

15、第一代 強 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效第二代 強 稍強 -內酰胺酶 產酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效第三代 弱 強 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效第四代 弱 更強 更穩(wěn)定 同上 無毒 大37第四節(jié) 其他-內酰胺類抗生素化學結構： -內酰胺環(huán) 雜環(huán)藥物分類：（一）頭霉素類（二）碳青霉烯類（三）氧頭孢烯類（四）單環(huán)-內酰胺類抗生素（五） -內酰胺酶抑制劑38 （一）頭霉素類 頭孢西丁（Cefoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole）1

16、、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對厭氧菌高敏， 對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單 孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染39（二）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強，對多數G+、G-菌有效， 對厭氧菌是-內酰胺類中作用最強者2、不僅對-內酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑西司他丁合用4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染40 （三）氧頭孢烯類 拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強 （四）單環(huán)-內酰胺類抗生素 氨曲南（Azthreonam）1、對

17、G-桿菌高敏， G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺 菌劑2、對G-桿菌產生的-內酰胺酶高度穩(wěn)定3、用于G-需氧菌所致感染41（五） -內酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制-內酰 胺酶，保護-內酰胺類抗生素免受水解；2、對質粒編碼的-內酰胺酶敏感，對染色體介導 的-內酰胺酶作用弱；3、與-內酰胺類抗生素聯合用于敏感菌所致的感染：如奧格門?。?阿莫）、泰門?。? 替卡西林）42 小 結（一） 1、 -內酰胺類抗生素包括兩類： 2、 -內酰胺類抗生素共同的化學結構： 3、 -內酰胺類抗生素的抗菌機理： 4、細菌

18、最常見的耐藥機制： 5、何謂牽制機制？ 6、青霉素類分為哪幾類？ 7、天然青霉素為 譜 期 劑 青霉素類、頭孢菌素類-內酰胺環(huán)抑制粘肽合成酶（PBPs）導致細胞壁缺損產生水解酶青霉素酶-內酰胺酶窄繁殖殺菌43小 結（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾??？9、青霉素的主要不良反應： 最嚴重不良反應： 首選搶救藥物：10、青霉素過敏反應的防治措施11、頭孢菌素類與青霉素相比的特點12、各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律13、非典型-內酰胺類抗生素包括哪幾類？14、亞胺培南需與何藥合用？過敏反應過敏性休克腎上腺素西司他丁44青霉素類基本結構： 6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類基本結構： 7-氨基頭孢烷酸內酰胺環(huán)45過敏性休克: 小血管擴張，毛細血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難心臟抑制 收縮血管，使血壓上升 （+）心臟，擴張冠脈， 改善心功能 擴張支氣管，收縮支氣管粘膜血管 ，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過敏性休克的的特點腎上腺素為治過敏性休療克的首選藥物交叉過敏反應 藥物交叉過敏，是指患者已經對某一種藥物發(fā)生了過敏反應，以后使用的另一種藥物，雖然與首次發(fā)生過敏的藥物不同，但是在化學結構上首次發(fā)生過敏的藥物相似，同樣會發(fā)生藥物過敏反應。 47對磺胺藥過敏，那么其他的磺胺類