最新-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病-PPT課件

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病基本要求掌握細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念;熟悉細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程的分子基礎(chǔ);了解細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常性疾病防治的病理生理基礎(chǔ)。第一節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本理論信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究歷史20世紀(jì)50年代受體和生長因子的鑒定為現(xiàn)代信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；第二信使cAMP的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的迅速發(fā)展（1971年獲諾貝爾獎(jiǎng)）；蛋白激酶磷酸化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最重要和最普遍的調(diào)節(jié)形式（ 1992年獲諾貝爾獎(jiǎng)）；G蛋白的鑒定和功能研究獲1994年諾貝爾獎(jiǎng)；2019年Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad三位美國科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝

2、爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究是 當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)核心當(dāng)前細(xì)胞生物學(xué)研究的三大基本問題之一：基因表達(dá)產(chǎn)物主要是大量活性因子與信號(hào)分子，它們是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞最重要的生命活動(dòng)過程的？當(dāng)前細(xì)胞基本生命活動(dòng)研究的四大課題之一: 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究;全世界自然科學(xué)研究中論文發(fā)表最集中的三個(gè)領(lǐng)域之一: 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);目前全球研究最熱門的五大研究方向之一: 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);目前全球藥物開發(fā)四分之一集中在：信號(hào)通路上的蛋白激酶。The control of cellular processes by signal transduction細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Cell signal transduction）Inte

3、rcellular communicationIntracellular signal transduction細(xì)胞水平的信號(hào)傳導(dǎo)是指信號(hào)從細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移。細(xì)胞信號(hào)（ Cell signal ）：引起細(xì)胞反應(yīng)的各種刺激或環(huán)境變化。SpecificityAmplificationTransientReversibleRegulationNetworkProliferationDifferentiationTransformationApoptosisActivationMigrationAgingStage IStage IISignaling EventsSynthesisRelease

4、TransportBindingSignalingDesensitizationSignaling cellCell signaling Target cell細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的構(gòu)成細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子效應(yīng)調(diào)節(jié)分子細(xì)胞外信號(hào)過程細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過程配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別與結(jié)合；跨膜信號(hào)傳遞；細(xì)胞內(nèi)蛋白級(jí)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞反應(yīng)；信號(hào)終止。細(xì)胞信號(hào)的種類物理信號(hào)電磁場(chǎng)光聲輻射熱力滲透壓Integrin SignalingabECMTalabPaxVinFAKSrcCASActin CytoskeletonTalbPaxVinaFAKpCASpppppSH2SH

5、3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrc or Fynbaa-actinina-actinin化學(xué)信號(hào)小分子化學(xué)物質(zhì)：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG激素：GF神經(jīng)遞質(zhì)：Ach細(xì)胞因子：TNF、IL-2多肽：生物信號(hào)主要指生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)蛋白：多肽的氨基酸序列決定蛋白的三維結(jié)構(gòu)；多糖：細(xì)胞膜外存在糖皮層，由糖脂和糖蛋白組成；脂類：Caveolae介導(dǎo)的信號(hào)；核酸：遺傳信號(hào)傳遞系統(tǒng)的基礎(chǔ)。特點(diǎn)：多為糖蛋白，一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域;當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過程，最終表

6、現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng);受體與配體間的作用具有三個(gè)主要特征：特異性；飽和性；高親和力。受體（receptor）概念：一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)。細(xì)胞受體分類膜受體離子通道型受體 G蛋白偶聯(lián)型受體 具有酶活性的受體核受體甾體激素受體Transmembrane receptors酪氨酸激酶受體，如PDGF受體、胰島素受體、EGF受體、FGF受體；酪氨酸磷酸酶受體，如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的CD45蛋白；鳥嘌呤環(huán)化酶(GC)受體，如心房肽受體;絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，如activin和TGF-受體;非酶受體，可通過蛋白與蛋白的相互作用與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶偶聯(lián)。G蛋白

7、偶聯(lián)受體G蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)特征。調(diào)節(jié)AC活性的GPCR：第二信息cAMP興奮性：-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺分子受體抑制性：-腎上腺素能受體激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體光子受體：第二信使cGMPG蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素核受體這類受體在細(xì)胞內(nèi)與配基結(jié)合后移入細(xì)胞核，配基受體復(fù)合物在核內(nèi)直接影響基因表達(dá)。包括糖皮質(zhì)激素受體、維生素D受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)ppp磷酸酶激酶50aaI II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XINCGxGxxGxVAxKEHRDL

8、KxxNDFGAPEDxWxxGR圖 4-2 蛋白激酶催化結(jié)構(gòu)域的典型分區(qū)PKAPKGPKCCaMK groupCaMKCMGC groupCDKMAPKGSK-3PTK groupSrcEGFR“Other” groupMEKRafTGFRLIMKTTxYYYSH2SH3Myr-SxxxxxS/TTMAADTMPDZLIMLIMSAGC group激酶催化區(qū)圖 4-3 蛋白激酶家族結(jié)構(gòu)示意圖 基因表達(dá)DNA合成激活蛋白質(zhì)合成改變細(xì)胞骨架重排離子通透性變化細(xì)胞代謝酶變化細(xì)胞反應(yīng) （一）通過可逆的磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白的活性代謝酶、離子通道、離子泵、受體、運(yùn)輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內(nèi)蛋白的活性和功能

9、，導(dǎo)致快速的生物效應(yīng)，包括神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等。（二）通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 一是胞外信號(hào)啟動(dòng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在信號(hào)通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致它們激活、核轉(zhuǎn)位、與DNA的結(jié)合力增強(qiáng)，后者調(diào)節(jié)立早基因(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表達(dá)。二是某些信號(hào)如甾體激素可直接進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體結(jié)合，后者激活后通過調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生生物效應(yīng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)效應(yīng)器的調(diào)節(jié) 第一步 附著第二步激活第三步緊密粘附第四步滲出ECEC：趨化因子受體：PECAM：白細(xì)胞整合素

10、：選擇素：選擇素配體：白細(xì)胞激活物：Ig家族成員圖12.1 白細(xì)胞的滲出過程 細(xì)胞信號(hào)的功能細(xì)胞生長細(xì)胞分裂細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)細(xì)胞功能協(xié)同刺激反應(yīng)B反應(yīng)A反應(yīng)C刺激B反應(yīng)D刺激A刺激C細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)的反饋調(diào)節(jié)+-刺激反應(yīng)刺激反應(yīng)ABCCBA第二節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的病理生理學(xué)基礎(chǔ)理化因素遺傳因素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變失活性突變功能獲得性突變免疫因素自身免疫病內(nèi)環(huán)境因素一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因生物學(xué)因素生物因素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gs亞基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將

11、GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激電離輻射 遺傳因素染色體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變 如TSHR的失活性突變TSH抵抗征 功能獲得性突變 如TSHR的激活性突變甲亢 理化因素負(fù)顯性作用 （dominant negative effect）：某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用，被稱為負(fù)

12、顯性作用。具有負(fù)顯性作用的突變體被稱為負(fù)顯性突變體（dominant negative mutant)。 組成型激活突變（constitutively activated mutation）某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。免疫學(xué)因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制 自身免疫性疾?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 重癥肌無力；自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚抗受體抗體的類型： 刺激型抗體 阻斷型抗體刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如Graves?。河址Q毒性彌漫性甲狀腺腫，是最常見的一種甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

13、阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如橋本?。粤馨图?xì)胞性甲狀腺炎）、重癥肌無力。內(nèi)環(huán)境因素缺血、缺氧、炎癥、創(chuàng)傷引起神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)無論是配體、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。以尿崩癥為例ADHV2R位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí)激活Gs AC活性增加 PKA 使微絲微管磷酸化促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮按逆流倍增

14、機(jī)制尿量減少 ADH：antidiuretic hormone，抗利尿激素 ADHV2R: 抗利尿激素V2受體尿崩癥的發(fā)生可由ADH作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致： ADH分泌減少中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥不同受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在cross-talk 并非所有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷激素抵抗征（一）受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用

15、受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變AIS（雄激素不敏感綜合征）可分為：男性假兩性畸形特發(fā)性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常，包括受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸受體PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸PTK結(jié)構(gòu)異常，使靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)喪失2.自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體（阻斷型）Insulin pathway分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%

16、是由于編碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活如肢端肥大癥和巨人癥（二）受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體（三）多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病腫瘤1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)生長因子產(chǎn)生增多 多種腫瘤組織能分泌生長因子受體的改變某些生長因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因 c-erb-B 的擴(kuò)增及EGFR的過度表達(dá)突

17、變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小G蛋白R(shí)as的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失高血壓心肌肥厚說明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展中的作用1.促心肌肥厚的信號(hào)： 牽拉刺激 直接導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)改變 促進(jìn)分泌生長因子、細(xì)胞因子 激素信號(hào) 兒茶酚胺、血管緊張素、內(nèi)皮素-1 GPCR細(xì)胞增殖局部體液因子 TGF- FGF2.激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（三）多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病高血壓心肌肥厚牽拉刺激激素信號(hào)局部體液因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PLC-PKC通路MAPK信號(hào)通路陽離子濃度增加心肌肥厚細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多選題1、細(xì)胞信號(hào)作用于細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞反應(yīng)，可能不包括下列哪項(xiàng)：A基因表達(dá)B蛋白質(zhì)合成改變C細(xì)胞骨架重排D細(xì)胞溶酶體破裂E離子通透性變化2. 下列哪項(xiàng)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過程：A配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別與結(jié)合、跨膜信號(hào)傳遞、細(xì)胞內(nèi)蛋白級(jí)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞反應(yīng)和信號(hào)終止。B配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別與結(jié)合、跨膜信號(hào)傳遞和信號(hào)終止。C跨膜信號(hào)傳遞、細(xì)胞內(nèi)蛋白級(jí)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞反應(yīng)和信號(hào)終止。D配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別