藥物代謝動力學(xué)非房室模型課件(PPT 34頁)

1、第六章非房室模型的統(tǒng)計矩方法第1頁，共34頁。統(tǒng)計矩的基本概念在概率統(tǒng)計中,用矩來表示隨機(jī)變量的某種分布特征. 設(shè)隨機(jī)變量x 的概率密度函數(shù)為f ( x) , - x + ,則積分k 稱為x 的k 階原點(diǎn)矩( k = 1 ,2 ,3 , ) :第2頁，共34頁。當(dāng)k = 1 ,1 為一階原點(diǎn)矩,通常稱為數(shù)學(xué)期望值,是刻劃隨機(jī)變量取值的平均水平或中心位置的特征數(shù),特記為,即第3頁，共34頁。隨機(jī)變量x 的k 階中心矩k ( k = 1 ,2 ,3 , ) 為:第4頁，共34頁。當(dāng)k = 2 ,2 為二階中心矩,通常稱為方差,是刻劃隨機(jī)變量取值的分散程度或變異大小的特征數(shù),特記為,即第5頁，共34

2、頁。必須指出,任何概率密度函數(shù)f ( x) 在區(qū)間( - , + ) 上的積分必定等于1 ,即第6頁，共34頁。將統(tǒng)計矩的概念用于藥物動力學(xué)的基礎(chǔ)是:當(dāng)一定量的藥物輸入機(jī)體時,不論在給藥部位或在整個機(jī)體內(nèi),各藥物分子滯留時間的長短,均屬隨機(jī)變量. 藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄. 可視為這種隨機(jī)變量所相應(yīng)的總體效應(yīng),因而,血藥濃度- 時間曲線是某種概率統(tǒng)計曲線. 設(shè)在給藥后時間t ,血藥濃度為C ,血藥濃度- 時間曲線下總面積為第7頁，共34頁。令:f ( t) = C/ AUC (0 t )由于在區(qū)間( - ,0) 上C = 0 ,從而f ( t) = 0 ,故有:表明函數(shù)f ( t

3、) 可視為隨機(jī)變量藥物在體內(nèi)滯留時間的概率密率函數(shù).第8頁，共34頁。非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的統(tǒng)計矩(Statistical Moment)方法為理論基礎(chǔ)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。在藥動學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，是一反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小。第9頁，共34頁。一、各階統(tǒng)計矩定義以及計算公式1、曲線下面積AUC（Area Under Curve）給藥以后，血藥濃度的經(jīng)時過

4、程可以看成隨機(jī)分布曲線，不管何種給藥途徑或何種房室模型，其零階矩AUC定義如下： (6-1)第10頁，共34頁。在通常單劑量給藥的藥物動力學(xué)研究中，血藥濃度只能觀察至某一個時間t*，于是計算0-時間內(nèi)的血藥濃度-時間曲線下面積AUC時可劃分為兩個階段，從0-t*時間曲線下的面積可用梯形法計算，再把t*時間內(nèi)曲線下面積與這塊面積相加起來。所以(6-2)第11頁，共34頁。時間由0t*的曲線下面積用線性梯形法則(Linear Trapezoidal Method)求出：(6-3)第12頁，共34頁。(6-4)(6-5)第13頁，共34頁。2、 平均駐留時間MRT (Mean Residence T

5、ime) 和VRT (Variance of mean Residence Time)MRT和VRT分別稱為一階原點(diǎn)矩和二階中心矩。其計算方法如下：第14頁，共34頁。MRT代表藥物分子在體內(nèi)的平均駐留時間，VRT為其方差。零階矩與一階矩可以用于藥物動力學(xué)分析，VRT為較高階的矩，由于誤差較大，結(jié)果難以肯定，應(yīng)用價值很小第15頁，共34頁。MRT概念的理解：一次給藥含有無數(shù)個的藥物分子，例如對于分子量為300g/mol，即使1mg的藥物也含有21018個藥物分子。這些藥物在體內(nèi)停留的時間并不一致，有些被迅速排泄，而有一些可能停留較長的時間，極少數(shù)甚至可能停留終生。上述平均駐留時間MRT中“平均

6、”就是這些藥物分子停留時間的平均值。第16頁，共34頁。對于正態(tài)分布，平均值計算公式如下：但是對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時間遵從“對數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均值在樣本總體的50%處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量的63.2%所需要的時間，但是如果存在吸收項，MRT大于消除給藥量的63.2%所需要的時間。(6-10)第17頁，共34頁。二、 生物利用度生物利用度通常是指某口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)(F)，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評價制劑吸收程度的重要指標(biāo)。生物利

7、用度分為絕對生物利用度和相對生物利用度。第18頁，共34頁。由于通常靜脈注射劑量的生物利用度等于1，故絕對生物利用度計算公式為：相對生物利用度計算公式為：第19頁，共34頁。三、 清除率清除率是指單位時間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。總清除率Cl等于總消除速率常數(shù)dx/dt對全血或血漿藥物濃度C的比值第20頁，共34頁。將上式右端從0時間積分，可得：0Cdt即為血藥濃度-時間曲線下面積AUC，0)/(dt等于最終消除的藥物的總量，對于非靜脈給藥，則：第21頁，共34頁。靜脈給藥：靜脈滴注：其中Css是穩(wěn)態(tài)濃度，k0是藥物恒定輸入速率。由上式可見靜脈滴注的穩(wěn)態(tài)濃度和滴注速率有關(guān)。第22頁，

8、共34頁。通過尿藥數(shù)據(jù)，可以估算腎清除率(Clr)。腎清除率是指單位時間內(nèi)從腎中多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉，可以簡單地用尿藥排泄速率和血藥濃度的比值來估算：第23頁，共34頁。轉(zhuǎn)換成下式：對兩端進(jìn)行積分，則：第24頁，共34頁。四、 MRT和半衰期的相互關(guān)系對于靜脈注射給藥的MRT是一種類似于半衰期(t1/2)的統(tǒng)計矩。前面已經(jīng)闡明MRT代表給藥劑量消除掉63.2%所需要的時間。對于靜注后單室模型的藥物，其MRT符合以下公式：第25頁，共34頁。五、 吸收動力學(xué) 應(yīng)用統(tǒng)計矩的方法，通過計算不同給藥方法的平均駐留時間之差，可估算口服或者肌肉注射給藥后的吸收速度平均吸收時間(MAT Mean

9、 Absorption Time)，即：上式中MAT為平均吸收時間，MRToral.為非瞬間方式給藥后的平均駐留時間，而-MRTi.v.為靜注給藥后的平均駐留時間。第26頁，共34頁。六、 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積在藥物動力學(xué)參數(shù)中，最重要的參數(shù)之一就是穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss。根據(jù)統(tǒng)計矩原理，Vss可在藥物單劑量靜注后通過清除率與平均駐留時間的簡單相乘進(jìn)行計算，即第27頁，共34頁。七、 代謝分?jǐn)?shù)求算某代謝物的代謝分?jǐn)?shù)fm等于藥物給藥后該代謝物的濃度-時間曲線的零階矩，比上等摩爾該代謝物投用后代謝物濃度-時間曲線的零階矩：上式中AUCx為藥物靜注后0時間內(nèi)血漿中代謝物濃度時間曲線下面積，而AUC則為等

10、摩爾該代謝物給藥后0時間內(nèi)代謝物濃度時間曲線下面積。第28頁，共34頁。但是由于大多數(shù)情況下代謝物未經(jīng)審批機(jī)關(guān)批準(zhǔn)供人體使用，故無法將代謝物直接給人使用。一次給藥，同時測定原形和代謝物的濃度，此時以下公式成立：其中AUC(m)為代謝物的血濃曲線下面積，AUC為原形藥物的血濃曲線下面積。第29頁，共34頁。八、 穩(wěn)態(tài)濃度的計算當(dāng)藥物以某一劑量、用相等的間隔時間作多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)血藥濃度時間曲線下的面積等于單劑量給藥時曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度C可用下式計算：這里AUC是單劑量給藥后曲線下的總面積，為給藥間期。第30頁，共34頁。九、 預(yù)估到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時間為了進(jìn)行穩(wěn)態(tài)下的

11、藥物動力學(xué)解析或判斷某病人在持續(xù)用藥后是否已經(jīng)到達(dá)穩(wěn)態(tài)，需估算血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的某個重要分?jǐn)?shù)(如90%或99%)所需要的時間。對于分布快、可用單房室模型來表征的藥物，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的某一分?jǐn)?shù)所需要的時間與該藥的生物半衰期有較簡單的函數(shù)關(guān)系：其中N=/t1/2，例如達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的90%，至少需要3.33個半衰期。第31頁，共34頁。具有多房室特征的藥物則情況比較復(fù)雜，而利用統(tǒng)計矩原理則能順利解決這個問題。連續(xù)多次給藥，給藥周期內(nèi)的AUC0-達(dá)到穩(wěn)態(tài)時給藥周期內(nèi)的AUCss的某一分?jǐn)?shù)時所需的時間，實(shí)質(zhì)上就等于多劑量給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的同一分?jǐn)?shù)所耗用的時間。這種關(guān)系可用如下公式表示：第32頁，共34頁。十、 非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較1非房室模型的最基本的優(yōu)點(diǎn)是限制性假設(shè)較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除，而這一點(diǎn)容易被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。此外，解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl等。但是從另一個角度看，這也是非房室模型的缺點(diǎn)，不能提供藥時曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。第33頁，共34頁。由于房室模型長期作為標(biāo)準(zhǔn)方法，