絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略課件

1、絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌內(nèi)分泌治療-強(qiáng)效起始，生存獲益目錄臨床療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)腫瘤領(lǐng)域治療評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)概覽OS是療效評價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)早期乳腺癌治療現(xiàn)狀早期乳腺癌治療策略：強(qiáng)效起始，生存獲益腫瘤領(lǐng)域治療評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)概覽/WS01/CL1616/90961.html療效評價(jià)指標(biāo)縮寫說明總生存期OS通常的首選終點(diǎn)指標(biāo)無病生存期DFS替代終點(diǎn)指標(biāo)疾病進(jìn)展時(shí)間TTP替代終點(diǎn)指標(biāo)無進(jìn)展生存期PFS比TTP更常選用的替代終點(diǎn)指標(biāo)客觀緩解率ORR替代終點(diǎn)指標(biāo)OS 與 DFS腫瘤臨床試驗(yàn) 第三版 人民軍醫(yī)出版社 2016年OSDFS腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)中首選的主要終點(diǎn)，本身具有客觀性和有效性觀測時(shí)間較短，可以作為研究的替代終點(diǎn)，但其帶

2、有研究者的主觀偏倚難以全面反映患者的長期生存情況輔助治療中OS改善是指南更新的重要考量標(biāo)準(zhǔn)1.National Comprehensive Cancer Network, NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyBreast Cancer (Version 3) 2017.2. Senkus E,et al. Ann Oncol.2015; 26 (Supplement 5): v8-v30.多項(xiàng)臨床研究表明曲妥珠單抗顯著改善OS，NCCN指南和ESMO指南均推薦包含曲妥珠單抗方案用于乳腺癌的輔助治療OS是判斷腫瘤藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)生存期是迄今為

3、止評價(jià)抗腫瘤藥物 最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)如果藥物的毒性可以接受，總生存期顯著的改善可視為有臨床意義，通常能支持新藥的上市批準(zhǔn)1. Driscoll JJ,et al.Cancer J. 2009;15(5)401-5.2. http:/WS01/CL1616/90961.html中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范指出: 提高OS是乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的目標(biāo)中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)輔助內(nèi)分泌治療適用人群治療目標(biāo)AI應(yīng)用激素受體ER和(或)PR陽性患者降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總生存率絕經(jīng)前：卵巢抑制+AI絕經(jīng)后：所有ER和(或)PR陽性患者目錄臨床療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)早期乳腺癌治療現(xiàn)狀早

4、期復(fù)發(fā)率較高，多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響OS早期乳腺癌治療策略：強(qiáng)效起始，生存獲益Mansell J,et al.Breast Cancer Res Treat. 2009 Sep;117(1):91-8.所有復(fù)發(fā)事件局部復(fù)發(fā)對側(cè)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移年復(fù)發(fā)率自診斷起時(shí)間，年年復(fù)發(fā)率, %早期乳腺癌術(shù)后經(jīng)他莫昔芬治療，自診斷后2-3年面臨復(fù)發(fā)高峰，主要復(fù)發(fā)類型為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移他莫昔芬治療后仍存在早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)早期復(fù)發(fā)顯著降低患者總生存Doyle T,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Sep 1;51(1):74-80.5年總生存率，%自診斷至局部復(fù)發(fā)時(shí)間P=0.03早期復(fù)

5、發(fā)事件中多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件該回顧性隊(duì)列研究納入755例患者，旨在研究早期乳腺癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率術(shù)后27個(gè)月Siponen ET, et al. Acta Oncol. 2013 Jan;52(1):66-72.術(shù)后局部復(fù)發(fā)中位時(shí)間為27個(gè)月復(fù)發(fā)率，%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要因素至全因死亡中位時(shí)間，月Bria E,et al.Expert Rev Anticancer Ther. 2010 Aug;10(8):1239-53.相對于未復(fù)發(fā)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比P=0.01P0.001P 2 cm患者比例, %36.537.735.336.44040淋巴結(jié)+患者比例,%41.541.234.93

6、3.54747HR+患者比例,%99.899.783.783.4100100輔助化療患者比例, %25.325.322.320.83636BIG 1-98， ATAC， TEAM 患者人群特征相似，具有可比性Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; ANA, anastrozole; CT, chemotherapy; ER, estrogen receptor; EXE, exemestane; LET, letrozole; PgR, progesterone receptor; PMW, postmenopausal women; TAM, tamo

7、xifen.1. Thrlimann B, et al. NEJM. 2005;353(26):2747-2757;2. Baum M, et al. Lancet. 2002;359(9324):2131-2139;3. Jones SE, et al. SABCS 2008, abstract 15.TEAM：ITT分析中位隨訪2.75年，依西美坦對比TAM未能改善DFSvan de Velde CJ. Lancet 2011; 377: 32131.HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)Adjusted Log rank P = 0.120.000.020.040.060.

8、080.100.00.51.01.52.02.5他莫昔芬依西美坦隨機(jī)分組后時(shí)間，年累積發(fā)生率(%)依西美坦未獲得初始輔助內(nèi)分泌治療用藥適應(yīng)征ATAC：中位隨訪33個(gè)月，阿那曲唑?qū)Ρ萒AM改善DFS，未能改善DDFS1. ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359: 213139.2. Houghton. AnnOncol . 2006;17(suppl 9):ix94. Abstract243PD.DFS1P=0.013遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件數(shù)2ATAC：長期隨訪120個(gè)月，阿那曲唑?qū)Ρ萒AM改善DFS，最終無OS獲益2.0阿那曲唑組更好無病生存時(shí)間0

9、.81.001.2至復(fù)發(fā)時(shí)間他莫昔芬組更好風(fēng)險(xiǎn)比(ANA:TAM) 和 95% CI至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間總生存至對側(cè)乳腺癌時(shí)間所有患者HR+ 患者0.91 (P=0.04)0.86 (P=0.003)0.84 (P=0.001)0.79 (P=0.0002)0.87 (P=0.03)0.85 (P=0.02)0.97 (P=0.6)0.95 (P=0.4)0.68 (P=0.01)0.62 (P=0.003)Cuzick et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1135-41.BIG1-98研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn): DFS中位隨訪26，51，74及104個(gè)月進(jìn)行LET vs TAM 單

10、藥分析中位隨訪71及96個(gè)月進(jìn)行序貫分析DFS,無病生存期; LET, 來曲唑; TAM, 他莫昔芬. 025年TAMLETTAMLETLETTAMABCD隨機(jī)化N = 4,922 n = 2,459n = 2,463n = 1,548n = 1,540Thrlimann B, et al. NEJM. 2005;353(26):2747-2757; Coates AS, et al. JCO. 2007;25(5):486-492; Mouridsen H, et al. NEJM. 2009;361(8):766-776. 1. BIG 1-98 Collaborative Group.N

11、 Engl J Med. 2005 Dec 29;353(26) 2747-57.2. hrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757; 3. Novartis data on file;至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間BIG1-98早期隨訪結(jié)果：來曲唑顯著降低DFS及DDFS他莫昔芬(n=249)來曲唑(n=184)年患者 (%)2,30510152025012345HR=0.73，95%CI:0.60-0.88，P=0.001隨訪26個(gè)月年來曲唑(事件數(shù)：351)，84%DFS (%)1020406080100012345HR=0.81，95%CI:0.

12、70-0.93，P=0.003他莫昔芬(事件數(shù)：428)，81.4%無疾病生存N = 8010Regan et al, Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1101-8.N = 8010來曲唑 更好 他莫昔芬更好風(fēng)險(xiǎn)比 (LET:TAM)(CI) P值無病生存時(shí)間*0.86 (0.78-0.96)0.007無乳腺癌事件間期0.86 (0.76-0.98)0.03至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間0.86 (0.74-0.998)0.047總生存期087 (0.770.999)0.0481.00.50.751.33風(fēng)險(xiǎn)比*從隨機(jī)分組到出現(xiàn)以下事件的時(shí)間： 浸潤性局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、任何原因的

13、死亡來曲唑不僅降低早期復(fù)發(fā)，長期治療顯著改善OSBIG 1-98、ATAC、TEAM研究表明：來曲唑是唯一證實(shí)提高總生存的AIBIG 1-981ATAC2TEAM3LETTAMANATAMEXETAMEXE中位隨訪，月8.7年*120月*10年HRP valueHRP valueHRP valueDFS0.860.0070.910.040.960.39至復(fù)發(fā)時(shí)間0.860.030.840.0010.880.03至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間0.860.0470.850.020.910.15OS (ITT)0.870.0480.950.40.980.741.Regan, et al. Lancet Oncol.

14、 2011 Epub;2. Cuzick J, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1135-1141;. 3.Derks MGM,et al. Lancet Oncol. 2017 Jul 18. pii: S1470-2045(17):30419-9.來曲唑起始輔助內(nèi)分泌治療可以帶來生存獲益小 結(jié)臨床結(jié)論不同AI在用藥早期對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制效果不同來曲唑降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，最終達(dá)到生存獲益潛在原因探討激素水平是否影響疾??？不同AI之間對于雌激素水平的抑制是否存在差異？不同起始治療選擇是否影響患者預(yù)后？雌激素水平越高，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)越高多個(gè)大型研究顯示，最

15、終發(fā)展為乳腺癌的絕經(jīng)后女性游離雌激素濃度顯著高于未發(fā)展為乳腺癌的女性一項(xiàng)前瞻性病例對照研究顯示，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)隨基線雌激素水平的增加而增加，雌激素水平最高組的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)是最低組的5倍Clemons M,et al. N Engl J Med. 2001 Jan 25;344(4):276-85.乳腺癌相對風(fēng)險(xiǎn)雌激素濃度(pg/ml)風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢P0.001一項(xiàng)病例對照研究，納入153例經(jīng)歷復(fù)發(fā)或新發(fā)乳腺癌患者(復(fù)發(fā)組)和153例未發(fā)生復(fù)發(fā)的乳腺癌患者(對照組)，比較2組基線的雌激素、睪酮、性激素結(jié)合球蛋白水平及其與復(fù)發(fā)的關(guān)系Rock CL,et al. Cancer Epidemiol Biom

16、arkers Prev. 2008 Mar;17(3):614-20.雌激素濃度(pg/ml)P=0.04P=0.02P=0.03復(fù)發(fā)組的雌激素水平顯著高于對照組，總體雌激素、生物可利用雌激素及游離雌激素水平每增加一個(gè)單位，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別增加41%、26%和31%雌激素水平與乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)雌激素水平越高，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高不同AI之間對于雌激素水平的抑制是否存在差異？潛在原因探討隨機(jī)、交叉研究表明：不同AI之間對于雌激素水平的抑制可能存在差異研究兩組分別為來曲唑序6周貫阿那曲唑6周阿那曲唑6周序貫來曲唑6周Geisler J, et al. J Clin Oncol. 2002 Feb

17、1;20(3):751-7.芳香化，%芳香化，%阿那曲唑序貫來曲唑組來曲唑序貫阿那曲唑組更換為阿那曲唑后，雌激素水平反彈上升雌激素水平持續(xù)下降A(chǔ)LIQUOT 研究進(jìn)一步驗(yàn)證：來曲唑較阿那曲唑抑酶能力更強(qiáng)研究兩組分別為來曲唑序12周貫阿那曲唑12周阿那曲唑12周序貫來曲唑12周阿那曲唑序貫來曲唑：雌激素水平持續(xù)下降來曲唑序貫阿那曲唑更換為阿那曲唑后，雌激素水平反彈上升Dixon JM, etc. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1671-6.ALIQUOT 研究：用藥12周后檢測雌激素水平來曲唑降低雌激素水平的能力優(yōu)于阿那曲唑雌二醇基線水平平均值為25.7pmol

18、/L(范圍：3-91 pmol/L)治療后雌二醇水平3pmol/L患者比例：2%(來曲唑組) vs. 37%(阿那曲唑組)，P0.001雌二醇(pmol/L)治療前阿那曲唑治療后來曲唑治療后Dixon JM, etc. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1671-6.來曲唑優(yōu)于阿那曲唑抑酶作用，在體內(nèi)抑酶試驗(yàn)結(jié)果是否與臨床試驗(yàn)結(jié)果一致？研究設(shè)計(jì)阿那曲唑序貫來曲唑組(A-LTZ)n=180阿那曲唑組(ANZ)*n=142隨機(jī)HR+乳腺癌N=322共5 年治療期*包括阿那曲唑5年/他莫昔芬2-3年序貫阿那曲唑2-3年共計(jì)5年主要研究終點(diǎn)OS本研究納入了322名HR+乳

19、腺癌患者，其中180名患者因?yàn)獒t(yī)保報(bào)銷的原因選擇了阿那曲唑序貫來曲唑治療Aphinives P, et al. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 27;6:145-50.基線特征Aphinives P, et al. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 27;6:145-50.ANZ(n=142)A-LTZ(n=180)中位年齡(歲)5410.75410.2臨床分期 1期4 (2.86%)4 (2.22%) 2期76 (53.52%)116 (64.44%) 3期46 (32.39%)46 (25.5

20、5%) 4期16 (11.26%)14 (7.77%)報(bào)銷類型 CSMBS64 (45.07%)83 (46.11%) 非=CSMBS78 (54.93%)97 (53.89%)CSMBS：公務(wù)員醫(yī)療福利計(jì)劃ANZ(n=142)A-LTZ(n=180)內(nèi)分泌治療策略 僅AI治療66 (46.48%)97 (53.89%) 1期2 (3.03%)2 (2.06%) 2期35 (53.03%)59 (60.82%) 3期19 (28.79%)29 (29.90%) 4期10 (15.15%)7 (7.22%) AI + 他莫昔芬76 (53.52%)83 (46.11%) 1期2 (2.63%)2 (2.41%) 2期41 (53.95%)57 (68.67%) 3期27 (35.53%)17 (20.48%) 4期6 (7.89%)7 (8.43%)研究結(jié)果整體人群阿那曲唑換用來曲唑，患者OS獲益顯著時(shí)間，年總生存率，%阿那