如何建立驗證管理體系IPEM級常浩初稿詳解

1、主題：如何(rh)建立驗證管理體系？IPEM 2013級 常浩 電話(dinhu)箱：haochang2011共五十八頁目錄(ml) 第一部分： 驗證定義、目的和驗證管理體系要素1 第二部分：驗證的生命周期2第三部分：關(guān)鍵性評估3 第六部分：怎樣確認-性能確認6第四部分：驗證的分類及介紹4第五部分：確認的流程5共五十八頁 第一部分： 驗證的定義、目的(md)及驗證管理體系要素共五十八頁GMP驗證(ynzhng)的定義FDA 驗證定義：Validation is Establishing documented evidence that provides a high

2、degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes. (GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 1987 ). 驗證是“為一個特定工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)(shngchn)出滿足預(yù)定標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品而建立的文件證明，并提供高度保證” 。（工藝驗證總則指南 1987）共五十八頁GMP驗證(ynzhn

3、g)的定義歐盟cGMP驗證定義：Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of system actually leads to the expected results(See also qualification)通過符合GMP原則的活動(hu dng)來證明任何程序，工藝設(shè)備，物料，系統(tǒng)活動(hu dng)實際上會導(dǎo)致預(yù)期的結(jié)果（參見確認）共五十八頁GMP驗證(ynzhng)的定義中國新版GMP

4、驗證定義：證明任何操作規(guī)程（或方法(fngf)），生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。共五十八頁驗證(ynzhng)定義-關(guān)鍵點文件證明預(yù)設(shè)定的可接受(jishu)標準操作的可持續(xù)性包括所有影響質(zhì)量的操作總結(jié)：驗證=文件證明所需驗證的系統(tǒng)達到預(yù)期的標準+一致性共五十八頁驗證(ynzhng)的目的通過驗證的定義，也可以明確地理解驗證的目的：規(guī)范要求提供高度的質(zhì)量保證生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、可靠性一種符合其預(yù)期(yq)規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品符合法規(guī)保證產(chǎn)品質(zhì)量共五十八頁討論(toln)：如何進行驗證體系管理？驗證文件系統(tǒng) 驗證管理規(guī)程 驗證主計劃 驗證SOPs 驗證方案與報告(bogo)驗證的生命

5、周期驗證分類用戶需求說明關(guān)鍵性評估確認流程驗證支持程序共五十八頁 Validation Management Procedure 驗證管理(gunl)規(guī)程Validation Master Plan 驗證(ynzhng)主計劃 Validation S O P s 驗證SOPs Validation Protocols 驗證方案Validation Reports 驗證報告Project Validation Reports 項目驗證報告Project Validation Plans 項目驗證計劃VALIDATION DOCUMENTATION SYSTEM 驗證文件系統(tǒng)共五十八頁驗證(yn

6、zhng)主計劃驗證主計劃的作用保證方法的一致性和合理性使驗證程序從管理的角度(jiod)得到認可保證優(yōu)先審查、批準驗收及合格標準提供預(yù)先確定的規(guī)格用于項目或人員的培訓(xùn)的工具用于開展項目、設(shè)施驗證的成本分析和人員需求共五十八頁驗證(ynzhng)主計劃-如何編寫驗證主計劃驗證主計劃的基本條目EU GMP ANNEX 15: 歐盟GMP 附錄15：The VMP should contain data on at least the following:VMP至少應(yīng)包含下列內(nèi)容：(a) Validation policy; 驗證方針(b) Organizational structure of

7、validation activities; 驗證活動的組織結(jié)構(gòu)(c) Summary of facilities, systems, equipment and processes to be validated; 要驗證的設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝的概要描述(d) Documentation format: the format to be used for protocols and reports; 文件格式；方案(fng n)和報告使用的格式(e) Planning and scheduling; 計劃編制和時間安排(f) Change control; 變更控制(g) Referenc

8、e to existing documents. 現(xiàn)有文件的參考共五十八頁驗證(ynzhng)主計劃舉例VMP模板.pdf討論：對于多個車間多生產(chǎn)線，應(yīng)如何制定驗證主計劃(jhu)，按照車間？按照產(chǎn)品？共五十八頁建立(jinl)哪些驗證SOPs或其它方式？驗證方案及批準系統(tǒng)(xtng)影響性評估和部件關(guān)鍵性評估工廠及現(xiàn)場接收測試再驗證工藝驗證清潔驗證計算機系統(tǒng)驗證滅菌柜驗證共五十八頁項目(xingm)驗證計劃和報告舉例(j l)-驗證項目進度表（甘特圖）討論：如何制定科學(xué)、合理的驗證項目計劃表？新建車間？日常運行車間？共五十八頁 第二(d r)部分：驗證的生命周期共五十八頁驗證(ynzhng)

9、的生命周期系統(tǒng)的生命周期Planning 計劃Design Development and Assessment 設(shè)計開發(fā)和評估Installation, Start-up and Commissioning 安裝(nzhung)、啟動和調(diào)試Qualification 確認Continued Monitoring 持續(xù)監(jiān)控De-commission 停止運作 共五十八頁驗證(ynzhng)的生命周期-基于風(fēng)險的驗證生命周期DESIGN 設(shè)計(shj) FUNCTIONALSPECIFICATION功能規(guī)范說明書USER REQUIREMENT SPECIFICATION用戶需求規(guī)格說明書INS

10、TALLATION QUALIFICATION 安裝確認OPERATIONAL QUALIFICATION 運行確認PERFORMANCE QUALIFICATION 性能確認RISK ASSESSMENT 風(fēng)險評估 RISK ASSESSMENT 風(fēng)險評估CLEANING/PROCESS VALIDATION 清潔/工藝驗證CHANGE CONTROL & REVALIDATION變更控制和再驗證 DESIGN QUALIFICATION 設(shè)計確認DE-COMMISSION停止運作共五十八頁驗證(ynzhng)后的放行-驗證合格證或另外方式？在設(shè)備/系統(tǒng)驗證報告批準后， 驗證證書應(yīng)由QA簽批

11、放行并且存檔，并作為使用通知發(fā)給系統(tǒng)所有者。驗證證書應(yīng)包括相關(guān)系統(tǒng)/設(shè)備信息：名稱，驗證完成日期，驗證的關(guān)鍵運行參數(shù)等驗證證書模板(mbn)參考驗證證書模板.pdf共五十八頁如何(rh)保持已驗證后狀態(tài)的？預(yù)防性維護保養(yǎng)(boyng)校驗變更控制持續(xù)監(jiān)控產(chǎn)品年度回顧再驗證共五十八頁有哪些(nxi)驗證的支持性程序？變更和偏差人員的培訓(xùn)操作規(guī)程的起草維護計劃(jhu)的安排風(fēng)險分析共五十八頁 第三(d sn)部分：關(guān)鍵性評估共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )的目的 影響性評估為風(fēng)險評估，其輸出是對應(yīng)該進行確認的GMP關(guān)鍵系統(tǒng)和其中的關(guān)鍵部件的識別和文件記錄(jl)，以將確認活動的重點放在對產(chǎn)品質(zhì)量有

12、直接影響的系統(tǒng)上。分為： 系統(tǒng)關(guān)鍵性評估（SIA）： 直接影響系統(tǒng)/間接影響系統(tǒng)/無影響系統(tǒng) 部件關(guān)鍵性評估（CCA） 關(guān)鍵部件/非關(guān)鍵部件共五十八頁系統(tǒng)(xtng)關(guān)鍵性評估 SIASIA直接(zhji)影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)預(yù)計對“產(chǎn)品”有直接影響的系統(tǒng)，影響到重要房間或功能間的環(huán)境條件，及對GxP文件的完整性有影響的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的設(shè)計和調(diào)試符合GEP。對直接影響系統(tǒng)需要進行確認活動。 對關(guān)鍵房間或操作間的環(huán)境條件、和/或GxP文件的整體性均無直接影響，但通常是直接影響系統(tǒng)的輔助系統(tǒng)。這些系統(tǒng)僅需按照GEP要求設(shè)計并調(diào)試，不要求做確認。對“產(chǎn)品”、重要房間或功能間的環(huán)境條件或Gx

13、P文件的整體性既無直接又無間接影響的系統(tǒng)。僅需按照GEP要求設(shè)計并調(diào)試，不要求做確認。共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )如何執(zhí)行系統(tǒng)關(guān)鍵性評估-直接影響系統(tǒng) （7個問題）如果第二部分這7個問題中任一個問題的回答是“是”，系統(tǒng)必須被評估為對產(chǎn)品有直接影響 系統(tǒng)（或“有直接影響”）。如果對所有的7個問題的回答都為“否”，接著進行判定上述系統(tǒng)是否是“間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)”1.在生產(chǎn)關(guān)鍵步驟時或之后，系統(tǒng)和產(chǎn)品（例如輔料、原料、溶劑、或加工材料）有直接接觸(jich)？2.系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響（例如系統(tǒng)的清潔、消毒、滅菌或系統(tǒng)是用于維護某一有潔凈級別要求的環(huán)境）？共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )如何

14、執(zhí)行系統(tǒng)關(guān)鍵性評估-直接影響系統(tǒng) （7個問題）3.系統(tǒng)用于保持產(chǎn)品狀態(tài)嗎？ 該系統(tǒng)是否用于儲存和保持中間體、成品或產(chǎn)品的樣品(yngpn)的狀態(tài)（如保持溫度、濕度，等）？4.系統(tǒng)是否產(chǎn)生用于接收或拒絕產(chǎn)品的數(shù)據(jù)？5.該系統(tǒng)是否影響到產(chǎn)品安全、特性、濃度、純度或質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)，且沒有一個對該控制系統(tǒng)性能進行在線確認的獨立系統(tǒng)？6.該系統(tǒng)是否用于生產(chǎn)或評估，以支持產(chǎn)品處置和藥政報批？7.該系統(tǒng)是否用于重要環(huán)境條件的控制、監(jiān)測或報警？共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )如何執(zhí)行系統(tǒng)關(guān)鍵性評估-間接影響系統(tǒng)/無影響系統(tǒng) （3個問題）1.該系統(tǒng)為某一直接影響系統(tǒng)提供公用設(shè)施或某功能？2.系統(tǒng)對某一直接影響

15、系統(tǒng)的性能有影響？3.除穩(wěn)定性資料以外，該系統(tǒng)是否提供用于注冊申報的資料（或支持該申報的技術(shù)報告(bogo)）？ 如果三個問題的任何一個答案為“是”，系統(tǒng)需評估為間接影響系統(tǒng)。如果三個問題的答案均為“否”，系統(tǒng)需評估為無影響系統(tǒng)。共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )舉例SIA模板(mbn).pdf討論：建立系統(tǒng)性評估有何作用？共五十八頁部件(bjin)關(guān)鍵性評估-CCACCA關(guān)鍵部件非關(guān)鍵性部件(bjin)直接影響系統(tǒng)的一個部件，其操作、連接、數(shù)據(jù)控制、報警或故障可能會對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響。這些部件包括在安裝確認/運行確認（IQ/OQ）方案中。直接影響系統(tǒng)中的一個部件，其操作、連接控制、報警或故障對

16、產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響的部件。 共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )的目的共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )如何(rh)執(zhí)行部件關(guān)鍵性評估-關(guān)鍵部件/非關(guān)鍵部件 （6個問題）如果在下述問題的任一答案為“是”，這個部件被列為關(guān)鍵部件。如果在下述問題的所有答案為“否”，這個部件被列為非關(guān)鍵部件。1. 該部件是否用于證明符合性（產(chǎn)品特性/規(guī)格，專論要求，用戶需求等）要求？2.該部件是否用于監(jiān)測或控制某工序中的關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵操作參數(shù)，并對產(chǎn)品的安全性、特性、濃度、純度或質(zhì)量有直接影響？共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )如何執(zhí)行部件關(guān)鍵性評估-關(guān)鍵部件/非關(guān)鍵部件 （6個問題）3.該部件的正常操作或控制是否對產(chǎn)品質(zhì)量有

17、影響？4.該部件的故障或報警對產(chǎn)品的安全性、特性、濃度、純度或質(zhì)量有直接影響，且沒有由該系統(tǒng)中另一個部件或另一個單獨的系統(tǒng)對其故障或報警進行檢測？5.該部件記錄的資料是否作為產(chǎn)品批記錄的一部分、批放行(fngxng)數(shù)據(jù)、或其他GMP相關(guān)的數(shù)據(jù)/記錄?6.該部件和產(chǎn)品有直接接觸，或與原材料、公用設(shè)施、溶劑等接觸產(chǎn)品并可能成為產(chǎn)品一部分的物品有直接接觸？共五十八頁關(guān)鍵性評估(pn )舉例CCA模板(mbn).pdf討論：建立關(guān)鍵性評估有何作用？共五十八頁 第四部分(b fen)：驗證分類及介紹共五十八頁驗證(ynzhng)分類-按照系統(tǒng)類別劃分設(shè)備的確認（公用系統(tǒng)(xtng)、生產(chǎn)工藝設(shè)備、QC

18、設(shè)備等）工藝驗證清潔驗證分析方法驗證計算機系統(tǒng)的驗證共五十八頁驗證(ynzhng)分類-設(shè)備的確認介紹設(shè)備(shbi)的分類DQ/IQ/OQ/PQ 濕熱滅菌柜干熱滅菌柜清洗機CIP/SIP系統(tǒng)洗瓶機隧道烘箱凍干機空調(diào)系統(tǒng)純化水制備、儲存與分配系統(tǒng)注射用水制備、儲存與分配系統(tǒng)純蒸汽制備與分配系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)公用系統(tǒng)生產(chǎn)工藝設(shè)備QC設(shè)備TOC分析儀HPLC傅里葉紅外光譜儀滅菌器穩(wěn)定性培養(yǎng)箱共五十八頁驗證(ynzhng)分類-清潔驗證Cleaning Validation: The course of establishing documented evidence, which provides

19、a high degree of assurance that a cleaning procedure consistently removes residues to predetermined acceptable limits.清潔驗證定義：為證明該清潔程序能夠始終使殘留 清除至預(yù)先設(shè)定的可接受限度提供(tgng)高度的保證建立書面證據(jù)的過程。共五十八頁驗證分類(fn li)-清潔驗證清潔確認將證明(zhngmng)清潔規(guī)程從產(chǎn)品接觸表面除去生產(chǎn)物質(zhì)（藥品）的效果。清潔確認包括確認保存時間、取樣、標記、清潔劑、清潔設(shè)備、生物負荷、內(nèi)毒素和選用產(chǎn)品、產(chǎn)品類別及設(shè)備組合的原理（如用到該組合

20、）。共五十八頁驗證(ynzhng)分類-工藝驗證Process Validation (PV) : The course of documenting evidence that a process consistently produces a product meeting its pre-determined specification and quality characteristics while confirming the adequacy of approved Manufacturing Procedures工藝驗證（PV）：為證明一個(y )工藝始終能生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和

21、質(zhì)量標準的產(chǎn)品提供書面證據(jù)的過程，從而充分確證批準后的生產(chǎn)工藝。共五十八頁驗證(ynzhng)分類-工藝驗證FDA新版工藝驗證指南的三個驗證階段：第一階段：工藝設(shè)計 通過實驗室、中試、小規(guī)模和商業(yè)大規(guī)模研究建立工藝第二階段：工藝確認 車間、公用工程和設(shè)備 性能確認（核查(h ch)確認商業(yè)規(guī)模工藝的設(shè)計）第三階段：工藝監(jiān)控 在商業(yè)化生產(chǎn)過程中監(jiān)控、收集系統(tǒng)信息并進行評估 維護、持續(xù)檢查確認，工藝改進共五十八頁驗證(ynzhng)分類-分析方法驗證Analytical Method Validation: A process of determining the performance char

22、acteristics of a test method that demonstrate that the test method is suitable for the intended purpose. 分析方法驗證：確定測試方法性能參數(shù)的過程(guchng)，以證明該測試方法適于預(yù)期的目的。共五十八頁驗證(ynzhng)分類-分析方法驗證Flowchart for the Verification of Compendial Methods藥典(yodin)方法的確認流程圖共五十八頁驗證(ynzhng)分類-計算機驗證Computer Validation: The course of

23、 documenting evidence to provides a high degree of assurance that a specific computer system operates consistently and reliably in accordance with its predetermined specifications.計算機驗證定義：為充分證明某計算機系統(tǒng)能始終運行(ynxng)如一，達到預(yù)先設(shè)定的標準而提供書面證據(jù)的過程。共五十八頁驗證(ynzhng)分類-計算機驗證計算機系統(tǒng)參考指南：GAMP 5/自動化控制良好規(guī)范 521 CFR Part 11/

24、美國聯(lián)邦法規(guī)第11部EU GMP Annex/歐盟GMP附錄11計算機系統(tǒng)驗證的深度和范圍取決于系統(tǒng)的關(guān)鍵性和其功能。在計算機或自動化系統(tǒng)的系統(tǒng)影響(yngxing)評估時會做出決定。共五十八頁驗證(ynzhng)分類-計算機驗證計算機系統(tǒng)的驗證需考慮關(guān)鍵點，證實對工藝的控制力。關(guān)鍵要求包括如下：使用控制、用戶管理數(shù)據(jù)完整性包括：防止刪除，轉(zhuǎn)錄不完善(wnshn)，有遺漏對數(shù)據(jù)和文件進行授權(quán)、未授權(quán)的變更關(guān)鍵報警處理（工藝）審計追蹤故障恢復(fù)、備份、數(shù)據(jù)調(diào)出系統(tǒng)維護和變更控制培訓(xùn)共五十八頁 第五部分(b fen)：確認的流程共五十八頁確認(qurn)的流程User RequirementSpec

25、ificationFunctionalSpecificationDesignSpecificationIQOQPQSIA ProcessCCA ProcessFATSAT共五十八頁工廠(gngchng)驗收測試-關(guān)鍵要素 FAT 方案的審核與預(yù)批準 供應(yīng)商在FAT前的預(yù)測試-關(guān)鍵 FAT 計劃表 FAT 測試 硬件, 軟件(run jin), URS/GMP 符合性, 等 FAT報告的后批準（包括整改清單）共五十八頁現(xiàn)場(xinchng)驗收測試-關(guān)鍵要素SAT 活動是處于(chy)設(shè)備與實際設(shè)施的公用工程連接的狀態(tài)下。 SAT 方案的預(yù)批準 SAT 計劃表 SAT方案的后批準(包括整改清單)

26、 隨著目前驗證發(fā)展趨勢，SAT 和IQOQ可以整合在一起同時完成 系統(tǒng)所有者, 工程部, 和驗證部應(yīng)該同時參與到SAT中!共五十八頁確認(qurn)的流程SAT舉例(j l)-SAT時間計劃表共五十八頁確認(qurn)的流程SAT舉例-SAT整改(zhn i)清單SAT 整改清單.pdf共五十八頁確認(qurn)及過程的改善曾經(jīng)在確認實施過程中出現(xiàn)的不足之處，需要改善清洗機的IQ/OQ驗證方案是在驗證完成后批準的，這些文件應(yīng)該事先得到批準。這些文件沒有注明設(shè)備的唯一編號，導(dǎo)致文件的相互參考性較差；包裝(bozhung)設(shè)備的IQ文件中沒有設(shè)定標準；成品冷庫在PQ時沒有評估最大/最小裝載數(shù)量，也沒有評估停電狀態(tài)下，冷庫能夠保證2-8范圍內(nèi)的時間；滅菌器PQ驗證的溫度探頭未規(guī)定放置在何位置；共五十八頁 第六部分：怎樣(znyng)確