腦出血病理生理與診療

1、腦出血病理生理與診療1 前言腦出血（intracerebral haemorrhage，ICH）是指源于腦實質內血管的非創(chuàng)傷性自發(fā)性出血。原發(fā)性腦出血最常見的類型是長期高血壓或淀粉樣腦血管?。╟erebral amyloid angiopathy）作用下發(fā)生病理改變的血管突然破裂所致。繼發(fā)性腦出血則與血管畸形、腫瘤和凝血障礙有關。2 危險因素： 高血壓：最重要可干預的危險因素。75%的ICH患者病前有高血壓。高血壓使ICH危險性增高2-6倍，高血壓患者不規(guī)則服藥者是規(guī)則服藥者2倍。 血清膽固醇：在年齡和高血壓等危險因素存在下，膽固醇較低才與ICH發(fā)病率增高有關。但治療高膽固醇血癥并不增加出血風

2、險。 飲酒與吸煙：過量飲酒與ICH發(fā)病率增高有關，適量飲酒與吸煙不增加ICH危險。醫(yī)源性ICH抗凝劑華法令與ICH危險性增高有關。總的顱內出血率1%/年，其中ICH約占70%，其余是硬膜下血腫。與抗凝強度、年齡,既往缺血性腦血管病有關，強調房顫病人抗凝療法使卒中危險降低66%，其益處顯然大于風險。 大劑量阿斯匹林（每周1225mg）與ICH發(fā)生率輕度增高有關，常用預防劑量（75-100mg）不會增加ICH的風險。 血栓栓塞性疾病溶栓治療可并發(fā)ICH。心肌梗死溶栓時顱內出血率0.3-0.7%。與藥物種類及劑量有關。80%發(fā)生于腦實質。腦血栓溶栓并發(fā)ICH危險性為6.5%（tPA，3h），與年齡、

3、既往腦血管病和血壓升高有關。3.病理生理學 3.1 高血壓性腦出血 高血壓中小穿支動脈中膜脂質透明變性（一種脂肪浸潤）破裂或形成粟粒狀微動脈瘤（尚不確定）。3.2 CAA性腦出血 CAA是由于不可溶的-淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜和皮質動脈、微動脈、毛細血管所致。-淀粉樣蛋白取代了血管中膜平滑肌，使動脈順應性降低。其與年齡呈指數(shù)增長，90歲以上約58%有CAA。CAA伴高血壓增加ICH危險性。出血多于皮質或皮質下，體積較大，可擴散至蛛網(wǎng)膜下腔和/或腦室，易復發(fā)。3.3 急性期血腫演化 病態(tài)動脈破裂，血液進入周圍腦實質形成血腫。血液分隔組織，壓迫鄰近結構。動態(tài)CT顯示20%-38%的ICH血腫于發(fā)病后

4、36h內增大。體積25cm3的血腫更容易于病后6h內擴大。收縮壓與血糖升高是血腫增大的獨立危險因素，病后未能安靜臥床休息（繼續(xù)會客、離床活動、情緒激動、遠距離搬動等），早期使用大劑量脫水劑，高血壓未能控制在安全范圍（200/110mmHg）、凝血機制障礙、血管畸形等易致血腫擴大。臨床上ICH發(fā)病后病人意識障礙進行性加重，應首先想到血腫擴大。3.4 血腫吸收相關因素 血腫形成后數(shù)小時血腫及其周圍凝血與抗凝作用強度，凝血作用逐漸減弱，抗凝血作用逐漸增強，有利于血腫松解、吸收； 血腫及其周圍纖溶活性于出血6h后逐漸增強，有利于血腫溶解吸收；血腫周圍吞噬細胞（小膠質細胞、巨噬細胞）增生強度，強度大則血

5、腫吸收快； 血腫周圍組織毛細血管增生與開放，有利于血腫裂解物的清除。3.5 繼發(fā)性腦損傷 腦水腫 CT顯示血腫周圍有低密度區(qū)，MR T2加權像示代表水腫的高訊號帶?？赡芤匝茉葱阅X水腫為主，有人研究表明ICH后血腫周圍腦組織AQP4表達明顯增強，其與腦水腫程度相平行，提示AQP4參與了出血性腦水腫的發(fā)生發(fā)展過程，并在出血性腦水腫形成過程中發(fā)揮重要作用。更多認為各種損害因素引起血腦屏障破壞所致。但也有人認為血腫周圍存在缺血“半暗帶”，腦實質微循環(huán)受壓或血腫釋放代謝產(chǎn)物引起血管收縮所致。這種水腫于ICH后6h即已發(fā)生，24-48h達高峰，顱內壓增高，血腫占位效應更為明顯。特別丘腦出血發(fā)生更早、更嚴

6、重，常繼發(fā)腦疝致死。 血腫周圍帶能量代謝障礙 最新研究表明 ICH后血腫周圍組織在24h后才發(fā)生明顯的能量代謝衰竭，這不同于缺血性腦血管病，其滯后于腦水腫的發(fā)生，其發(fā)生機制可能與腦水腫致相關酶的活性減低有關。究其原因在24h內之早期葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT-1）和磷酸果糖激酶（PFK）的表達增加以增強糖的供給和利用，可短嶄維持能量代謝的進行，24h后由于H+-ATPase在基因水平表達的減低，致蛋白合成減少，酶活性降低，最終導致能量代謝衰竭。在這一靶點上進行干與，可能會成為有效治療。 細胞死亡 有兩種形式，其一血腫中央組織細胞壞死，不可逆。其二血腫周圍組織細胞程序性死亡即凋亡。這是由于缺血

7、激發(fā)凋亡基因的表達，引起鏈式反應，F(xiàn)os、Jun、Bax 特別Caspase-3的表達增強，使細胞必然走向死亡。其中其他各種有害因素如自由基、興奮毒性、細胞內鈣超載，能量衰竭、炎性損害等均參與了或誘發(fā)或促進細胞的凋亡。 炎性損害 最近基因芯片技術動態(tài)檢測ICH血腫周圍腦組織基因的差異表達，在基因水平，進一步闡明了ICH繼發(fā)性損害的病理生理。研究發(fā)現(xiàn)有關炎癥反應的基因在ICH后6h即有較明顯表達，血腫周圍帶即有粒細胞浸潤，其后各種炎性基因如細胞黏附分子、腫瘤壞死因子（TNF）、單核細胞趨化因子（MCP-1）、白介素（IL1-12）特別是IL6、IL8、IL1、干擾素調節(jié)因子等表達增強，炎性細胞浸

8、潤增多，直到第三天表現(xiàn)最嚴重。炎性反應發(fā)生早，發(fā)展快，且貫穿病程始終，其中干擾素蛋白至ICH后第七天仍表達很強烈，補體系統(tǒng)在早期就出現(xiàn)，特別C9、C5于三天后大量集聚在微血管基底膜。提示炎性反應參與了ICH繼發(fā)性腦損害、腦水腫、血腦屏障破壞、免疫機制等病理生理機制。4.臨床表現(xiàn)與診斷主要為與血腫部位相對應的局灶性神經(jīng)功能缺失。其癥狀可于起病后數(shù)分鐘或數(shù)小時達高峰，但部分病人可有緩慢進展。其他常見癥狀有頭痛、惡心、嘔吐、意識水平改變。有時與腦梗死難以區(qū)別，必須影像學檢查。血常規(guī)、肝腎功能、凝血指標、血氣分析、心電圖、胸片等均提供病人的整體情況，以及并發(fā)癥的有無。 值得強調的是丘腦出血，其發(fā)生發(fā)展

9、快，臨床表現(xiàn)嚴重，出血多破入腦室，多有不同程度意識障礙，甚至昏迷?？捎醒矍蜻\動障礙，凝視麻痹，多有同側Horner征。血腫多有繼續(xù)擴大，易向內發(fā)展繼發(fā)天幕疝，也可向下擠壓腦干，致腦干功能衰竭。4.1神經(jīng)影像學 對顱內出血CT最敏感，應為首選，發(fā)病后即刻掃描可見高密度影。MR可對腦血管的情況提供更多信息。DSA對尋找病因有幫助。一般來講，應行CT動態(tài)觀察，了解有無繼續(xù)出血，特別伴有意識障礙者。4.2血腫體積的估計 對預測病程、指導治療有重要作用。Kwak公式：（ABC）/2，A：最大長徑；B：最大寬徑；C：層面層距（單位均Cm）。4.3預后預測因素 由于CT的廣泛應用，使ICH及早確診，30d內

10、病死率下降為34%-50%，其生活狀態(tài)較腦梗死好。與預后有關的最重要因素是血腫體積及意識狀態(tài)的變化。GCS8、ICH體積60ml病死率可達90%，其他因素有年齡、腦室出血、血腫位置（丘腦出血及幕下）、占位效應（中線移位、腦疝）、血腫擴展、嚴重病人是否插管等。5.治療 最重要的是氣道處理、呼吸循環(huán)與意識水平的評估。根據(jù)意識水平、氣道保護能力及動脈血氣分析決定是否插管。液體主要用等滲溶液，生理鹽水，除非低血糖，一般不用葡萄糖，要補鉀。5.1ICP （1）抬高床頭30（2）有腦疝征象者應氣管插管和正壓過度通氣。使PCO2維持在30-35mmHg，潮氣量不變增加通氣頻率即可，病人需要鎮(zhèn)靜。 （3）高滲

11、性脫水劑 甘露醇：首劑1g/kg，約20min輸完，以后以小劑量甘露醇控制。無ICP增高征象，不鼓勵常規(guī)使用過度通氣和高滲性脫水劑。 （4）ICP監(jiān)測 目前只有通過腦室內、腦實質內或硬膜外裝置的直接測量才能準確地測定ICP。結合平均動脈壓可計算腦灌注壓（CPP）確保ICP20mmHg，并維持CPPmmHg。迄今尚無證據(jù)顯示ICP監(jiān)測對轉歸有影響，也無研究表明ICP監(jiān)測對預后判斷有幫助。進行性ICP增高僅見于大量ICH，而已知后者預后不良。微創(chuàng)血腫清除術插入引流管有利于ICP的觀察。 5.2腦積水 多為阻塞性腦積水，系ICH時血腫擴大壓迫腦室引流系統(tǒng)，或腦室內血塊阻塞引流所致?？稍黾铀劳雎?，應放

12、置EVD管，但可能不會影響病人的轉歸。注入溶栓劑有一定效果。目前正在進行tpA腦室應用的多中心隨機雙盲安慰劑對照實驗。5.3血壓 對血壓的管理仍有分歧。AHA卒中委員會認為平均動脈壓或130mmHg應進行緊急降壓治療，但臨床醫(yī)生認為這樣做會減低腦灌注壓影響預后。臨床經(jīng)驗提示收縮壓200mmHg易導致血腫擴大而惡化病情。謹慎降低動脈壓對阻止血腫擴大有益。目前還不能肯定血腫周圍缺血半暗帶的存在，急性降壓治療尚須大規(guī)模多中心隨機對照試驗。至少血壓不能低于160/90mmHg。 5.4并發(fā)癥的處理 深靜脈血栓形成、肺栓塞、肺炎是主要的非中樞性并發(fā)癥。 彈力襪與皮下肝素（5000U 3/d）可顯著減少深

13、靜脈血栓形成而不會使血腫擴大。出現(xiàn)感染征象及早使用有效抗生素。老年人要特別注意心、腎、及循環(huán)功能，有衰竭征象及早對癥處理。抑郁癥與心理障礙、智能衰退不容忽視。 在沒有對吞咽功能評估之前，ICH病人不能經(jīng)口進食。有吞咽困難者應采用選擇性飲食或管飼。ICH急性期應常規(guī)進行胃黏膜細胞保護以防應激性潰瘍或胃出血。因房顫而應用抗凝劑華法令的病人發(fā)生ICH，建議嶄時逆轉或停用抗凝劑。 5.5癇性發(fā)作 ICH并發(fā)癇性發(fā)作多于缺血性卒中。約10.6%，多在早期（2周內），57%見于最初24h內。出血位于皮質易發(fā)，可部分性發(fā)作或大發(fā)作，特別顳葉或頂葉，一般不影響轉歸。多不需長期服抗癲癇藥物。 5.6外科治療 至

14、今對ICH外科治療仍有分歧。與預后有關的是術前臨床狀態(tài)，意識狀況基本正常（GCS13-15）的病人一般不須手術清除ICH；而深度昏迷者（GCS3-5）因存在嚴重腦損傷預后不良，醫(yī)生不愿對其實施手術。但手術GCS6-12、特別是進行性加重者最有意義。對非優(yōu)勢半球ICH應更積極手術。高齡老年人持慎重態(tài)度。一般血腫直徑3cm的小腦出血，特別出現(xiàn)病情惡化或伴腦室梗阻征象應積極手術。手術方式有開顱術、鉆孔抽吸術、內窺鏡下抽吸術等。近來，微創(chuàng)腦內血腫清除術在我國，特別在基層醫(yī)療單位普遍開展，盡管存在某些不足，但臨床上發(fā)揮了積極地急救與治療作用，深受廣大神經(jīng)內外科醫(yī)生的青睞。定位精確、腦受牽拉最小、直視顯微放大和止血良好的顯微外科技術可提高患者的轉歸。 5.7腦保護 許多腦損害機制參與ICH病理生理。凝血酶、血紅蛋白、水通道蛋白的變化、自由基、興奮毒性、炎癥與細胞凋亡等均影響預后。針對這些機制的治療均無肯定療效，新上市的依達拉奉（