廣泛性焦慮癥的治療進展

1、廣泛性焦慮癥的治療進展發(fā)表時間：2010-01-29發(fā)表者：喻東山（訪問人次：1034）當(dāng)評價廣泛性焦慮癥GAD療效時，臨床療效總評量表（CGI）的療效總評2分（有非常多或許多改善）或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）分值下降50%定義為有效；HAMA分值7分（無或很少焦慮）定義為緩解；不符合GAD診斷標(biāo)準(zhǔn)（癥狀消退），各方面生活均回到病前功能，定義為恢復(fù)【1】。普通GAD的治療治療GAD的一線抗抑郁藥1三環(huán)抗抑郁藥：隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，丙咪嗪治療GAD的療效優(yōu)于安慰劑，像苯二氮卓類藥物（BZDs）樣有效，其中對反芻性擔(dān)心特別有效【1】。但三環(huán)抗抑郁藥不良反應(yīng)大，目前已不廣泛使用【2】。2.文拉法辛：

2、是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)治療GAD的第一種抗抑郁藥。文拉法辛緩釋劑治療GAD病人的有效率比安慰劑高（67%：44%），緩解率也高（63%：9%）【1】。3度洛西?。憾嚷逦魍『臀睦ㄐ炼际?-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）雙回收抑制劑，但度洛西汀的5-HT回收抑制=NE回收抑制，而文拉法辛的5-HT回收抑制NE回收抑制。美國食品藥品管理局于2007年批準(zhǔn)度洛西汀治療GAD。3項研究用度洛西汀靈活劑量（60120mg/d）治療GAD10周，其中2項研究與安慰劑和文拉法辛比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度洛西汀和文拉法辛比安慰劑顯著改善HAMA總分和Sheehan殘疾量表評分。度洛西汀的療效在第1周時就與

3、安慰劑分離，而文拉法辛的療效則到第2周才與安慰劑分離【3】。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。帕羅西?。好绹称匪幤饭芾砭忠雅鷾?zhǔn)帕羅西汀治療GAD。帕羅西汀治療GAD的有效率比安慰劑高（62%68%：46%47%），緩解率也高（30%60：20%22%）【1】。舍曲林：帕羅西汀治療GAD的療效較為明確。一項對照試驗表明，舍曲林治療GAD的療效與帕羅西汀無顯著差異，提示舍曲林治療GAD也有效【1】。艾司西酞普蘭：美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)艾司西酞普蘭治療焦慮癥【2】。幾項研究表明，艾司西酞普蘭治療GAD的有效率比安慰劑高（43%48%：33%）,但另一項研究認(rèn)為這兩種藥等效【1】。BZDs1性能：已證

4、明，阿普唑侖、嗅安定、氯羥安定和安定治療GAD有效，效量類似認(rèn)知行為治療（CBT），1周顯效，主要是減輕軀體癥狀而不是反芻性擔(dān)心，但到治療46周時，BZDs的效應(yīng)與安慰劑無顯著差異。盡管氯硝西泮治療GAD的隨機對照研究尚不可用，但臨床上已被廣泛使用【1】。2.濫用：一項研究檢查了2440例醫(yī)療補助方案病人，這些病人因各種原因服BZDs至少2年,安定等效劑量僅為10mg/d,逐漸增至高劑量的率僅1.6%【2】。故BZDs濫用的危險性可能被夸大。盡管酒精和其他物質(zhì)濫用者易感BZDs濫用，但無酒精或其他物質(zhì)濫用者則不易感BZDs濫用。丁螺環(huán)酮幾個研究證明，丁螺環(huán)酮對GAD有益，但效果不大一致，不像期

5、望的效果那樣強。不如文拉法辛緩釋劑或羥嗪有效，既往用過BZDs的病人再服丁螺環(huán)酮，效果較差【1】。目前，丁螺環(huán)酮很少單用于GAD，僅作為驚恐障礙、GAD或社交恐怖癥和共患抑郁癥的強化治療，并用于抗抑郁藥引起的性功能障礙【2】。1比安定：4周雙盲試驗顯示，安定和丁螺環(huán)酮治療GAD比安慰劑顯著有效（PV0.001），在治療4周末，HAMA總分平均下降安定組為11.5分，丁螺環(huán)酮組為9.7分，安慰劑組為3.7分，安定對軀體癥狀更有效，丁螺環(huán)酮對認(rèn)知和人際問題更有效【3】。2.比阿普唑侖：對94例門診病人的6周、雙盲、隨機試驗表明，阿普唑侖和丁螺環(huán)酮比安慰劑的HAMA總分下降更多（PV005），其中服

6、阿普唑侖治療第一周就明顯有效，而丁螺環(huán)酮則是逐漸起效【3】。BZDs與抗抑郁藥治療GAD的差別BZDs與抗抑郁藥均治療GAD，其療效差別見表1。GAD共患抑郁癥的治療1丙咪嗪比安定：Rickels的安慰劑對照研究給230例GAD病人服丙咪嗪、曲唑酮或安定治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GAD共患抑郁癥時，丙咪嗪和曲唑酮比安定有效【3】。2.文拉法辛比氟西?。航o共患或不共患GAD的重性抑郁癥（MDD）病人進行雙盲、安慰劑對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文拉法辛緩釋劑比安慰劑治療焦慮有效，而氟西汀則不比安慰劑有效【3】。提示文拉法辛比氟西汀治療GAD療效好。3甲基吡啶鉻比安慰劑：給15例不典型抑郁癥病人進行8周雙盲、安慰劑

7、-對照、隨機臨床試驗，該樣本的87%（N=13）為不典型抑郁癥共患GAD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共患樣本服甲基吡啶鉻比服安慰劑的有效率高（75%：40%，效量=0.71）,緩解率更高（75%：20%,效量=1.17）【3】。4.回避藥物：GAD共患雙相障礙的病人服抗抑郁藥，可引起情感不穩(wěn)、躁狂發(fā)作和循環(huán)發(fā)作【4】，應(yīng)避免，必要時抗抑郁藥加用心境穩(wěn)定劑治療【2】。緩解和復(fù)燃因素1緩解因素：共患C簇（如焦慮、回避、依賴、強迫性）人格障礙、與配偶或親屬關(guān)系差、共患MDD、伴場所恐怖的驚恐障礙或物質(zhì)使用障礙的GAD病人緩解率低，女性比男性緩解率低，但一旦女性緩解，貝U較少復(fù)燃【5】。相反，起病年齡較大和心理社會損

8、害較輕的GAD病人緩解率高【5】。2復(fù)燃因素：未完全緩解：一項研究證明，未完全緩解比完全緩解的GAD病人復(fù)燃率高【2】；停藥：GAD治療46周就?？菇箲]藥，1年內(nèi)復(fù)燃率60%80%；治療6個月突然中斷丁螺環(huán)酮，1個月內(nèi)復(fù)燃率25%【3】。難治性GAD的治療難治性GAD可用BZDs聯(lián)合抗抑郁藥治療，或在BZDs或抗抑郁藥基礎(chǔ)上，添加抗抽搐藥、不典型抗精神病藥、治療GAD的二線或三線抗抑郁藥、利魯唑、艾司佐匹克隆或羥嗪【2】?？钩榇に?普加巴林：普加巴林是一種2C通道調(diào)節(jié)劑。幾項大型、隨機對照試驗證明，普加巴林治療GAD比安慰劑有效，對精神和軀體癥狀效果都好【1】，第1周起效，最終療效與BZDs相

9、似。在歐洲，普加巴林已作為治療GAD的適應(yīng)征，但在美國，普加巴林不作為治療GAD的適應(yīng)征。2.加巴賁丁：該藥在結(jié)構(gòu)上與普加巴林相似。病案報告加巴賁丁治療GAD有效,但隨機對照研究加巴賁丁治療GAD的效果尚不清楚【2】。3噻加賓：是一種選擇性-氨基丁酸回收抑制劑，可增加突觸-氨基丁酸可用性。一項隨機對照研究證明，噻加賓治療GAD有效，但后來3項隨機對照研究的聯(lián)合分析未證明其有效，不支持噻加賓是一種廣泛有效的抗焦慮藥?？咕癫∷幣R床醫(yī)生相信，典型和不典型抗精神病藥均可治療焦慮。其中不典型抗精神病藥阻斷5-HT2A受體，抗焦慮，治療第12周就起效。但在美國，這種使用未獲批準(zhǔn)。1典型抗精神病藥：典型抗

10、精神病藥已用于抗焦慮多年，美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)三氟拉嗪短期治療非精神病性焦慮，但因典型抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運動障礙顧慮，臨床上限制其使用。2.利培酮：Brawman-Mintzer等(2005)篩選40例用抗焦慮藥至少4周仍有癥狀的GAD病人(HAMA總分分和臨床大體印象嚴(yán)重度得分中度以上)，然后隨機加服利培酮051.5mg/d或安慰劑，治療5周，利培酮比安慰劑顯著改善焦慮的核心癥狀，HAMA總分及其精神焦慮因子分均下降(P分別等于0.034和0.047)【6】。但Pandina等(2007)研究并未發(fā)現(xiàn)利培酮與安慰劑有顯著差異【7】。現(xiàn)認(rèn)為，利培酮輔助治療難治性GAD可能有效

11、【1】。3奧氮平：Pollack等(2006)針對46例氟西汀20mg/d治療6周仍有癥狀的GAD病人，隨機加服奧氮平(8.77.1)mg/d(N=24)或安慰劑(N=22),治療6周，奧氮平比安慰劑有效率高，緩解率傾向為高(P=01)【8】。故奧氮平輔助治療難治性GAD可能有效【1】。奎硫平：Katzman等(2008)針對40例傳統(tǒng)藥物治療12周(足量至少8周)未緩解的GAD病人，加用奎硫平平均386mg/d，治療12周，HAMA總分顯著下降(2989.0：9.010.2,PV0.001),緩解率72%。但Simon等(2008)卻得到陰性研究結(jié)果【9】?？磥?，奎硫平有望成為難治性GAD的

12、輔助藥物【1】。阿立哌唑：Hoge等(2008)針對足量傳統(tǒng)藥物至少8周仍有癥狀的GAD(N=13）或驚恐障礙（N=10）成人，添加阿立哌唑治療8周，結(jié)果顯著降低CGI量表分（PVO.001）,3例因鎮(zhèn)靜、胸部不適和坐立不安而分別斷藥，表明阿立哌唑輔助治療GAD可能有效【10】。治療GAD的二線或三線抗抑郁藥1安非他酮緩釋劑：隨機對照研究表明，安非他酮緩釋劑治療GAD的緩解率比艾司西酞普蘭高（63%：39%），應(yīng)對能力強【1】。2西酞普蘭：一項回顧性病例系列發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療GAD病人，85%的有效【1】。GAD老人用西酞普蘭治療也有效【3】。3米氮平和曲唑酮：開放標(biāo)簽研究表明，GAD病人服米

13、氮平治療，80%的有效。曲唑酮治療GAD的功效類似于安定，但有思睡不良反應(yīng)【1】。其他藥物利魯唑：臨床前和臨床證據(jù)表明，焦慮病人的谷氨酸能亢進，利魯唑抑制突觸前膜的谷氨酸釋放，已用于治療GAD的研究。18例門診GAD病人開放標(biāo)簽服利魯唑，治療8周，67%的有效，44%的緩解。不良反應(yīng)包括失眠、鎮(zhèn)靜、口干和惡心，有的肝酶一過性升高。因利魯唑藥價太貴，故很難推廣使用【2】。艾司佐匹克隆：許多GAD病人有失眠，治療失眠可改善焦慮。一項研究給GAD病人先服SSRIs艾司西酞普蘭10周，然后隨機雙盲添加艾司佐匹克?。∟=294）或安慰劑，治療8周，最后2周又將艾司佐匹克隆換成安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn),艾司佐匹克

14、隆組比安慰劑組顯著改善睡眠和白天功能（PV005），降低HAMA總分，即使在剔除HAMA的睡眠項后依然如此（PV005），中斷艾司佐匹克隆后，這種改善依然存在【2】。3羥嗪：隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，羥嗪治療GAD的功效優(yōu)于安慰劑，類似于丁螺環(huán)酮，但臨床用藥經(jīng)驗不足【1】。劑量范圍國際精神藥理系統(tǒng)規(guī)則方案提出了藥物治療GAD的劑量范圍，見表2。藥物治療應(yīng)從該范圍的下限開始，逐漸增至不良反應(yīng)成為問題或見效為止。老人、內(nèi)科疾病或正服其他藥物的病人需謹(jǐn)慎使用。相反，難治性GAD的健康病人可能需較大劑量【3】。選藥順序加拿大精神病學(xué)會（2006）提出，治療廣泛性焦慮癥（GAD）的一線藥物為帕羅西汀、艾司西酞普

15、蘭、舍曲林或文拉法辛緩釋劑。由于美國食品藥品管理局（2007）已批準(zhǔn)度洛西汀治療GAD，相信到了2009年，加拿大精神病協(xié)會也會將之列為治療GAD的一線藥物；二線藥物為阿普唑侖、嗅安定、氯羥安定、安定、安非他酮緩釋劑、丁螺環(huán)酮、丙咪嗪和普加巴林；三線藥物為米氮平、西酞普蘭、曲唑酮、羥嗪、輔助用奧氮平和利培酮。不推薦用心得安，一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，心得安治療GAD3周，不比安慰劑更有效【1】。1一線藥物：當(dāng)治療GAD時，先用一種一線藥物，如部分有效，則加足劑量，評價依從性，如果足量足程（812周），還是部分有效，或不良反應(yīng)不能耐受,則換一種一線藥物，如起初用一種SSRI,這時可換一種SSRI,或

16、SNRIs【1】。2.二線藥物：盡管BZDs是二線藥物，但如果激越或焦慮嚴(yán)重，BZDs可用于任何時間，能短期治療最為理想，必要時照樣用于長期治療【1】。3三線藥物：如果一線和二線藥物已單用和聯(lián)用過，也足量足程了，還是無效,應(yīng)評價是否共患內(nèi)科和精神疾病（如甲狀腺機能減退、甲狀腺機能亢進、隱蔽性物質(zhì)濫用或雙相障礙），因為這些疾病可能影響療效。如共患，同時治療共患疾病，如不共患，可使用三線藥物【1】。C盯當(dāng)初，CBT治療GAD主要是松弛治療；后來，又添加了認(rèn)知干預(yù)，包括5個組分。1教育：告訴病人，GAD常見有擔(dān)心和軀體癥狀；解釋治療GAD的C盯程序；推薦有關(guān)的自助閱讀資料。2.評價擔(dān)心”GAD病人相

17、信擔(dān)心有助于解決問題，故要評價擔(dān)心的價值。例如，擔(dān)心真的能解決問題嗎？真的能為不幸做出準(zhǔn)備嗎？評價這些事件引起的傷害性，引起負(fù)面后果的可能性；評價不確定性、不可耐受性和完美性問題【1】。3面對（原譯為暴露）：對擔(dān)心的事件進行形象性描述，想像害怕的災(zāi)難（如家人生病或死亡、經(jīng)濟災(zāi)難、工作或?qū)W習(xí)失?。粡U除不現(xiàn)實的安全行為（如堅決要求家人打電話，說他已安全到達(dá)），廢除因擔(dān)心而反復(fù)尋求保證；學(xué)會耐受（而不是回避）焦慮體驗【1】。情感調(diào)節(jié)：GAD病人對各種挑戰(zhàn)都很擔(dān)心，但不努力去解決問題，不尋找解決問題的方法，故解決問題的能力很差。針對這些挑戰(zhàn)，醫(yī)生應(yīng)提供解決問題的方法；（2）GAD病人過度喚醒，傾向晚

18、睡晚起，故應(yīng)處理好睡眠問題，安排適當(dāng)?shù)淖飨r間；處理人際問題，但人際緊張者用CBT效果較差；關(guān)注生活方向和目標(biāo)，有計劃地享受生活，增加心理幸福感【1】。5預(yù)防復(fù)燃：當(dāng)面對擔(dān)心問題（如家人患重病、經(jīng)濟受威脅）時，準(zhǔn)備應(yīng)對即將到來的焦慮期【1】。認(rèn)知干預(yù)的核心可歸為從認(rèn)識上衰減擔(dān)心；用脫敏衰減擔(dān)心；用解決問題衰減擔(dān)心；用享樂衰減擔(dān)心。應(yīng)用1用法：當(dāng)治療具體的GAD病人時，經(jīng)常只需用認(rèn)知干預(yù)的一個組分。最近一項再分析提示，同時用2個以上的組分療效更好。當(dāng)CBT治療效果有限時，可加用藥物治療；當(dāng)藥物治療效果有限時，可加用CBT治療【1】。目前無證據(jù)支持，需要CBT聯(lián)合藥物去常規(guī)治療GAD。2效果：再分

19、析證明，CBT治療GAD比不治療和非特異性心理治療有效，效量類似抗抑郁藥。個體和團體CBT都有效，這種療效傾向維持半年到2年【1】。維持治療在12年期間，GAD的緩解率為58%（記作60%），緩解以后又復(fù)發(fā)率為45%（記作1/2），GAD病人在12年內(nèi)，74%（記作3/4）的時間都在疾病中度過【5】。故GAD是一種波動性病程的慢性障礙，多數(shù)病人無長時間的緩解，需要維持治療。維持原則1維持時間：GAD病情需要維持多長維持，就維持多長時間，嚴(yán)重慢性焦慮達(dá)許多年的病人，需要長期維持。如果無損害性不良反應(yīng)、誤用或物質(zhì)濫用證據(jù)，可長期輔助維持BZDs,BZDs治療GAD病情緩解后，至少維持1年。2.停藥風(fēng)險：停藥半年1年，20%