所有的低分子肝素都相同嗎

1、所有的低分子肝素都相同嗎？低分子肝素抗凝機(jī)制低分子肝素不同的原因低分子肝素的循證證據(jù)總結(jié)低分子肝素通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18個(gè)糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更強(qiáng)，而且對(duì)凝血因子IIa的作用較小,依諾肝素抗Xa/抗IIa比=34:1不同的LMWHs有不同的生產(chǎn)工藝導(dǎo)致特殊的化學(xué)特征，且每種LMWH具有唯一性引起生物學(xué)/藥理學(xué)的不同臨床療效和安全性的差異*因此，每一種LMWH都應(yīng)該根據(jù)自己的臨床研究證據(jù)來使用低分子肝

2、素不同的原因: 生產(chǎn)工藝和化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異帶來不同的臨床療效和安全性好的低分子肝素的特征是什么？抗Xa和抗IIa活性之外的藥理學(xué)活性具有良好的重現(xiàn)性 盡管：分子結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜源自生物體不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進(jìn)行了研究在特定患者中進(jìn)行了研究依諾肝素 獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)“指紋結(jié)構(gòu)”6Fareed J,et al. Semin Tromb Hemost.2004;30:703-13LMWH不同，端基結(jié)構(gòu)不同1525%1,6-脫水環(huán)，產(chǎn)生更好的抗炎抗凝效能依諾肝素15-25%1,6-脫水環(huán)LMWH40-50%1,6-脫水環(huán)LMWH7%1,6-脫水環(huán)半抑制濃度IC50（mg/kg）Ht

3、tp:/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27,20071,6-脫水環(huán)出現(xiàn)頻率的差異，是依諾肝素與其他相似化合物的差異所在不僅是識(shí)別依諾肝素的標(biāo)志，也對(duì)藥理學(xué)作用有很大影響， 克賽有效減少脂多糖（LPS）產(chǎn)生，更佳抗炎效能更佳，(vWF 48 h - vWF 0 h)vWF (%)100806040200P=0.0006NS依諾肝素 1 mg/kg (100 IU anti-Xa/kg) 每日二次 達(dá)肝素 120 IU anti-Xa/kg 每日二次 UFH 5000 IU

4、anti-Xa i.v. 靜注，隨后 aPTT監(jiān)測(cè)下持續(xù)靜滴 vWF血清水平是NSTE-ACS患者1月時(shí)臨床結(jié)局 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子ARMADA研究：依諾肝素組vWF因子釋放最少， 更好地抑制血小板聚集（vs.UFH和達(dá)肝素）依諾肝素，與眾不同的LMWH 良好的藥理學(xué)特性良好的生物利用度和清除半衰期8-118Jinhaxh RJ, et al. J.Med. Chem;1990;33;1630-16459Collionon F, et al. Thromb Haemost 1995;73(4):630-64010Http:/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064

5、-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27, 200711Adapted Fareed J, et al. Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057克賽具有更強(qiáng)及更長(zhǎng)的抗Xa抑制作用12,13依諾肝素，與眾不同的LMWH 良好的藥理學(xué)特性12Adapted Fareed J, et al. Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057.13Adapted from Fareed J et al. Seminars in thrombosis and hemostasis 200

6、4 volume 30, supplement 1,88-104依諾肝素，與眾不同的LMWH 最充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)抗凝領(lǐng)域超過10年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)14-2014Cohen M, et al. Circulation. 2000;102:-826.15Cohen M, et al. J Thromb Thrombolysis.2000; 10:241-246.16Simoons ML, et al.Eur Heart J. 2001; 22:13.17Montalescot G, et al. N Eng J Med 2006;355(10):1006-17.18 The FRAXIS stud

7、y group. Eur Heart J 1999; 20:1553-62. 19Sherman DG, et al. Lancet 2007;369:1347-55.20The SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54最充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)FRAXIS (那屈肝素) n=3468FRIC (達(dá)肝素) n=1482TIMI 11B (依諾肝素) n=3910ESSENCE (依諾肝素) n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9% -14.9%-16.2%低分子肝素占優(yōu)UFH占優(yōu)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RRR)

8、顯著性 NSP=0.03P=0.02NS14天的復(fù)合終點(diǎn) 從不同的生產(chǎn)工藝到不同的臨床效果，依諾肝素是唯一在NSTE ACS隨機(jī)對(duì)照研究中被證明優(yōu)于UFH的 LMWH21-2521Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21.22 The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 23 Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 24Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 25Coh

9、en M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. TIMI 11B(n=3910)23.8%P=0.02648小時(shí)即顯著減少復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生危險(xiǎn)死亡、MI或緊急血運(yùn)重建相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低顯著降低NSTE ACS患者近期臨床風(fēng)險(xiǎn)顯著降低14天復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低14.9%P=0.029TIMI 11B(n=3910)死亡/MI/緊急血運(yùn)重建相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低ESSENCE(n=2915)INTERACT(n=639)TESSMA-PCI(n=445)10%P=0.02262%P=0.00539%P

10、=0.024短期使用，在UA/NSTEMI患者中的顯著獲益可持續(xù)1年或以上：1年時(shí)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1年時(shí)死亡或MI相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.5年時(shí)死亡/非致死性MI相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低顯著降低NSTE ACS患者遠(yuǎn)期臨床風(fēng)險(xiǎn)TESSMA(n=6646)10%P=0.0081年時(shí)死亡/MI/UR相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低15%P=0.0244%P=0.031ESSENCE(n=3171)INTERACT(n=746)顯著降低30天時(shí)終點(diǎn)事件死亡、MI或再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低死亡和非致死性MI相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低死亡/再發(fā)心梗/嚴(yán)重出血STEMI抗凝治療多項(xiàng)臨床研究(27,000例患者)的薈萃分析：權(quán)衡有效性和安全性,

11、依諾肝素優(yōu)于普通肝素P=0.018Murphy SA,et al.Eur Heart J. 2007 Sep;28(17):2077-86. 與UFH相比，每1000例接受依諾肝素治療的STEMI患者：減少各種缺血事件28次減少非致死性MI15次減少緊急血運(yùn)重建7次減少死亡6次僅增加非致死性大出血4次不增加非致死性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化為實(shí)踐:依諾肝素較UFH顯著降低主要終點(diǎn)事件，且優(yōu)勢(shì)在早期48小時(shí)即顯示出來相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.770.90)p0.0001 依諾肝素UFH天主要終點(diǎn)事件(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.801.01)p=0.08 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71 0.85)p0.0

12、00148 h 8天 RRR17%051015202530036912159.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% 2 8 僅3例失訪主要終點(diǎn)事件：死亡/非致死性MI依諾肝素較UFH顯著降低死亡/MI的優(yōu)勢(shì)持續(xù)至1年時(shí) 024681012141618050100150200250300350400依諾肝素UFH HR0.92 (0.86 to 0.98)P=0.01 15.8% 17.0% 9.9% 12.0% RR0.83 (0.77 to 0.90)P0.0001 主要終點(diǎn)事件 (%) 天 獲取 99%的ITT人群1年隨訪資料(依諾肝素 N = 10,153; UFH =

13、10,122) 主要研究終點(diǎn)：死亡/MI VTE防治領(lǐng)域，克賽與其他LMWH相比更多循證，更多適應(yīng)證1-3 用于VTE預(yù)防制動(dòng)的內(nèi)科急癥患者接受大型骨科、普外科及腹部手術(shù)的患者用于治療DVT/PE1.Lovenox(enoxaparin sodium injection) Prescribing information. Bridgewater, NJ:Aventis Pharmaceuticals Inc;20072Fragmin (dalteparin sodium injection). Prescribing information. Kalamazoo. Mich:Pharmacia

14、 &Upjohn Company;20043. Fraxiparine (nadroparin calcium injection) Product Monograph. GlaxoSmithkline Inc;20071996 PRIME內(nèi)科住院患者1999 MEOENOX內(nèi)科急癥患者2002 Hillbom急性缺血性腦卒中患者2004 PRINCE心肺疾病患者2006 PREVAIL急性缺血性腦卒中患者2007 EXCLAIM 內(nèi)科急癥患者更多高質(zhì)量循證 更多適應(yīng)證 最廣泛的適應(yīng)癥低分子肝素是不同的， 只有依諾肝素?fù)碛幸韵绿卣鳎邯?dú)特的指紋結(jié)構(gòu)，無法仿制良好的藥理學(xué)特性最廣泛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最廣泛的適應(yīng)癥權(quán)威共識(shí)美國藥品與食品管理局（FDA）1 “FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點(diǎn)，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AC