中藥藥理學(xué)PPT課件-中藥毒理學(xué)

1、第四章 中藥毒理學(xué)馬兜鈴酸事件揭示的中草藥毒性馬兜鈴酸事件揭示的中草藥毒性中草藥的腎毒性由來已久1964年常州市第一人民醫(yī)院吳松寒醫(yī)生在江蘇中醫(yī)上發(fā)表論文木通所致急性腎功能衰竭二例報(bào)告，首次報(bào)告了兩例因服用大劑量關(guān)木通（含馬兜鈴酸）導(dǎo)致急性腎功能衰竭。此后陸續(xù)有個(gè)例報(bào)告。1993年比利時(shí)學(xué)者報(bào)道100多名患者在服用含廣防己的中草藥減肥治療后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害，105名女患者中有 70個(gè)病人需要腎移植或透析治療。北京中日友好醫(yī)院1999 2001 年間共收治了近 70 例服用含馬兜鈴酸的中藥制劑引起的急慢性腎功能衰竭患者醫(yī)學(xué)界稱此類腎病為“中草藥腎病”（Chinese Herb Nephropa

2、thy，CHN），在國際上引起了軒然大波，中藥一貫自我標(biāo)榜的“純天然無副作用”遭到了強(qiáng)烈的質(zhì)疑。中國中醫(yī)界極力縮小不良影響，將中草藥腎病改稱為“馬兜鈴酸腎病 ” (Aristolochic Acid Nephropathy ，AAN)。此后，澳大利亞 、德國、埃及、委內(nèi)瑞拉、英國、日本等許多國家和地區(qū)相繼出現(xiàn)相關(guān)報(bào)道。同時(shí)也有研究表明，馬兜鈴酸還可導(dǎo)致輸尿管癌、腎盂癌、膀胱癌等，具有較強(qiáng)的致癌作用。各國藥監(jiān)部門的對(duì)策1999年，英國藥物安全委員會(huì)（CSM）建議應(yīng)立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥，同時(shí)英國醫(yī)藥管理局（MCA）也提出了對(duì)馬兜鈴在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時(shí)性禁用。2000年，美國食品和*管理

3、局(FDA) 的報(bào)告稱含馬兜鈴酸的產(chǎn)品為潛在致癌物和具有腎毒性，同時(shí)指出含大量馬兜鈴酸成分的藥物服用后可引起急性毒性反應(yīng)，但是含有低量成分的馬兜鈴酸在數(shù)年內(nèi)可能沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是最終可能發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，如腎功能衰竭。 FDA命令停止進(jìn)口和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，多達(dá)70余種中藥材被列 人名單。2000年世界衛(wèi)生組織 （WHO）發(fā)出類似的警告，西班牙奧地利埃及 馬來西亞菲律賓 、日本等國紛紛效仿。中國藥廠和藥監(jiān)部門的反應(yīng)中日友好醫(yī)院及協(xié)和醫(yī)院通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了龍膽瀉肝丸可導(dǎo)致嚴(yán)重腎臟損害，并強(qiáng)烈呼吁停止龍膽瀉肝丸的生產(chǎn)和銷售。但國內(nèi)藥監(jiān)部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥廠對(duì)此都置若罔聞

4、，堅(jiān)持中藥有自己的用藥標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)只要符合藥典就沒問題。面對(duì)國際國內(nèi)的強(qiáng)烈呼吁，有關(guān)部門和廠家以掩蓋、抵賴、狡辯對(duì)待這起中藥丑聞，各大媒體均不得報(bào)道，置之不理。直到2002年，國家*監(jiān)督管理局發(fā)布的內(nèi)部通知“*不良反應(yīng)信息通報(bào)”中才提及馬兜鈴酸，但并未禁止也未向社會(huì)大眾發(fā)出警告，任由不知情的民眾繼續(xù)服用上述*。2003年，新華社系列報(bào)道了大量服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎臟損害的病例，直到此時(shí)，藥監(jiān)局才發(fā)出正式通知。而此時(shí)距比利時(shí)事件已經(jīng)過去了十年，這十年間有多少患者遭受了厄運(yùn)不得而知。在強(qiáng)大的輿論壓力下，藥監(jiān)部門不得不取消了關(guān)木通、青木香、廣防己的用藥標(biāo)準(zhǔn)，但是還有多種含馬兜鈴酸的藥物依然在使用。對(duì)于這

5、些危險(xiǎn)的藥物仍然未進(jìn)行任何毒性試驗(yàn)，國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道陸續(xù)證實(shí)了馬兜鈴酸的危害，但藥監(jiān)部門充耳不聞。2003年170多位龍膽瀉肝丸受害者集體起訴了同仁堂。同仁堂辯稱：“龍膽瀉肝丸是老方子，我們按藥典生產(chǎn)，應(yīng)該起訴藥典委員會(huì)”?！皢挝吨胁菟幍亩拘圆坏扔趶?fù)方中成藥的毒性，這是中醫(yī)藥的基本常識(shí)”、“即使馬兜鈴酸已經(jīng)被證明可以造成腎損傷，你也不能證明你的腎病就是龍膽瀉肝丸造成的?！狈ㄔ翰枚ǎ颊卟荒茏C實(shí)所患腎病“系服用龍膽瀉肝丸所致”，結(jié)果當(dāng)然是患者敗訴最常見的含馬兜鈴酸的中藥材有關(guān)木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、木防己、天仙藤、漢中防己、理防己、川防己、木通馬兜鈴、尋骨風(fēng)（綿毛馬兜鈴）、朱砂蓮、細(xì)辛、

6、威靈仙、青香藤、通城虎、南木香、管南香、假大薯、淮通、鼻血雷、白金古欖等。2003年以后，關(guān)木通、廣防已、青木香已經(jīng)被藥監(jiān)局禁止使用，而其余中藥材仍然可以使用。中成藥：據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前仍然在銷售的含馬兜鈴酸的常見中成藥有保胃膠囊、喘息靈膠囊、二十五味松石丸、二十五味綠絨蒿膠囊、復(fù)方蛇膽川貝散、肺安片、風(fēng)濕塞隆膠囊、肝暢膠囊、和胃降逆膠囊、雞蘇丸、七十味松石丸、七味紅花殊勝散、祛風(fēng)除濕藥酒、青果止嗽丸、潤肺化痰丸(雞鳴丸)、十三味疏肝膠囊、胃福顆粒、消咳平喘口服液、新碧桃仙片、止嗽化痰丸、朱砂蓮膠囊等。第一節(jié) 中藥毒理學(xué)與中藥的有毒無毒一、中藥的毒性張景岳 “所謂毒者。以氣味之有偏也”李東垣

7、“偏陰偏陽謂之疾”中藥毒性是中藥的最基本的性能，中藥毒性也是中藥藥性理論的組成部分。目前，中藥毒性相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“不良反應(yīng)”的概念。中藥毒性與四性五味一樣，是中藥藥性理論之一，是臨床用藥的基本原則。目的是為了減少和防止中藥毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生。中藥毒理學(xué)的特殊性：1.中藥成分復(fù)雜:其毒性成分可能是主要藥效成分，也可能是非藥效成分，甚至是未知成分;在中藥中還可能含有制約某些毒性成分作用的物質(zhì)。因此，單味中藥或復(fù)方中藥的毒性反應(yīng)有可能是多種成分的綜合作用結(jié)果，某一己知成分的毒性作用不能代表單味中藥或中藥復(fù)方的毒性。 2.中藥配伍的變化:某味中藥可能根據(jù)中醫(yī)臨床辯證與不同的中藥組成復(fù)方后，可能產(chǎn)生

8、新的毒性作用成分;復(fù)方中不同成分所產(chǎn)生的藥物相互作用，可改變中藥的毒性反應(yīng)。 3.中醫(yī)的辯證論治:在不同的證狀態(tài)下機(jī)體對(duì)藥物的毒性反應(yīng)不同甚或大相徑庭。 4.不同制劑工藝或劑型:中藥有其傳統(tǒng)的制劑工藝和劑型，還有隨著中藥的現(xiàn)代開發(fā)研究發(fā)展而來的各種新的制劑工藝和劑型。由此可帶來成分的變化和體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程的變化。二、中藥的不良反應(yīng)1.副作用:?組方配伍可明顯減輕副作用2.中藥的毒性反應(yīng) 劑量過大或用藥時(shí)間過長所引起的機(jī)體生理生化功能和結(jié)構(gòu)的病理變化。急毒：大量毒物短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入機(jī)體，很快出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡稱之。慢性毒性：長期服用或重復(fù)多次用藥所出現(xiàn)的不良反應(yīng)稱之。用藥超過3個(gè)月以上多見，

9、侵犯肝、腎、胃腸多見。如大黃、木通等。3、過敏反應(yīng)由于機(jī)體受到中藥或中成藥成分刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，當(dāng)該藥再次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，發(fā)生抗原抗體的結(jié)合反應(yīng)，造成組織損傷或生理功能紊亂。某些具有免疫原性的中藥，主要成分多為蛋白質(zhì)多糖、小分子物質(zhì)。如蜈蚣、蟬蛻、全蝎等。主要表現(xiàn)如皮疹、皮炎，嚴(yán)重的如過敏性休克。4.后遺效應(yīng)（后作用）洋金花服用后次日口干、視物模糊。5.特異質(zhì)反應(yīng)：體內(nèi)缺乏某種酶，eg G-6-PD6、特殊毒性藥物依賴性如火麻仁，含大麻酚類物質(zhì)，屬于麻醉品。其他有番瀉葉、牛黃解毒片、風(fēng)油精等。三致反應(yīng):致畸胎致癌致突變對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為心悸、胸悶、心率失常、血壓異常、循環(huán)衰竭、

10、死亡。含烏頭堿類藥物，川烏、草烏等；含強(qiáng)心苷類藥物，蟾酥含蟾酥毒苷。7.中藥常見各系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)呼吸困難，咳嗽，肺水腫，呼吸衰竭，窒息死亡?？嘈尤?，含氫苷，可水解生成氫氰酸，一次食用超過60?？芍滤馈?duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛頭暈，四肢麻木，意識(shí)模糊，抽搐，驚厥，昏迷，死亡。馬錢子堿（士的寧）30mg可致人死亡，烏頭堿34mg可致死，對(duì)消化系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹腹痛、出血、黃疸、肝臟壞死。以寒涼藥據(jù)多：黃芩、黃連、苦參等對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)腰痛、浮腫、尿頻尿閉、尿毒癥、腎功能衰竭。如木通含有馬兜鈴酸，在體內(nèi)蓄積引起腎小管壞死。對(duì)造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏，貧血、血小板減少、再障等，嚴(yán)重的可引起死亡。如芫花、雷公藤等。生殖系統(tǒng)閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎、勃起障礙、不育癥。如天花粉蛋白注射液、潔爾陰泡騰片、速效傷風(fēng)膠囊、云南白藥、紅花油等其他不良反應(yīng)三、常見中藥不良反應(yīng)的分類1.A型藥物不良反應(yīng)可預(yù)知，已知藥理、毒理的臨床反應(yīng)，固有成分或代謝產(chǎn)物所致發(fā)生率高而死亡率低包括：作用增強(qiáng)型、副作用型、毒性