獸藥安全性評估

1、新獸藥研發(fā)流程及安全性評價隨著獸藥行業(yè)的發(fā)展，新獸藥研發(fā)逐步受到眾多企業(yè)的重視，同時由于人民 生活水平的提高，食品安全也得到越來越多的重視，人們更加關注新獸藥的安全 性，因此相關部門要求新獸藥上市之前要進行安全性評價。安全性評價是傳統(tǒng)意義上的對上市之前的新獸藥進行的急性、亞慢性、慢性 和致突變、致畸胎、致癌（簡稱“三致”）評價，主要是通過實驗動物發(fā)現(xiàn)新獸 藥的單劑量和多劑量給藥時產(chǎn)生的毒性作用，通過體內(nèi)、外實驗模型發(fā)現(xiàn)新獸藥 的“三致，作用，從而發(fā)現(xiàn)最敏感的靶動物種類和最低無作用劑量。獸藥一致性評價一、新獸藥研發(fā)流程及安全評價第一個階段是發(fā)明（發(fā)現(xiàn)）階段，一般在此階段對發(fā)現(xiàn)的新化合物進行探索性

2、研 究，包括進行化合物結構和性質(zhì)研究，進行試驗條件下的小試產(chǎn)，同時還要開展 先導性試驗，進行實驗動物和靶動物的劑量反應（藥效）、毒性和藥代動力學研 究。根據(jù)向?qū)卵芯拷Y果進行市場研發(fā)決策，主要是看是否符合臨床需要，經(jīng)濟 效益如何，開發(fā)可行性多大，是否有研發(fā)的必要，一般在此階段開始專利登記申 請。第二個階段是非臨床（臨床前）研究階段，一般在此階段主要是回答開發(fā)可行性 問題，以決定是否投入資金進一步研發(fā)。此階段一般用實驗動物進行相關性試驗 研究，包括藥理學研究方面進行的藥物的主要藥效、一般藥效、藥代動力學和作 用機理等研究，以證明有效性問題，以及毒理學研究方面進行的急性毒性、長期 毒性和特殊毒性研

3、究，必要時還要進行毒代動力學研究，以證明安全性問題。另 外，要根據(jù)藥理學研究結果，開展有關的藥學研究，評選并確定劑型，進行產(chǎn)品 穩(wěn)定性考察，制定相應的質(zhì)量標準，并進一步開展原料藥與制劑的中試生產(chǎn)，此 階段用試驗動物進行試驗。第三個階段是臨床研究階段，一般在此階段主要確定新獸藥產(chǎn)品是否有進一步研 發(fā)的意義，此階段研究一般要用靶動物進行試驗，可以分三期來進行，1期臨床 （實驗室）試驗：在實驗室可控條件下進行，包括靶動物耐受性試驗，尋找有效 劑量和中毒劑量范圍，確定靶動物的有效性和安全性；開展靶動物的藥代動力學 及生物利用度試驗，為下一步推薦臨床使用劑量提供依據(jù)；2期臨床（實驗室） 試驗：包括藥效評

4、價試驗（隨機對照治療試驗），即用健康靶動物在可控條件下 進行藥效對照試驗，必要時進行疾病動物藥代動力學試驗，確定初步的有效劑量， 因此也有人稱為劑量確定實驗。根據(jù)確定的有效劑量，在健康動物進行殘留消除 試驗，確定使用后的休藥期；3期臨床試驗國外也叫劑量驗證試驗，主要是驗證1、2期的結果是否可行，此試驗就是在自然生產(chǎn)條件下，在指定的區(qū)域進行靶動 物隨機對照試驗，以進一步驗證臨床試驗劑量（又稱為劑量確證試驗），同時根據(jù) 臨床使用劑量，進行靶動物的安全試驗，考察加大臨床使用劑量的毒副反應。 一般在完成了此階段的試驗后，可以著手準備新獸藥的申報資料，提交新獸藥注 冊申請，進行新獸藥注冊。第四個階段是上

5、市后階段，在新獸藥獲得上市批準后，還應進一步完善生產(chǎn)制造 工藝與質(zhì)量控制標準，并補充必要的藥理學與毒理學資料，開展上市后不良反應 檢測（對動物和人都需要監(jiān)測），觀察上市的新獸藥是否缺乏療效？在規(guī)定的使 用條件下動物的毒副反應如何？對人（生產(chǎn)者和使用者）的毒副反應如何？如果 標簽外使用，會出現(xiàn)什么毒副反應？在食用動物使用后的殘留檢測情況，以判斷 休藥期夠不夠，食品安全有無影響？用藥后對生態(tài)環(huán)境有何影響？對抗菌藥物還要檢測耐藥性的發(fā)展情況。二、安全性評價的內(nèi)容與目的（一）安全性評價的內(nèi)容單劑量毒性試驗階段也稱急性毒性試驗階段，主要評價新獸藥在一次染毒情 況下，通過不同途徑接觸后對生物體的毒性作用，

6、包括全身毒性作用和局部毒性 作用。經(jīng)口 L50的測定:主要是考察單劑量口服途徑染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用， 一般來說，所有的原料藥必須進行該試驗。注射途徑L50的測定:主要是考察新獸藥通過各種注射途徑（包括肌注、皮下注 射、腹腔注射）單劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用，一般要結合藥物的理化 性質(zhì)來選擇將來臨床給藥的途徑，根據(jù)決定的臨床給藥途徑來選擇相應的注射途 徑染毒。注射用原料藥必須進行該試驗，其它原料藥可根據(jù)臨床給藥途徑來決定。 經(jīng)皮L50的測定:主要是為了考察新獸藥通過皮膚給藥途徑（涂擦、透皮等）單 劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用。皮膚刺激試驗:考察新獸藥通過皮膚注射或透皮給藥對局部

7、皮膚產(chǎn)生的刺激反應， 如紅、腫、熱、痛等，一般供注射和透皮吸收的制劑必須進行該試驗。肌肉刺激試驗:考察新獸藥通過肌內(nèi)注射給藥對局部肌肉產(chǎn)生的刺激性反應，一 般供肌內(nèi)注射的制劑必須進行該試驗。眼結膜刺激試驗:考察新獸藥通過眼結膜給藥對眼結膜產(chǎn)生的局部刺激性反應， 進而了解對獸藥生產(chǎn)者、使用者需進行的防護。一般眼科直接用藥、噴霧和易揮 發(fā)的制劑必須進行該試驗。黏膜刺激試驗:考察新獸藥通過陰道、子宮注入給藥對陰道、子宮黏膜產(chǎn)生的局 部刺激性反應，一般只有子宮注入劑必須進行該試驗。溶血試驗:考察新獸藥通過靜脈注射給藥后對血液細胞產(chǎn)生的毒性作用。一般靜 脈注射用制劑必須進行該試驗，同時對此類制劑的溶媒有

8、嚴格的選擇規(guī)定。亞慢性毒性試驗階段30/90天亞慢性毒性試驗:考察新獸藥多劑量給藥情況下對實驗動物的全身毒性 作用，一般用大鼠經(jīng)灌服途徑給藥，所有原料藥必須進行該試驗。蓄積毒性測定:多次給藥的制劑必須進行該試驗。致突變試驗階段Ames試驗，又稱鼠傷寒沙門氏菌恢復突變試驗，用于檢測新獸藥是否產(chǎn)生基因 突變。據(jù)統(tǒng)計，該試驗檢出致基因突變化合物的符合率可達75%，甚至更高，如 果藥品具有致突變性，不能作為獸藥使用，不得進行研發(fā)。除此之外還要進行小樹骨髓細胞微核試驗、小鼠精子畸形試驗或睪丸精原細胞染 色體畸變分析試驗、小鼠骨髓細胞染色體畸變分析試驗及顯性致死試驗。需要注意的是原料藥必做此階段試驗，各種

9、制劑可不做。繁殖與發(fā)育毒性（致畸胎）試驗階段傳統(tǒng)致畸胎試驗：所有原料藥必須進行；繁殖毒性試驗：選做，如果做此項試驗，可不做傳統(tǒng)致畸胎試驗，值得注意的是 原料藥必做此階段試驗，各種制劑可不做。在致畸試驗中，對一般獸藥來說，傳統(tǒng)致畸試驗為必做試驗；對飼料藥物添加劑 還應增加喂養(yǎng)致畸試驗，喂養(yǎng)繁殖毒性試驗。喂養(yǎng)繁殖毒性試驗一般只做一代繁 殖毒性，一代為陽性時應再做第二代繁殖毒性。慢性毒性試驗（包括致癌試驗）階段慢性毒性試驗：作藥物飼料添加劑使用的原料藥必須進行該試驗。致癌試驗：根據(jù)90天毒性試驗和致突變試驗結果而定，一般不需要進行。但是 致突變試驗有陽性結果、可疑有致癌作用、激素或類激素、作免疫調(diào)節(jié)劑使用的 原料藥必須進行該試驗。（二）安全性評價結果的評價經(jīng)過安全性評價研究，決定一個化合物是否可以作為獸藥使用，一般依據(jù)下面的 結果作出選擇。急性毒理學試驗結果：如果經(jīng)口 LD50小于10毫克/千克體重的原料藥，或小 于靶動物可能攝入量10倍的藥物飼料添加劑，一般放棄作獸藥使用，不再繼續(xù) 其他毒理學試驗。亞慢性毒性試驗結果：中毒劑量小于推薦劑量23倍的各種原料藥，一般不能 作為獸藥使用，蓄積系數(shù)小于3的原料藥一般不能作為藥物飼料添加劑使用。致突變試驗結果：三項試