少見類型的先天性出血性疾病課件

1、少見類型的先天性出血性疾病病例F，32y，擬行IVF術，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)PT延長來診平素無出血表現(xiàn)，經(jīng)量不多。既往：2016年行畸胎瘤+右卵巢異位妊娠手術；2019年行右輸卵管結(jié)扎術， 外院檢查PT無異常，過程均順利。否認家族史及特殊用藥史凝血檢查：PT 14.2s （10.4-12.6s），余正常如何診斷與處理？正常凝血機制XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa / TFXaV凝血酶Va纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑凝血酶原內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝血途徑正常凝血機制XIaXIXIIaIXaVIIIa組織損傷TFVII/

2、TFVIIa / TFXaV凝血酶Va纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑凝血酶原外源性凝血途徑血友病A血友病B無出血表現(xiàn)內(nèi)源性凝血途徑XVIIIXIXXXII概述罕見遺傳性出血性疾病：包括纖維蛋白原、FII、FV、FV合并FVIII、FVII、 FX、FXI、FXIII遺傳性缺陷以及先天性維生素K依賴性凝血因子（VKCFDs） 缺陷多為常染色體隱性遺傳：少數(shù)FXI缺乏和異常纖維蛋白原血癥為常顯發(fā)生率：1/300萬 1/50萬；常有近親結(jié)婚史無明顯種族/人種差異：除FXI多見于Ashkenazi猶太人流行病學凝血因子缺陷類型患病率基因（染色體）纖維蛋白原1/100萬

3、FGA, FGB, FGG (4q28)凝血酶原1/200萬F2 (11p11q12)FV1/100萬F5 (1q24.2)FV和FVIII聯(lián)合缺陷1/100萬LMAN1 (18q21.3q22) MCFD2 (2p21p16.3)FVII1/50萬F7 (13q34)FX1/100萬F10 (13q34)FXI1/100萬F11 (4q35.2)FXIII1/200萬F13A1 (6p24p25) F13B (1q31q32.1)維生素K依賴因子1 g/LI級創(chuàng)傷或用藥后出血FII測不出 10% 10%II級自發(fā)性小出血：皮膚瘀斑、 小傷口、口腔出血、鼻衄、FVFV+FVIII測不出 20%

4、 40%凝血因子活性凝血因子重型中間型輕型FVIIFX FXIII 10% 10%測不出10% - 20%10% - 40% 20% 40% 30%J Thromb Haemost 2012; 10: 61521.J Thromb Haemost 2012; 10: 193843.其它臨床表現(xiàn)血栓：如異常纖維蛋白原血癥反復流產(chǎn)：如纖維蛋白原與FXIII缺陷非凝血相關異常：如VKCFD患者可有骨骼異常等實驗室診斷凝血篩查試驗：凝血時間延長：APTT、PT及TT凝血時間正常+出血：FXIII篩查試驗正漿糾正試驗可完全糾正凝血因子活性檢測抗原檢測：考慮纖維蛋白原或FII缺陷時TT實驗室診斷APTT延

5、長：PT延長：APTT&PT延長：APTT&PT正常：TT延長PT/APTT延長：VIIIXIIXXIIVIIIIXVXIII12119871052纖維蛋白原分子診斷確定相關致病基因突變非凝血因子基因自身突變：FV+FVIII聯(lián)合缺乏；VKCFD突變類型：錯義突變最為常見（50%），其次包括插入/缺失突變、剪切和無義突變等約5%10%可無突變檢出二代測序處理：替代治療依據(jù)疾病嚴重程度、出血事件嚴重程度、因子水平、手術部位及出血風險、 患者既往出血史/家族史決定替代治療的原則按需治療與預防治療替代治療的制劑：凝血因子濃縮物：血漿源性或基因重組制劑，如纖維蛋白原濃縮物血漿制品：FFP、PCC、冷沉

6、淀等處理：其它止血治療措施其它止血治療：抗纖溶藥物：氨甲環(huán)酸激素治療：月經(jīng)增多女性患者VitK：VKCFD患者新治療策略：抗凝途徑抑制劑？纖維蛋白原缺陷XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa / TFXaV凝血酶VaXIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑凝血酶原內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝血途徑X纖維蛋白原遺傳性纖維蛋白原缺乏癥包括纖維蛋白原的質(zhì)（異常纖維蛋白原血癥）或量的異常（無纖維蛋白原 血癥/低纖維蛋白原血癥）常染色體（4號）隱性或顯性遺傳；肝臟合成；由3對二硫鍵連接的、 和多肽鏈組成的二聚體結(jié)構(gòu)血漿半衰期：4d纖維蛋白原主要生理功

7、能凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，參與血凝塊形成血小板聚集抗凝作用：纖維蛋白可與游離凝血酶結(jié)合其它：胎盤植入；傷口愈合臨床表現(xiàn)無纖維蛋白原血癥低纖維蛋白原血癥異常纖維蛋白原血癥患病率纖維蛋白原水平 癥狀治療1/100萬 檢測不出出血，少數(shù)血栓事件 纖維蛋白原替代未知，較前者常見1g/L 通常無癥狀 少許需替代未知，較前者常見1.53.5g/L無癥狀；出血和/或血栓 替代治療和/或抗凝治療無纖維蛋白原血癥與低纖維蛋白原血癥出血表現(xiàn)：出生時臍帶斷端出血；皮膚、泌尿生殖系、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及術后出血、月經(jīng)增多等；肌肉關節(jié)出血少見可發(fā)生有動、靜脈血栓事件其它表現(xiàn)：習慣性流產(chǎn)、產(chǎn)前或產(chǎn)后出 血等產(chǎn)科并發(fā)癥；傷口

8、不愈；脾破裂； 肝病低纖維蛋白原血癥常無癥狀或僅有輕微 出血表現(xiàn)異常纖維蛋白原血癥約55%無臨床表現(xiàn)約26%可有出血表現(xiàn)，以創(chuàng)傷、術后或 產(chǎn)后出血為常見約20%表現(xiàn)為血栓事件，以靜脈血栓為 常見（遺傳性易栓癥）血栓和出血事件可見于同一患者血栓事件發(fā)生機制與凝血酶結(jié)合 凝血酶水平異常纖維蛋白原 纖溶抵抗替代治療合并其它易栓因素實驗室檢查及診斷TT 、PT、APTT 不同程度，以TT最為敏感無/低纖維蛋白原血癥：纖維蛋白原活性（Clauss法）與抗原水平平行下降 或缺乏異常纖維蛋白原血癥：活性下降而抗原水平正常（活性/抗原0.7）低異常纖維蛋白原血癥：活性與抗原水平均下降（活性/抗原0.7）基因突

9、變分析除外獲得性因素：肝病、DIC、藥物以及獲得性異常纖維蛋白原血癥處理替代治療：可選擇纖維蛋白原濃縮物（50mg/kg約可使血漿水平增加1g）、 冷沉淀或FFP；輕微出血或小手術：可僅給予抗纖溶藥物嚴重出血或大手術：建議維持纖維蛋白原水平1g/L長期反復嚴重出血患者可給予長期預防性輸注：每周給予50100mg/kg，維持其谷濃 度0.5g/L纖維蛋白原1g/L；分娩期間1.5g/L）抗凝：既往有血栓史者，在血栓高危因素情況下（如妊娠、術后等）應考 慮LMWH預防性抗凝遺傳性纖維蛋白原缺乏癥：小結(jié)異質(zhì)性疾病：量和/或質(zhì)的缺陷血栓事件：異常纖維蛋白原血癥和部分無纖維蛋白原血癥產(chǎn)科并發(fā)癥及妊娠期處

10、理纖維蛋白原活性減低患者有條件應同時進行抗原水平檢測異常纖維蛋白原血癥患者其處理主要應依據(jù)其既往臨床表現(xiàn)及家族史凝血酶原缺陷XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa / TFXaVa纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝血途徑VX凝血酶原凝血酶遺傳性凝血酶原（FII）缺乏癥罕見，患病率約1/200萬可有數(shù)量（低凝血酶原血癥）和質(zhì)量（異常凝血酶原血癥）的缺陷常染色體（11號）隱性遺傳肝臟合成的維生素K依賴性凝血因子T1/2約70hCardiovasc Res. 2009 Jun 1;82(3):392-4

11、03Cardiovasc Res. 2009 Jun 1;82(3):392-403臨床表現(xiàn)重度缺乏患者常有嚴重出血表現(xiàn)：包括創(chuàng)傷后持續(xù)出血、皮下粘膜出血、肌 肉血腫、關節(jié)出血和月經(jīng)增多；少見胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血異常凝血酶原血癥：差異顯著，通常出血表現(xiàn)較輕實驗室檢查及診斷PT APTT TTFII活性減低，有條件應同時進行抗原測定（ELISA）除外獲得性FII 缺乏：如抗磷脂綜合征處理可選擇凝血酶原復合物（PCC）或FFP嚴重出血或擬行大手術患者：PCC2040U/kg，隨后每48h予1020U/kg（FII目標值20%)或FFP 1525ml/kg對于反復嚴重出血患者可考慮預防性輸注：P

12、CC2040U/kg，每周1次（目 標值10%)妊娠婦女： 產(chǎn)前予PCC2040U/kg ， 48h后再予1020U/kg （ 分娩前后 FII20%至少3d）FV缺乏癥XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa / TFXa凝血酶纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑凝血酶原內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝血途徑VaVXFV缺乏癥患病率：1/100萬多為數(shù)量缺乏，極少為功能缺陷常染色體（1號）隱性遺傳肝臟合成，約80%存在于血漿中，20%存儲于血小板顆粒t1/2：1236h生理功能：輔因子參與凝血酶原的活化下調(diào)FVIII活性而參與PC

13、/PS抗凝機制臨床表現(xiàn)無癥狀, 32%出血表現(xiàn)多見于重度缺乏患者，但臨床差異性很大繼發(fā)性出血, 20%創(chuàng)傷或術后出血；抗血小板或抗凝治療后出血嚴重自發(fā)出血, 14%中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、消化道 出血、肌肉血腫、關節(jié)出血、 臍帶出血輕度自發(fā)出血, 34%皮膚、口腔粘膜出血、鼻衄、 月經(jīng)增多等血小板中的V因子可發(fā)揮重要的止血功能實驗室檢查及診斷PTAPTT TTFV活性減低應除外FV與FVIII聯(lián)合缺乏 & 獲得性的FV抑制物處理嚴重出血或大手術：FFP1525ml/Kg，其后根據(jù)需要每12h予10ml/kg（目 標值15%20%）對于反復嚴重出血患者可考慮預防性輸注：FFP20ml/kg，每周至少2

14、次（目標值5%）妊娠婦女（FV20%至少3d）嚴重出血患者亦可在血漿輸注的同時予血小板輸注先天性FV缺乏患者有FFP輸注后發(fā)生相關抑制物的報道！FV與FVIII聯(lián)合缺乏癥XIIXIaXIIXIXaVIIIa組織損傷TFXIIaVII/TFVIIa / TFXaX凝血酶纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白凝血共同途徑凝血酶原外源性凝血途徑VaVX內(nèi)源性凝血途徑XVIIIFV和FVIII聯(lián)合缺乏癥常染色體隱性遺傳，患病率1/200萬發(fā)病機制：LMAN1基因（18q21）或MCFD2基因（2P21）突變，導致FV和FVIII的早期分泌途徑缺陷凝集素甘露聚糖結(jié)合蛋白-1（LMAN1）與多

15、個凝血因子缺陷蛋白-2（MCFD2）形成的 復合物是FV和FVIII蛋白合成后由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運至高爾基體的特異性的轉(zhuǎn)運受體。臨床表現(xiàn)與診斷輕度至中度出血表現(xiàn)，主要為粘膜出血、創(chuàng)傷后術后出血以及月經(jīng)增多；其 出血表現(xiàn)并不嚴重于單個因子的缺乏；臨床表現(xiàn)與因子水平不相關；PT APTT TTFV與FVIII活性減低（5%30%）處理出血表現(xiàn)輕微，多僅需按需治療嚴重出血或高出血風險手術：FFP 1525ml/kg；因FV與FVIII半衰期不同（FV 36h FVIII 1014h），常需額外補充FVIII（DDAVP或FVIII濃縮物）目標值: FV15%; FVIII50%妊娠期婦女：如FV20%至少3

16、日）如FVIII50%，產(chǎn)前需考慮給予FVIII濃縮物FVII缺乏癥XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFXaV凝血酶Va纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑凝血酶原內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝血途徑XVII/TFVIIa / TFFVII缺乏癥最為常見，患病率約1/50萬常染色體（13號）隱性遺傳，可有質(zhì)或量的缺陷肝臟合成，t1/2 46h其活性及抗原水平受遺傳及環(huán)境因素影響：基因多態(tài)性、性別、年齡、血脂水平臨床表現(xiàn)及診斷差異顯著，與因子水平不完全平行常見出血表現(xiàn)包括鼻衄、月經(jīng)增多、軟組織和關節(jié)出血、胃腸道出血，致命 性出血罕見有自發(fā)性血栓事件

17、和替代治療后血栓事件的報道PT APTTTTFVII活性或抗原水平下降處理替代治療的選擇：rFVIIa；PCC（4因子）；FFP對于嚴重出血或進行大手術的患者，推薦予rFVIIa 1530ug/kg，每46h重 復1次（通常需要至少3劑）反復嚴重出血或FVII1%的患者，可考慮予長期預防：rFVIIa 2040ug/kg， 每周3次FVII20%的妊娠婦女，可僅在出血時給予按需 治療FX缺乏癥XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa / TFXaXV凝血酶Va纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白凝血共同途徑凝血酶原內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝

18、血途徑XFX缺乏癥常染色體（13號）隱性遺傳，患病率1/100萬，包括質(zhì)或量異常肝臟合成，t1/2 4060h常見出血表現(xiàn)包括鼻衄、肌肉及關節(jié)出血、月經(jīng)增多以及消化道出血PT APTT TT；FX 活性或抗原水平應除外獲得性FX缺乏：淀粉樣變性、感染、藥物及腫瘤處理替代治療：可給予PCC（首選）或FFP嚴重出血或擬行大手術者：PCC 2030U/kg，隨后每12h予1020U/kg（FX目標值20%）；亦可選用FFP 15ml25ml/kg既往反復嚴重出血或FX2%的患者可酌情予長期預防： PCC 2030U/kg， 每周23次妊娠婦女（FX40%），隨后1020U/kg QD（FX30%至少

19、3d）FXI缺乏癥XIIXIaXIIaIXIXaVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa / TFXaV凝血酶Va纖維蛋白原XIII纖維蛋白XIIIa交聯(lián)的纖維蛋白X凝血共同途徑凝血酶原內(nèi)源性凝血途徑VIII外源性凝血途徑XXIFXI缺乏癥普通人群患病率約1/100萬（猶太人）常染色體（4號）隱性遺傳，但存在顯性負效應；以量缺乏為主主要與肝臟合成，呈同源二聚體結(jié)構(gòu)T1/2約50hFXI功能凝血：接觸性激活：FXIIa病理性血栓生成？反饋性激活：FIIa 生理性止血？自身激活：FXIa纖溶：TAFI纖溶FXI 纖溶活躍部位出血；FXI 靜脈血栓和腦卒中臨床表現(xiàn)及診斷出血表現(xiàn)與因子活性水平不平行

20、，難以預測通常輕微，常常因出血表現(xiàn)或術前檢查APTT延長而發(fā)現(xiàn)自發(fā)出血少見，通常發(fā)生于高纖溶活性部位如口鼻腔、泌尿生殖系的創(chuàng)傷或手術后出血風險可能受到止血途徑其它因素如vWF或血小板缺陷的影響APTT PTTTFXI活性減低處理原則個體化治療方案：根據(jù)患者既往出血史、手術的類型及部位、血栓發(fā)生的風 險綜合判斷是否需要預防性輸注出血高危人群：FXI3%5%時通常無自發(fā)出血常見出血表現(xiàn)：出生后臍帶斷端出血、關節(jié)軟組織血腫，嚴重時可有顱內(nèi)出 血（常致命）其它表現(xiàn)還包括傷口不愈、妊娠并發(fā)癥如自然流產(chǎn)等。FXIII-B缺陷出血表現(xiàn)輕于FXIII-A缺陷患者實驗室檢查及診斷早期診斷至關重要：長期預防可有效

21、避免致命性出血事件的發(fā)生APTT、PT及TT均正常傳統(tǒng)的定性篩查試驗（尿素溶解試驗）：僅可檢出重度缺乏患者有條件應行定量檢測：功能學檢測和/或抗原檢測注意除外繼發(fā)性病因：肝衰、術后、炎癥性腸病、SLE、藥物相關以及獲得 性FXIII抑制物處理替代治療：血漿源性或基因重組FXIII制劑、FFP或冷沉淀對于FXIII20%）。隨孕 期進展，應考慮增加輸注的頻率臨床表現(xiàn)無纖維蛋白原血癥； 低/異常纖維蛋白原血癥FII缺乏FV缺乏出血表現(xiàn)（嚴重缺乏）常見臍帶出血；鼻衄；妊娠 早期流產(chǎn)皮下及肌肉血腫；創(chuàng)傷 后持續(xù)出血；粘膜出血； 關節(jié)血腫；月經(jīng)增多鼻衄、月經(jīng)增多、皮 膚粘膜出血、術后出 血較少見皮膚、消

22、化道、泌尿生 殖系、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出 血；月經(jīng)增多術后出血臍帶出血、血腫、關 節(jié)出血少見肌肉關節(jié)出血中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道 出血中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化 道出血血栓風險無纖維蛋白原血癥及異 常纖維蛋白原血癥：有 報道FII G20210A突變小結(jié)：臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)FV&FVIII聯(lián)合缺陷FVII缺乏FX缺乏出血表現(xiàn)（嚴重缺乏）常見皮膚；鼻衄、齒齦出血； 拔牙后出血；包皮環(huán)切 術后出血；月經(jīng)增多； 產(chǎn)后皮膚；鼻衄、齒齦出血； 術后出血；月經(jīng)增多；臍帶出血、鼻衄、月 經(jīng)增多、關節(jié)出血、 血腫、術后或創(chuàng)傷后 出血較少見關節(jié)出血；臍帶出血關節(jié)出血、血腫、血尿、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道 出血中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化 道出

23、血、血尿少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道 出血血栓風險治療后血栓事件特別是 DVT可見于3%4%患者； 亦有自發(fā)性血栓事件臨床表現(xiàn)FXI缺乏FXIII缺乏維生素k依賴凝血因 子缺乏出血表現(xiàn)（嚴重缺乏）常見口腔出血；術后出血； 月經(jīng)增多；臍帶出血；中樞神經(jīng)系 統(tǒng)出血；瘀斑、皮下血 腫、口腔出血、創(chuàng)傷后 出血；月經(jīng)增多；流產(chǎn) 及腹腔內(nèi)出血出生時顱內(nèi)出血；臍 帶出血、腹膜后軟組 織出血、皮膚粘膜出 血、術后出血；兒童 可出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常較少見傷口愈合不良；關節(jié)出 血；肌肉血腫；鼻衄； 消化道出血；術后出血少見血栓風險有心梗及靜脈血栓事件 的報道（自發(fā)或治療后）盡管PC/PS降低，無 血栓事件報道小結(jié)：按需治

24、療缺乏因子血漿半衰期推薦最低止血因子水平按需治療劑量既往報道EN-RBD纖維蛋白原24d0.51g/L1g/L冷沉淀1520ml/kg FFP 1530ml/kg纖維蛋白原50100mg/kg凝血酶原34d20%30%10%FFP 1525ml/kg PCC 2040U/kgFV36h10%20%10%FFP 1525ml/kg；必要時PLT輸注FV &FVIIIFV 36h FVIII 1014h10%15%40%同上；輕度FVIII缺乏 DDAVP； 中重度缺乏 FVIII制劑FVII46h10%15%20%PCC(4因子） 2030U/kg rFVIIa 1530ug/kg Q46hFX

25、4060h10%20%40%FFP1020ml/kg PCC 2030U/kgFXI50h15%20%-FFP 1520ml/kgFXIII912d2%5%30%FFP 35ml/kgVK依賴凝血因子輕度出血 VitK 10mg IV或SC嚴重出血或大手術：PCC 2030U/kg或FFP1525ml/kg+VitK 520mg小結(jié)：長期預防治療缺乏因子血漿半衰期長期預防劑量纖維蛋白原24d冷沉淀 1袋/10kg/710d纖維蛋白原2030mg/kg/w凝血酶原34dPCC 2040U/kg/wFV36hFFP 20ml/kg，每周2次FV &FVIIIFV 36h FVIII 1014h通常

26、不需預防FVII46hFFP 1015ml/kg，每周2次 PCC(4因子） 3040U/kg，每周3次rFVIIa 2040ug/kg，每周23次FX4060hPCC 2040U/kg，每周2次FXI50h不需預防FXIII912d冷沉淀 1袋/10kg，每周3次VK依賴凝血因子VitK1 520mg 每日口服520mg 每周 IV/SC小結(jié)：圍手術期治療缺乏因子維持水平小手術大手術纖維蛋白原1g/L,直至 傷口愈合基于手術類型，必要時可 予冷沉淀、FFP等替代治 療13d;聯(lián)合抗纖溶藥物可減少替 代治療制品用量，首劑應 于術前即刻（IV）或2h（口服）給予纖維蛋白原：術前50100mg/kg，qd或qod共46d，隨后延長給藥間隔 早期應檢測Fbg水平，防止過量應用凝血酶原34dPCC：術前 2040U/kg，隨后每48h予 1020U/kg； 早期應給予實驗室監(jiān)測FV36hFFP：術前1525ml/kg，隨后每12h予10ml/kg早期應給予實驗室監(jiān)測FV &FVIIIFV 36h FVIII 1014hFV替代治療同上FVIII制劑 2040U/kg或