無針溶液注射器課件

1、經(jīng)皮吸收制劑1本章學習要求：掌握經(jīng)皮吸收制劑的概念、特點、基本組成和分類。掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥物的經(jīng)皮吸收。2教學內容第一節(jié) 概述第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的設計第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備3第一節(jié) 概述經(jīng)皮吸收制劑（ 簡稱TDDS，TTS）系指經(jīng)皮給藥，藥物由皮膚吸收，起到治療作用的新制劑。常用的劑型為貼劑（其他還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。）41974年美國上市第一個TTS，東莨菪堿鎮(zhèn)暈劑。1981年硝酸甘油透皮制劑用于臨床。雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等透皮制劑。TTS的發(fā)展5治療領域適應證藥物傳遞模式藥物疼痛慢性疼痛（癌癥）劇烈疼痛（門診、外科）系統(tǒng)給藥系統(tǒng)

2、給藥 局部給藥芬太尼芬太尼 或其他疼痛治療或麻醉皮膚 和疼痛的麻醉局部給藥利多卡因 丙胺卡因或其他抗過敏肌腱炎、滑囊炎、筋膜炎、關節(jié)炎局部給藥類固醇（地塞米松）非甾體抗炎藥止吐藥術后的惡心、嘔吐或化學治療引起的惡心、嘔吐系統(tǒng)給藥系統(tǒng)給藥抗偏頭痛偏頭痛及其癥狀系統(tǒng)給藥阿米替林或其他血管舒張外周血管疾?。ㄌ悄虿?神經(jīng)障礙）局部或系統(tǒng)給藥前列腺素E1或其他抗血栓形成預防凝結（術后深靜脈血栓形成）系統(tǒng)給藥肝素、華法林或其他67TTS特點：可以避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅活；可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，減少胃腸給藥的副作用；延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)；通過改變給藥面積調節(jié)給藥劑量

3、，減少個體間差異，且患者可自主用藥，也可以隨時停止用藥。缺點：起效慢，劑量小。8皮膚的結構（了解）皮膚的結構主要分為四個層次，即角質層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質層和生長表皮合稱表皮。9皮膚結構10 藥物吸收途徑藥物角質層、真皮毛細血管體循環(huán)藥物毛囊、皮脂腺、汗腺體循環(huán)皮夫附屬器完整表皮11 二. 經(jīng)皮吸收制劑的分類膜控釋型粘膠分散型骨架擴散型微貯庫型經(jīng)皮制劑分類12(一)膜控釋型膜控釋型TDDS主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。13(二)粘膠分散型粘膠分散型TDDS的藥庫層及控

4、釋層均由壓敏膠組成。藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫。14(三)骨架擴散型藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復合即成為骨架擴散型TDDS 。15(四)微貯庫型微貯庫型TDDS兼有膜控釋型和骨架擴散型的特點。16二、影響經(jīng)皮制劑吸收的生理因素1、皮膚的水合作用；2、角質層的厚度；3、皮膚的條件；4、皮膚的結合作用與代謝作用。17三、TTS設計的劑型因素與藥物性質(略)18四、滲透促進劑在TDDS中的應用滲透促進劑 是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質。理想的經(jīng)皮吸收促進劑應對皮膚無損害或刺

5、激、無藥理活性、無過敏性、理化性質穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應性、起效快以及作用時間長。19常用的經(jīng)皮吸收促進劑 表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂)；有機溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)； 月桂氮 艸 卓酮 (laurocapam，azone)及同系物；有機酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇)；角質保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類)；萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等)。 201、表面活性劑非離子型主要增加角質層類脂流動性，刺激性小，透過促進效果也最差。離子型與皮膚的相互作用較強，但連續(xù)應用后會引起紅腫、干燥或粗糙化。212、二甲基亞砜(DM

6、SO)吸收促進機理：與皮膚相互作用和對藥物增溶。缺點：具有皮膚刺激性和惡臭。223、氮酮對親水性藥物的吸收促進作用強于親脂性藥物。NO(CH2)11 - CH3234、醇類化合物含有25個碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過。24離子導入25離子導入儀器26激光輔助轉運27超聲波28無針溶液注射器29無針溶液注射器30無針粉末注射器31五、經(jīng)皮吸收研究的儀器（一）滲透擴散池擴散池由供給室和接收室組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質。常用的擴散池有直立式和臥式兩種。323

7、334（二）擴散液和接收液(1)擴散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應保證擴散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。35（三）皮膚樣本大多數(shù)動物皮膚的角質層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。必須注意不損傷角質層。36一、制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型：1、涂膜復合工藝；2、充填熱合工藝；3、骨架粘合工藝。第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備371、涂膜復合工藝將藥物分散在壓敏膠溶液中涂布于背襯膜上，加熱烘干使有機溶劑蒸發(fā)，可以進行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋

8、上保護膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。382、充填熱合工藝充填熱合工藝是在定型機械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠粘層的保護膜。393、骨架粘合工藝骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護膜而成。40二、膜材的加工和改性1、膜材的加工方法(1)涂膜法(2)熱熔法擠出法；壓延法。412、膜材的改性(1)溶蝕法(2)拉伸法單軸取向；雙軸取向。42三、常用材料(一)骨架聚合物、膜聚合物1、乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質穩(wěn)定，但耐油性差。

9、432、聚氯乙烯(PVC)熱塑性塑料，在一般有機溶劑中不溶，化學性質穩(wěn)定，機械性能強。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。443、聚丙烯(PP)PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100以上煮沸滅菌。454、聚乙烯(PE)具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學腐蝕性能，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90以下熱水。465、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)具有優(yōu)良的機械性能，耐酸堿和多種有機溶劑，吸水性低，具有較高的熔點和玻璃化溫度，化學性能穩(wěn)定。47(三)壓敏膠壓敏膠是指在輕微的壓力下即可實現(xiàn)粘貼同時又容易剝離的一類膠粘材料。藥用TD

10、DS壓敏膠應對皮膚無刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。481、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠系無定型線性聚合物，能在烴類溶劑中溶解，可用作溶劑型壓敏膠，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化學藥品性及耐水性，外觀色淺透明。492、丙烯酸型壓敏膠主要有溶液型和乳劑型兩類。(1)溶液型一般由3050%的丙烯酸酯共聚物及有機溶劑組成，具有穩(wěn)性好，膠層透明，對各種膜材有較好的涂布性能和密著性能，剝離強度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶劑性較差。50(2)乳劑型系各種丙烯酸酯單體以水為分散介質進行乳液聚合后加入增稠劑和中和劑等得到的產(chǎn)品，無有機溶劑污染，對極性高能表面基材親和性好，但耐水耐濕性差。513、

11、硅橡膠壓敏膠玻璃化溫度低，具有良好的柔性、透氣性和透濕性，耐水、耐高溫和低溫，化學穩(wěn)定，一般使用其烯類溶液。具有優(yōu)良的機械性能，耐酸堿和多種有機溶劑，吸水性低，具有較高的熔點和，化學性能穩(wěn)定。52(三)其他材料背襯材料、防粘材料與藥庫材料1、背襯材料常用多層復合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復合而成的雙層或三層復合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。532、防粘材料常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。543、藥庫材料藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。55五、經(jīng)皮吸收制劑的質量控制主要包括含量測定、釋放度檢查、粘著性能的檢查等。(一) 釋放

12、度測定法56釋放度測定方法在各國藥典均有規(guī)定，鑒于這些方法確定的基礎主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來測定TDDS的釋放度需要改進或增加某些附加條件。在透皮貼劑的研究中，如果皮膚是藥物透皮吸收的限速屏障，則TDDS的釋放度實驗僅僅是起到控制產(chǎn)品質量的一種間接作用。57(二)粘合性能粘性是TDDS制劑的重要性質之一。1、粘附力的測定 粘附力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力。58通常采用測定剝離力的方法，一般使用剝離角度為180，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。180剝離試驗可以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時容易得到重現(xiàn)

13、性良好的結果。592、快粘力的測定 系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。TDDS系統(tǒng)在應用時靠的是手指壓力，因此快粘力是很重要的性質。60測定快粘力的方法有多種：(1) 拇指試驗（thumb tack test)是一種經(jīng)驗方法，可作定性檢查。即用拇指壓在膠粘層中，然后撕下，通過感覺來判斷粘性的大小。61(2) 滾球試驗（roling ball tack test)系中國藥典2000年版一部附錄采用的方法，從傾斜角為22.5的斜面板上將不銹鋼球（直徑6/16英寸）滾下，鋼球經(jīng)過放在水平位置的粘膠面，測定鋼球經(jīng)過的距離，并用此來表示粘力的大小。62(3) 剝離快粘力試驗（peel tack test)根據(jù)PSTC-5法，將膠帶 (TDDS系統(tǒng)) 依靠自身重量輕輕貼于不銹鋼板上，以約30mm/min的速度拉開，剝離角為90。將膠帶自鋼板上剝離的力即為快粘力。633、內聚力的測定內聚力是指壓敏膠本身的剪切強度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時的蠕變能力，即持粘力來量度，這是壓敏膠本身分子間結合力的測定。如果TDDS系統(tǒng)中的壓敏膠層具有足夠的內聚力，則用藥后不會滑動且撕去后不留任何殘留物。64貼劑應保持下列四種力的大下關系：粘附力(膠粘劑與基材間粘附力)膠粘劑的內聚力粘著力(膠粘劑與皮膚間的粘附力)快粘力。如果這四種力配合不協(xié)調，就可能出現(xiàn)種種問題。65(三)