藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制課件(PPT 60頁(yè))

1、第二章 藥效學(xué)（pharmacodynamiacs, PD）第1頁(yè)，共60頁(yè)。2藥效學(xué)定義藥物對(duì)機(jī)體的作用作用機(jī)制量效關(guān)系臨床適應(yīng)證 第2頁(yè)，共60頁(yè)。3第一節(jié)、藥物作用的基本規(guī)律第3頁(yè)，共60頁(yè)。4一、概念和分類1.藥物作用 與 藥物效應(yīng)（drug action） （drug effect） 原發(fā)作用- 機(jī)體機(jī)能和形態(tài)改變血管收縮血壓升高NA-R藥物作用藥物效應(yīng)第4頁(yè)，共60頁(yè)。52. 藥物作用分類按用藥目的 對(duì)因治療對(duì)癥治療按作用部位局部作用吸收作用按作用先后順序原發(fā)作用直接作用繼發(fā)作用間接作用第5頁(yè)，共60頁(yè)。62. 藥物作用分類按作用機(jī)制調(diào)節(jié)（+、-）例：阿托品抗病原體及抗腫瘤補(bǔ)充不足

2、第6頁(yè)，共60頁(yè)。7二、 選擇性（selectivity）定義原因意義是藥物分類的基礎(chǔ)和臨床選擇用藥的依據(jù)藥物選擇性應(yīng)用針對(duì)性不良反應(yīng)應(yīng)用范圍高較強(qiáng)較少較窄低較弱較多較廣選擇性是相對(duì)的，與劑量密切相關(guān)第7頁(yè)，共60頁(yè)。8阿托品 MGlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNSBlock選 擇 性(Selectivity)(Atropine)第8頁(yè)，共60頁(yè)。9三、量效關(guān)系（dose-effect relashionship）規(guī)律 多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)劑量藥理效應(yīng)特點(diǎn) 從量的角度第9頁(yè)，共60頁(yè)。101. 劑量（dose）-一般關(guān)系定義一般指藥物每天的用量。

3、決定血藥濃度和藥理效應(yīng)的主要因素。最大有效量（極量）常用量第10頁(yè)，共60頁(yè)。11有效作用劑量與作用關(guān)系示意圖最小有效量（閾劑量）致死量 最大有效量（極量）最小致死量最小中毒量無(wú)效量常用量（治療量）劑量效應(yīng)致死作用中毒作用中毒量第11頁(yè)，共60頁(yè)。12量效曲線（1）量反應(yīng)量效曲線（2）質(zhì)反應(yīng)量效曲線第12頁(yè)，共60頁(yè)。13（1）量反應(yīng)曲線意義評(píng)價(jià)藥物的效應(yīng)強(qiáng)弱 如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四個(gè)特征性變量 強(qiáng)度（效價(jià)） 、效能量效變化速度 差異決定效應(yīng)的要素是劑量第13頁(yè)，共60頁(yè)。14強(qiáng)度效能量效變化速度個(gè)體差異第14頁(yè)，共60頁(yè)。15第15頁(yè)，共60頁(yè)。16藥物的強(qiáng)度（效價(jià)）和效能強(qiáng)度

4、表示藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需要的劑量。 藥物間比較時(shí)，是指在等效時(shí)的量效關(guān)系曲線橫坐標(biāo)上各藥的劑量。劑量越小，強(qiáng)度越大。效能 是表示藥物的最大效應(yīng)，縱坐標(biāo)上最大治療量時(shí)的效應(yīng)。強(qiáng)度：環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米效能：呋塞米最大第16頁(yè)，共60頁(yè)。17（2）質(zhì)反應(yīng)曲線意義 評(píng)價(jià)效應(yīng)或毒性的大小半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）決定效應(yīng)的因素主要是個(gè)體反應(yīng)差異性第17頁(yè)，共60頁(yè)。18第18頁(yè)，共60頁(yè)。19第19頁(yè)，共60頁(yè)。20藥物安全性指標(biāo)治療指數(shù)（T I） TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范圍 最小有效量到中毒量的距離。安全指數(shù)（SI） LD1/ED99。 TI、安

5、全范圍、SI 值越大，則藥物越安全。效應(yīng)死亡治療指數(shù)第20頁(yè)，共60頁(yè)。21第21頁(yè)，共60頁(yè)。22四、構(gòu)效關(guān)系R第22頁(yè)，共60頁(yè)。23第二節(jié) 藥物的不良反應(yīng)第23頁(yè)，共60頁(yè)。24兩重性（dualism）藥物作用副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性調(diào)節(jié)抗病原體及抗腫瘤補(bǔ)充(替代)治療作用不良反應(yīng)對(duì)機(jī)體不利、不符用藥目的第24頁(yè)，共60頁(yè)。25氯仿麻醉1935 二硝基酚減肥1959 反應(yīng)停事件歷史上的教訓(xùn)第25頁(yè)，共60頁(yè)。26氯仿(CHCL3)應(yīng)用歷史及其肝毒性注：* 證實(shí)CHCL3具有毒性后仍繼續(xù)延用了半個(gè)世紀(jì)*第26頁(yè)，共60頁(yè)。27反應(yīng)停致畸胎：反應(yīng)停于1960

6、年前后又被作為治療妊娠嘔吐藥物。推薦使用不久，即有短肢缺指、伴有心臟、胃腸道、泌尿道、生殖器官及耳異?；蝺航瞪h堡大學(xué)醫(yī)院兒科1959年發(fā)現(xiàn)1例，1960年發(fā)現(xiàn)30例，1961年發(fā)現(xiàn)154例，西德共有60008000例。歐洲各國(guó)、澳大利亞、加拿大、拉美及非洲各國(guó)和日本(約100例)等均發(fā)現(xiàn)過(guò)這種海豹肢畸形兒，各國(guó)畸形兒發(fā)生率與反應(yīng)停銷售量呈正比關(guān)系，成為20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難。第27頁(yè)，共60頁(yè)。281.副作用（side reaction）定義治療量、危害較輕，可恢復(fù)可預(yù)知和預(yù)防由藥物選擇性低造成、與治療作用可相互轉(zhuǎn)化 例：阿托品第28頁(yè)，共60頁(yè)。29口干唾液分泌擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解

7、除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受體阻斷藥第29頁(yè)，共60頁(yè)。302.毒性反應(yīng)（toxic reaction）定義是指藥物使機(jī)體產(chǎn)生病理變化的損害性反應(yīng)。原因 用藥過(guò)多（劑量過(guò)大，用藥時(shí)間過(guò)久）危害程度（嚴(yán)重）急毒慢毒（包括三致）第30頁(yè)，共60頁(yè)。THANK YOUSUCCESS2022/7/2131可編輯第31頁(yè)，共60頁(yè)。323.變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）（allergic reaction，anaphylaxis）免疫異常，與劑量大小無(wú)關(guān)危害程度（輕或重）第32頁(yè)，共60頁(yè)。334. 后遺效應(yīng) 殘存效應(yīng) 例：巴比妥類“宿醉”5. 繼發(fā)反應(yīng)（治療矛盾）

8、二重感染6. 特異質(zhì)反應(yīng) 特別敏感或特殊反應(yīng)，遺傳異常7. 藥物依賴性 生理（成癮性） 精神（習(xí)慣性）第33頁(yè)，共60頁(yè)。34藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第34頁(yè)，共60頁(yè)。35第三節(jié)、藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制（作用原理）何處（作用部位）如何作用分類受體機(jī)制非受體機(jī)制第35頁(yè)，共60頁(yè)。36一、受體機(jī)制（一）受體研究的起源1878 Langley 提出1909 Ehilich提出鎖與鑰匙模型1933 Clork受體學(xué)說(shuō)1970 N膽堿受體第36頁(yè)，共60頁(yè)。37（二）藥物-受體作用學(xué)說(shuō) 1占領(lǐng)學(xué)說(shuō) （occupation theory） 2速率學(xué)說(shuō)（rate theory） 3

9、二態(tài)學(xué)說(shuō) （two state theory） 或稱變構(gòu)學(xué)說(shuō) （allostearic theory）第37頁(yè)，共60頁(yè)。38（三）受體概念受體、受點(diǎn)、配體第38頁(yè)，共60頁(yè)。39（四）分布胞膜胞漿細(xì)胞核第39頁(yè)，共60頁(yè)。40（五）受體的特點(diǎn)特異性 相對(duì)敏感性飽和性可逆性第40頁(yè)，共60頁(yè)。41（六）藥物與受體結(jié)合第41頁(yè)，共60頁(yè)。42（一）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的條件1. 特異性結(jié)合性：親和力 反應(yīng)性：內(nèi)在活性激活受體的能力 效能與受體結(jié)合的能力 作用強(qiáng)度第42頁(yè)，共60頁(yè)。43第43頁(yè)，共60頁(yè)。44藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響1圖 A、B、C三藥與受體的親和力（pD

10、2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等2圖 A、B、C、D 三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等12第44頁(yè)，共60頁(yè)。45藥物據(jù)與受體結(jié)合反應(yīng)分類拮抗藥較強(qiáng)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 拮抗作用可逆 激動(dòng)藥Emax不變,量效曲線右移非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 拮抗作用不可逆 激動(dòng)藥Emax下降,量效曲線下移藥物親和力內(nèi)在活性表現(xiàn)激動(dòng)藥較強(qiáng)較強(qiáng)受體興奮部分激動(dòng)藥較強(qiáng)較弱無(wú)激動(dòng)藥：受體弱興奮有激動(dòng)藥：阻斷，似競(jìng)爭(zhēng)性 Emax下降,量效曲線右移下移第45頁(yè)，共60頁(yè)。46第46頁(yè)，共60頁(yè)。47第47頁(yè)，共60頁(yè)。48第48頁(yè)，共60頁(yè)。49機(jī)制：拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，解離速率=0，相當(dāng)于

11、滅活了部分受體第49頁(yè)，共60頁(yè)。50第50頁(yè)，共60頁(yè)。51（八）受體調(diào)節(jié)衰減性調(diào)節(jié)（受體脫敏）上增性調(diào)節(jié)（受體增敏）同種調(diào)節(jié)異種調(diào)節(jié)第51頁(yè)，共60頁(yè)。52（十）跨膜信息傳遞的受體分類門控離子通道受體G-蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞內(nèi)受體第52頁(yè)，共60頁(yè)。534-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化 離子通道開(kāi)放 膜去極化或超極化第53頁(yè)，共60頁(yè)。54肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)第54頁(yè)，共60頁(yè)。55配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第55頁(yè)，共60頁(yè)。56Intracellular Mechanism: SteroidEffect第56頁(yè)，共60頁(yè)。57（十一）跨膜信息傳遞第57頁(yè)，共60頁(yè)。58二、藥物作用的非受體機(jī)制 影響酶影響離子通道影響轉(zhuǎn)運(yùn)影響代謝影響免疫理化反應(yīng)導(dǎo)入基因第58頁(yè)，共60頁(yè)。59【目的要求】掌握藥物作用的基本規(guī)律和藥物作用的受體學(xué)說(shuō)。1.藥物作用的類型。2.藥物的基本作用。3.藥物作用的選擇性、量效關(guān)系（最小有效量、常用量、極量、最小中毒量、治療指數(shù)、