42療效和安全性指標(biāo)

1、臨床研究方案腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)測(cè)下納布啡與舒芬太尼用于無(wú)痛結(jié)腸鏡的等效劑量的研究版本：日期：第2. 0版2015年11月20日試驗(yàn)中心： 研究科室： 研究負(fù)責(zé)人：四川大學(xué)華西醫(yī)院 麻醉科王曉 教授方案摘要方案名稱腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)測(cè)下納布啡與舒芬太尼用于無(wú)痛結(jié)腸鏡的等效劑量的 研究版本號(hào)/日期第2.0版 2015年11月20日試驗(yàn)?zāi)康谋容^在無(wú)痛結(jié)腸鏡應(yīng)用S 0.1ug/kg舒分太尼+丙泊酚；N1 0.1mg/kg納布 啡E+丙泊酚；N2 0.15mg/kg納布啡+丙泊酚；N3 0.2mg/kg納布啡+丙泊酚 四種給藥方案有效性的比較試驗(yàn)設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)設(shè)計(jì)受試者將隨機(jī)分配至四組病例總數(shù)240例研究

2、期限整個(gè)研究預(yù)計(jì)3個(gè)月研究病例 選擇標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：擬進(jìn)行無(wú)痛結(jié)腸的患者；18-65周歲患者，性別不限；體重指數(shù)（BMI） 18.530 kg/m2；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為I II級(jí)；檢查時(shí)間應(yīng)在30min以內(nèi)（開始時(shí)間統(tǒng)一定為放入結(jié)腸鏡至取出 結(jié)腸鏡的時(shí)間）；排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎和代謝疾病病史者；既往有異常手術(shù)麻醉恢復(fù)史者；心電圖提示：心率50次/min2周內(nèi)有呼吸道急性炎癥且未治愈病史；術(shù)刖高血壓患者收縮壓180mmHg或 90mmHg；有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病、精神疾病者；懷疑有濫用麻醉性鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜藥者；預(yù)測(cè)可能發(fā)生或曾發(fā)生困難氣道者；已知對(duì)乳劑、阿片類藥物過(guò)敏者；不

3、配合無(wú)法溝通者；研究藥物納布啡注射液（瑞靜）20mg/2ml枸櫞酸舒芬太尼注射液 50ug/1ml 丙泊酚注射液（得普利麻）200mg/20ml試驗(yàn)分組S組0.1ug/kg舒芬太尼+丙泊酚；n=60N1組0.1mg/kg納布啡+丙泊酚；n=60N2組0.15mg/kg納布啡+丙泊酚；n=60N3組0.2mg/kg納布啡+丙泊酚；n=60研究步驟在受試者簽署知情同意書并符合入排標(biāo)準(zhǔn)后，將受試者隨機(jī)分配至四 組，每組均一線麻醉醫(yī)生按方案給藥。療效及安全性指主要評(píng)價(jià)指標(biāo)標(biāo)有效性指標(biāo)：基于如下3項(xiàng)變量的3分量表，評(píng)估腸鏡插入、過(guò)脾曲、過(guò) 肝曲條件（順利度）1.抵抗插入：無(wú)/輕微/明顯；2.面部表情：無(wú)

4、/輕微變化/痛苦；3.肢體/頭部運(yùn)動(dòng)：無(wú)/輕微/明顯次要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)間：開始給舒芬太尼或納布啡開始用秒表記錄時(shí)間，記錄誘導(dǎo)時(shí) 間、蘇醒時(shí)間、正常生活和工作丙泊酚用量、腸蠕動(dòng)頻率生命體征：血壓（BP）、心率（HR）、脈氧飽和度（SPO2%）（誘 導(dǎo)前、誘導(dǎo)后 1min、2min、3min、6min、9min、12min、 15min、 18min、 21min、 24min、 27min、 30min）VAS評(píng)分（留置針穿刺為基礎(chǔ)VAS，清醒后再評(píng)估）不良事件：術(shù)中：低血壓、低氧飽和度、氣道梗阻、呼吸抑制、呼吸暫停、 心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、體動(dòng)術(shù)后：冷/熱、惡心、嘔吐、噩夢(mèng)/欣悅、嗜睡/眩暈、皮膚瘙

5、癢滿意度：患者；內(nèi)鏡操作者；麻醉醫(yī)生統(tǒng)計(jì)分析1 .試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析1.1 全分析集（FAS， full analysis set） :按 ITT （Intention- to-treat）原則，所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少使用過(guò)一次研究藥品、且具 有用藥后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例，構(gòu)成本研究的FAS。FAS中療效相關(guān)部分的缺 失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)的方法進(jìn)行補(bǔ)充FAS是療效評(píng) 價(jià)的主要人群1.2符合方案集（PPS， per protocol set ） : PPS受試者符合 試驗(yàn)方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)，完成全部觀察期計(jì)劃；試驗(yàn)期間未 使用可 能影響療效評(píng)價(jià)的其他藥物或治療措施。PPS是療效評(píng)價(jià)的次

6、要人群。1.3安全性分析數(shù)據(jù)集（SS， safety set ）:經(jīng)受試者隨機(jī)化分 組后，至少使用一次研究藥物、具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的全部病例 ，構(gòu)成本研究的安全性分析人群。2.統(tǒng)計(jì)分析方法用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；€評(píng)價(jià)：與療效評(píng)價(jià)相關(guān)的指標(biāo)在篩選期所獲得的數(shù)據(jù)定義為基 線數(shù)據(jù)。按FAS、PPS進(jìn)行基線評(píng)價(jià)。分類資料的組間比較采用秩和檢 驗(yàn)（等級(jí)資料）。計(jì)量資料的組間比較采用單因素方差分析或秩和檢驗(yàn) 。PW0.05認(rèn)為優(yōu)效成立。試驗(yàn)流程圖 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark26 o Current Document 試驗(yàn)背景與目的1 HY

7、PERLINK l bookmark30 o Current Document 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)與安排2 HYPERLINK l bookmark34 o Current Document 2.1試驗(yàn)用藥2 HYPERLINK l bookmark37 o Current Document 2.2研究名稱2 HYPERLINK l bookmark40 o Current Document 2.3研究機(jī)構(gòu)2 HYPERLINK l bookmark43 o Current Document 2.4研究時(shí)間2 HYPERLINK l bookmark46 o Current Document 2.5

8、研究方法22.6入選、排除和退出標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)2 HYPERLINK l bookmark53 o Current Document 排除標(biāo)準(zhǔn) 32.6.3退出標(biāo)準(zhǔn)3 HYPERLINK l bookmark63 o Current Document 2.7試驗(yàn)人員要求 42.8試驗(yàn)方法42.8.1試驗(yàn)用藥42.8.2試驗(yàn)分組及給藥方案4圍術(shù)期管理 52.9觀察指標(biāo)6一般指標(biāo)6 HYPERLINK l bookmark89 o Current Document 2.9.2主要指標(biāo)62.9.3次要指標(biāo)62.9.4術(shù)中觀察指標(biāo)72.9.5術(shù)后觀察指標(biāo)8 HYPERLINK l bookmark152

9、 o Current Document 臨床試驗(yàn)記錄9 HYPERLINK l bookmark161 o Current Document 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析94.1分析人群9 HYPERLINK l bookmark168 o Current Document 全分析集(FAS， full analysis set) 9符合方案集(PPS， per protocol set ) 9 HYPERLINK l bookmark171 o Current Document 4.1.3安全性分析數(shù)據(jù)集(SS， safety set ) 94.2療效和安全性指標(biāo)9 HYPERLINK l bookm

10、ark180 o Current Document 4.2.1主要評(píng)價(jià)指標(biāo)94.2.2次要評(píng)價(jià)指標(biāo)9 HYPERLINK l bookmark183 o Current Document 4.2.3其他評(píng)價(jià)指標(biāo)94.3統(tǒng)計(jì)分析方法10一般原則10 HYPERLINK l bookmark191 o Current Document 4.3.2病例特征10 HYPERLINK l bookmark194 o Current Document 4.3.3療效評(píng)價(jià) 10 HYPERLINK l bookmark197 o Current Document 安全性評(píng)價(jià) 10 HYPERLINK l b

11、ookmark204 o Current Document 試驗(yàn)管理10 HYPERLINK l bookmark229 o Current Document 臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字表11附錄11試驗(yàn)背景與目的結(jié)腸鏡診療技術(shù)是下消化道疾病最主要、最可靠的方法，且結(jié)腸鏡下取 活檢對(duì)早期診斷和治療下消化道腫瘤有重大意義。但結(jié)腸鏡操作時(shí)間長(zhǎng)，刺 激較強(qiáng)，尤其腸管注氣及被牽拉，一方面引起惡心、疼痛，甚至腸祥或腸痙 攣，使血壓升高、心率增快，甚至誘發(fā)心絞痛、心肌梗死、腦卒中或心搏驟 停等嚴(yán)重并發(fā)癥；另一方面給患者帶來(lái)緊張、焦慮、恐懼心理，少部分患者 不能耐受和配合完成內(nèi)鏡操作，從而使內(nèi)鏡醫(yī)師無(wú)法明確地診治相

12、關(guān)疾病。 目前我國(guó)很多單位已經(jīng)開展內(nèi)鏡診療的鎮(zhèn)靜/麻醉，且有逐漸推廣的趨勢(shì)。 消化內(nèi)鏡診療的鎮(zhèn)靜/麻醉是指通過(guò)應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥等以及相關(guān) 技術(shù)，消除或減輕內(nèi)鏡檢查或治療過(guò)程中的疼痛、腹脹、惡心嘔吐等主觀痛 苦和不適感，尤其可以消除患者對(duì)再次檢查的恐懼感，提高患者對(duì)消化內(nèi)鏡 的接受度，同時(shí)為內(nèi)鏡醫(yī)師創(chuàng)造更好的診療條件。1目前臨床上常用中度或深度鎮(zhèn)靜，即靜脈注射芬太尼（3050ug）或舒 芬太尼（35ug）和（或）小劑量的咪達(dá)唑侖（12mg），再給予丙泊酚 12mg/kg或依托咪酯0.20.3mg/kg。患者自主呼吸略緩慢但平穩(wěn)、睫毛反射 消失、全身肌肉松弛、托下頜無(wú)反應(yīng)時(shí)開始內(nèi)鏡操作。如

13、果診療時(shí)間稍長(zhǎng)或 操作刺激較強(qiáng)，根據(jù)患者體征如呼吸加深、心率增快，甚至體動(dòng)等，可每次 靜脈追加丙泊酚0.20.5mg/kg或依托咪酯0.1mg/kg，直至檢查結(jié)束。1丙 泊酚對(duì)循環(huán)、上呼吸道反射有抑制作用及導(dǎo)致患者無(wú)目的性運(yùn)動(dòng)。所以，不 建議將之作為的獨(dú)立用藥，臨床上聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物與丙泊酚的成功率高 ，但呼吸抑制、呼吸暫停、低血壓、頭暈、檢查后腹脹腹痛仍然是主要的副 作用。2鹽酸納布啡（-）-17（環(huán)丁基甲基）-4,5a -環(huán)氧嗎啡喃-3,6a ,14-三醇鹽 酸鹽是K受體激動(dòng)劑/部分受體拮抗劑的鎮(zhèn)痛劑，疼痛控制水平與嗎啡相 當(dāng)，用于治療和預(yù)防中度至重度疼痛。納布啡無(wú)心血管副反應(yīng)，呼吸抑制

14、亦 輕微,并有封頂效應(yīng)。納布啡通常23分鐘起效,30分鐘達(dá)峰作用，可維持 36小時(shí)鎮(zhèn)痛，封頂效應(yīng)的劑量為0. 30. 5mg /kg。國(guó)外研究表示，納布啡復(fù)合嗎啡鞘內(nèi)注射減少了阿片類藥物相關(guān)副作 用且不影響術(shù)后鎮(zhèn)痛。3也可以聯(lián)同高比重布比卡因鞘內(nèi)注射用于下腹 部、泌尿系統(tǒng)及下肢手術(shù)中納布啡和丙泊酚誘導(dǎo)用于喉罩通氣插入2國(guó)內(nèi) 對(duì)納布啡研究很少，1992年俞陽(yáng)認(rèn)為納布啡可用于門診手術(shù)麻醉。42011 年蔡立靖等進(jìn)行了納布啡注射液在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。52013年黎環(huán)等對(duì)比了地佐辛、嗎啡、納布啡對(duì)于門診患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效 果。6納布啡不在興奮麻醉藥品和精神類藥物的清單中，可作為非興奮麻醉 藥品

15、儲(chǔ)存，并基于常規(guī)基礎(chǔ)進(jìn)行處方應(yīng)用。7這也有望解決了我國(guó)手術(shù)室 外麻醉因芬太尼家族的限制使用而單獨(dú)用丙泊酚鎮(zhèn)靜的問題。此外，因其獨(dú) 特的鎮(zhèn)痛和中度鎮(zhèn)靜作用機(jī)制，術(shù)前應(yīng)用納布啡0.1-0.2mg kg-可緩解疼 痛、帶來(lái)鎮(zhèn)靜和安定的作用。故而本研究主要觀察及比較在無(wú)痛結(jié)腸鏡應(yīng)用舒芬太尼和納布啡的鎮(zhèn) 痛效果及安全性，探求納布啡用于無(wú)痛腸鏡的最適劑量。研究過(guò)程中使用 的丙泊酚和舒芬太尼均是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用證明是安全可靠的經(jīng)典麻醉 藥品，納布啡注射液為國(guó)內(nèi)已上市藥品，經(jīng)臨床應(yīng)用證明是安全可靠。試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)與安排2.1試驗(yàn)用藥舒芬太尼注射液：由宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，50ug/1ml。納布啡注射液：商

16、品名稱為瑞靜，由宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)， 20mg/2ml。丙泊酚注射液：商品名稱為得普利麻，由阿斯利康醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)， 200mg/20ml2.2研究名稱腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)測(cè)下納布啡與舒芬太尼用于無(wú)痛結(jié)腸鏡的等效劑量的研究2.3研究機(jī)構(gòu)四川大學(xué)華西醫(yī)院2.4研究時(shí)間開始時(shí)間2015年12月結(jié)束時(shí)間2016年12月2.5研究方法前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)2.6入選、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)2.6.1入選標(biāo)準(zhǔn)以下任何一項(xiàng)為“否”，此受試者不能參加試驗(yàn)：擬進(jìn)行無(wú)痛結(jié)腸鏡的患者;18-65周歲患者，性別不限;體重指數(shù)（BMI） 18.530 kg/m2 ；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為III級(jí)；檢查時(shí)間應(yīng)在3

17、0min以內(nèi)（時(shí)間統(tǒng)一定為腸鏡進(jìn)入至取出的時(shí)間）；2.6.2排除標(biāo)準(zhǔn)以下任何一項(xiàng)為“是”，此受試者不能參加：1有嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎和代謝疾病病史者；2既往有異常手術(shù)麻醉恢復(fù)史者；3心電圖提示：心率50次/min；42周內(nèi)有呼吸道急性炎癥且未治愈病史；5術(shù)前高血壓患者180或 90mmHg；6有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病、精神疾病者；7懷疑有濫用麻醉性鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜藥者；8預(yù)測(cè)可能發(fā)生或曾發(fā)生困難氣道者；9已知對(duì)乳劑、阿片類藥物過(guò)敏者；10不配合無(wú)法溝通者；2.6.3退出標(biāo)準(zhǔn)2.6.3.1病例剔除標(biāo)準(zhǔn)已入組病例但符合下列之一者，應(yīng)予剔除：1不符合入組標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者；無(wú)任何檢測(cè)記錄者；2病例報(bào)

18、告表記錄不完整，以致無(wú)法作有效性評(píng)價(jià)者；3失訪；4結(jié)腸鏡時(shí)間大于30min的患者。剔除的病例應(yīng)說(shuō)明原因，相應(yīng)醫(yī)療和研究記錄應(yīng)保留備查。不作療效統(tǒng)計(jì)分 析，但至少接受一次治療，且有安全記錄者，視情況可參加安全性分析。2.6.3.2病例脫落標(biāo)準(zhǔn)因以下原因未完成臨床試驗(yàn)方案的入組病例視為脫落：1因不良事件不能完成治療者；2研究者請(qǐng)其退出（依從性差、嚴(yán)重不良事件）；33研究期間合并使用禁止使用的藥物，以致無(wú)法作出藥效和安全性評(píng)價(jià)者。2.7試驗(yàn)人員要求手術(shù)醫(yī)師固定2名；配藥人員固定1名；麻醉醫(yī)生固定1名；觀察人員固 定1名2.8試驗(yàn)方法2.8.1試驗(yàn)用藥通用名廠家商品名規(guī)格枸櫞酸舒芬太尼注射液宜昌人福藥

19、業(yè)有限公司50ug/1ml納布啡注射液宜昌人福藥業(yè)有限公司瑞靜20mg/2ml丙泊酚注射液阿斯利康公司得普利麻200mg/20ml2.8.2試驗(yàn)分組及給藥方案患者按照入組的先后順序，再依照隨機(jī)化方法利用專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生的分組 隨機(jī)號(hào)依次進(jìn)入各試驗(yàn)組，不得跳號(hào)或自主選擇藥物。確定入組患者的組別后， 由固定的2名麻醉醫(yī)生按方案給藥。按1:1:1:1的比例，計(jì)劃完成有效病例240例 ，各組分別為60例。備注：麻醉醫(yī)生能再在上級(jí)醫(yī)師指導(dǎo)下可展開ASA分級(jí)IIII級(jí)病人的麻醉如 一二三級(jí)手術(shù)麻醉、手術(shù)室外麻醉、高齡病人麻醉，熟練掌握麻醉前對(duì)病人的評(píng) 估，麻醉前準(zhǔn)備，監(jiān)測(cè)技術(shù)，氣道管理、機(jī)械通氣、液體復(fù)蘇

20、、心肺腦復(fù)蘇，具 有快速診斷和處理能力。藥物配制：舒芬太尼1 支（50ug） 50mlNS 1ug/ml 10ml空針納布啡1 支（20mg） 20mlNS 1mg/ml _取 10ml10ml空針 1mg/ml取5ml1 支（20mg） 10mlNS 2mg/ml 取5ml10ml空針1.5mg/ml取5ml 加5mlNS 10ml 空針1mg/ml取 10ml10m l 空針2mg/ml給藥方案：所有患者術(shù)前禁食8h，禁水2h，無(wú)其他術(shù)前用藥。患者入室后用22G留置 針在患者右臂建立靜脈通道，鼻導(dǎo)管吸氧（氧流量為45L/min），常規(guī)監(jiān)測(cè) ECG、SpO2、NBP、RR、BIS，左臂做血壓

21、測(cè)量處，備用麻醉機(jī)、簡(jiǎn)易呼吸器、 搶救藥等。分別在麻醉誘導(dǎo)時(shí)緩慢靜脈推注舒芬太尼（0.1ug/kg）或納布啡(0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg )，隨后靜脈緩?fù)?1ml/5 秒)丙泊酚 40mg (V60kg)，或50mg(60kg),待BIS降至80以下，患者睫毛反射消失后 開始結(jié)腸鏡檢查。若BIS接近80或患者出現(xiàn)體動(dòng)可追加丙泊酚20mg-30mg，術(shù) 中維持BIS在608 0直至檢查結(jié)束。分組給藥方案S組.-舒芬太尼0.1 ug/kg稀釋靜推+丙泊酚N1組-納布啡0.1mg/kg稀釋靜推+丙泊酚N2組-納布啡0.15mg/kg稀釋靜推+丙泊酚N3組-納布啡0.2mg

22、/kg稀釋靜推+丙泊酚2.8. 3圍術(shù)期管理2.8.3.1患者準(zhǔn)備及監(jiān)測(cè)所有患者術(shù)前禁食8h，禁水2h，無(wú)其他術(shù)前用藥?；颊呷胧液笥?2G留置針在 患者右臂建立靜脈通道，鼻導(dǎo)管吸氧(氧流量為5L/min)，常規(guī)監(jiān)測(cè)ECG、SpO2 、NBP、RR、BIS，左臂做血壓測(cè)量處，備用麻醉機(jī)、簡(jiǎn)易呼吸器、搶救藥等。2.8.3.2麻醉方法按照2.8.2分組表中的方法實(shí)施麻醉。2.8.3.3呼吸循環(huán)的監(jiān)測(cè)與維持口操作中心率 50次/min，酌情靜脈注射適量阿托品?？诓僮髦惺湛s壓(SBP) 術(shù)前30%或80mmHg，可靜脈注射麻黃堿3-5mg。3口若脈搏血氧飽和度(SpO2) 95%、時(shí)間30，行手托患者下

23、頜，以改善 通氣，觀察并記錄氧飽和度的變化；如 90%，經(jīng)簡(jiǎn)易呼吸囊面罩輔助通 氣，觀察并記錄氧飽和度的變化過(guò)程。4口記錄藥物等的使用劑量及其他特殊用藥。2.8.3.4消化系統(tǒng)術(shù)后患者如出現(xiàn)惡心、嘔吐，可以給予格拉司瓊等藥物對(duì)癥處理。2.9觀察指標(biāo)記錄以下相關(guān)觀察指標(biāo)，錄入CRF表一般指標(biāo)年齡、身高、性別、體重、血壓、心率、心電圖、既往史、麻醉史、診斷2.9.2主要指標(biāo)基于如下3項(xiàng)變量的3分量表，評(píng)估腸鏡插入、過(guò)脾曲、過(guò)肝曲 條件抵抗插入：無(wú)/輕微/明顯；面部表情：無(wú)/輕微變化/痛苦；肢體/頭部運(yùn)動(dòng)：無(wú)/輕微/明顯2.9.3次要指標(biāo)時(shí)間開始給舒芬太尼或納布啡開始用秒表記錄時(shí)間，記錄誘導(dǎo)時(shí)間、蘇

24、醒時(shí)間 （睜眼時(shí)間、按指令完成動(dòng)作時(shí)間、離室時(shí)間）2.9.3.2丙泊酚用量（誘導(dǎo)劑量、維持劑量）2.9.3.4腸蠕動(dòng)頻率 慢（不影響檢查）/快（影響檢查）2.9.3.5生命體征血壓（BP）、心率（HR）、脈氧飽和度（SPO2%）（誘導(dǎo)前、誘導(dǎo)后1min、 2min、 3min、 6min、 9min、 12min、 15min、 18min、 21min、 24min、 27min、 30min）2.9.3.6疼痛評(píng)分（VAS評(píng)分）VAS評(píng)分方法用一條長(zhǎng)10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為0分和10分， 讓病人在直尺上標(biāo)出能代表自己疼痛程度的相應(yīng)位置，隨訪者根據(jù)病人標(biāo) 出的位置為其評(píng)

25、分。VAS評(píng)分范圍為010分：0分表示無(wú)痛，13分 表示輕微疼痛，46分表示中度疼痛，79分表示重度疼痛，10分 表示最劇烈疼痛。留置針穿刺時(shí)評(píng)估VAS評(píng)分作為基礎(chǔ)VAS ；清醒后再評(píng)估2.9.3.7不良事件檢查中：低血壓、低氧飽和度、氣道梗阻、呼吸抑制、呼吸暫停、心動(dòng) 過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、體動(dòng)檢查后及離室后24H內(nèi)：冷/熱、惡心、嘔吐、術(shù)中知曉、噩夢(mèng)/欣悅、 嗜睡/眩暈、皮膚瘙癢、摔倒2.9.3.8滿意度患者；內(nèi)鏡操作者；麻醉醫(yī)生2.9.4術(shù)中觀察2.9.4.1檢查相關(guān)信息檢查起止時(shí)間（檢查時(shí)間放入腸鏡取出腸鏡）、以開始給丙泊酚的時(shí)間為 麻醉開始時(shí)間，這時(shí)開始用秒表計(jì)時(shí)，記錄隨后的睫毛反射消失時(shí)

26、間、進(jìn)鏡時(shí) 間、追加藥物時(shí)間、蘇醒時(shí)間、自由活動(dòng)時(shí)間和離院時(shí)間。備注（操作相關(guān)事 件：1取活檢；2更換術(shù)者；3單純腸鏡檢查；4腸息肉切除術(shù)；5操作難度大 ，需要輔助按壓下腹）。2.9.4.2麻醉相關(guān)信息（1）用藥一一誘導(dǎo)；追加；用藥劑量及時(shí)間；（2） 監(jiān)測(cè)循環(huán)（SBP/DBP、MAP、HR）；呼吸（呼吸頻率、SpO2、上呼吸 道梗阻）；（3）效能一一腸鏡進(jìn)鏡順利。2.9.4.3不良事件發(fā)生分級(jí)及處理（1）低血壓（0/1/2）: 0級(jí)：SBP術(shù)前 70 %或 80/50mmHg ； 1 級(jí)：SBP術(shù)前 70%或 80/50mmHg 為 1, 2級(jí)：SBP術(shù)前 60%或70/40mmHg（2）心率

27、與心律變化（0/1）：心率小于50次/分；大于120次/分;或出現(xiàn)心律失常為1,反之為0。（3）低氧血癥分級(jí)（1/2/3/4）： 0 級(jí)：96%100%； 1 級(jí)：91%95%； 2 級(jí)：86%90%； 3 級(jí)：低于85%（4）上呼吸道梗阻（0/1/2）： 0級(jí)：無(wú)上呼吸道梗阻；1級(jí)：輕微鼾聲但維持正常SPO2； 2級(jí)：很強(qiáng)的鼾聲，必須依賴口咽通氣道或托下頜才能緩解 ，或不能維持正常SPO2（5）呼吸抑制/呼吸暫停（0/1/2）： 0級(jí)：呼吸頻率12次/分；1級(jí)：6次/分呼吸頻率12次/分；2級(jí)：呼吸頻辛6次/分（6）體動(dòng)（0/1/2）：（包括干嘔吞咽，四肢活動(dòng)）：0分：無(wú)體動(dòng)；1分：一般 體

28、動(dòng)：腳趾動(dòng)、手動(dòng)，不影響檢查的體動(dòng)；2分：嚴(yán)重體動(dòng)：腿動(dòng)或臀 動(dòng)，影響檢查的體動(dòng)2.9.5術(shù)后觀察指標(biāo)離院標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分一 Aldrete 改良評(píng)分（Modified Aldrete Score）Aldrete改良評(píng)分活動(dòng)力 2二四肢活動(dòng)自如或聽從指令1二兩個(gè)肢體能動(dòng)口0二四肢都不能動(dòng)呼吸口2二能做深呼吸和有效咳嗽1二呼吸困難、表淺或受限循環(huán)2二麻醉前Bp20mmHg1二麻醉前 Bp20-50mmHg0二麻醉前 Bp50mmHg意識(shí)口2二完全清醒1二能喚醒口0二無(wú)反應(yīng)氧飽和度 口2二呼吸空氣時(shí)SpO292%1二吸 O2 時(shí) SpO292%0二吸 O2 時(shí) SpO292%總分：2.9.5.2不良事件冷

29、/熱：發(fā)冷或發(fā)熱。惡心嘔吐：惡心嘔吐明顯者予以格拉司瓊。術(shù)中知曉：調(diào)查時(shí)機(jī)包括離院前的時(shí)間點(diǎn)。采用國(guó)際上通用的5句話在入睡前你所記得的最后一件事是什么？在醒來(lái)時(shí)你所記得的第一 件事是什么？在這兩者間你還記得什么？在手術(shù)中你做過(guò)夢(mèng)嗎？有關(guān) 這次手術(shù)，你感覺最差的是什么？根據(jù)上述回答結(jié)果判斷是否發(fā)生術(shù)中知曉。其他(噩夢(mèng)/欣悅、嗜睡/眩暈、皮膚瘙癢、摔倒)。2.9.5.3滿意度包括麻醉滿意度，術(shù)者操作滿意度的評(píng)估；患者滿意度及主要問題。按差/ 一般/滿意/很滿意判定。臨床試驗(yàn)記錄全部病例均按以上方案觀察，認(rèn)真填寫病例記錄表格。病例報(bào)告表作為原始記錄，不得任意涂改，如果填寫出現(xiàn)錯(cuò)誤，請(qǐng)用兩 道線劃去錯(cuò)

30、誤，重新填入正確數(shù)據(jù)或者采用附加說(shuō)明的方式，簽署更正 人姓名的拼音縮寫和更正日期。不要用橡皮擦、修正液等方式掩蓋填入 的原始數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄。對(duì)異常數(shù)據(jù)須加以核實(shí)，由參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)師判斷是否具有臨床意義，如有臨床意義，應(yīng)記錄不良事件，并做必要說(shuō)明。填寫病例報(bào)告表一律使用藍(lán)黑墨水或黑色簽字筆。試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析4.1.1樣本量計(jì)算本試驗(yàn)根據(jù)最低脈搏血氧飽和度進(jìn)行樣本量估計(jì)，試驗(yàn)采用陽(yáng)性對(duì)照，統(tǒng)計(jì) 分析采用方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)。估計(jì)公式為n=2(Z- +Z)(S/6 )2，其中a 為0.025，P為0.2。根據(jù)文獻(xiàn)資料，兩組間最低血氧飽和度差值約為0 =4%， S=6.93，計(jì)

31、算所得每組例數(shù)為48例?？紤]到脫落率等因素，本次臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)每 組60例，共計(jì)240例4.1.2 全分析集(FAS，full analysis set)按ITT ( Intention-to-treat)原則，所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少使用過(guò)一次 研究品、且具有用藥后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例，構(gòu)成本研究的FAS。FAS中療效相關(guān)部分 的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)的方法進(jìn)行補(bǔ)充。FAS是療效評(píng)價(jià) 的主要人群。4.1.3 符合方案集(PPS，per protocol set )PPS受試者符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)，完成全部觀察期計(jì)劃；試驗(yàn)期間未 使用可能影響療效評(píng)價(jià)的其他藥物或治療措施。PPS是療

32、效評(píng)價(jià)的次要人群。4.1.4安全性分析數(shù)據(jù)集（SS，safety set ）經(jīng)受試者隨機(jī)化分組后，至少使用一次研究藥物、具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù) 據(jù)的全部病例，構(gòu)成本研究的安全性分析人群。4.2療效和安全性指標(biāo)4.2.1主要評(píng)價(jià)指標(biāo)a）安全性指標(biāo)：血壓；b）安全性指標(biāo)：血氧飽和度；C）療效性指標(biāo)：患者符合離院標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間；4.2.2次要評(píng)價(jià)指標(biāo)a）不良事件的發(fā)生率b）經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)4.2.3其他評(píng)價(jià)指標(biāo)各種麻醉可能出現(xiàn)的不良事件與不良反應(yīng)，以及用藥后臨床主要癥狀的異常 變化、有臨床意義的試驗(yàn)室檢查的異常改變等。4.3統(tǒng)計(jì)分析方法一般原則試驗(yàn)組與對(duì)照組治療結(jié)束后，主要療效指標(biāo)的組間比較采用優(yōu)效性檢驗(yàn)，P

33、 W 0.05認(rèn)為優(yōu)效成立。其他所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，PW0.05可認(rèn)為差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)血壓下降的發(fā)生率，兩組之間有30%的差異。定量數(shù)據(jù)：采用算術(shù)平均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差和Min及Max進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。分類數(shù)據(jù)：采用頻數(shù)、構(gòu)成比或百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。數(shù)據(jù)庫(kù)與統(tǒng)計(jì)分析:用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。4.3.2病例特征入組及完成情況：總結(jié)入組及完成病例數(shù)，列出脫落病例的清單。一般信息的基線特征:基線定義為病例篩選期所獲得的數(shù)據(jù)。對(duì)患者的人口學(xué) 特征、癥狀體征、合并癥、過(guò)敏史、病史等進(jìn)行描述。一般基線資料評(píng)價(jià)針對(duì) FAS進(jìn)行。4.3.3療效評(píng)價(jià)與療效評(píng)價(jià)相關(guān)

34、的指標(biāo)在篩選期所獲得的數(shù)據(jù)定義為基線數(shù)據(jù)。按 FAS、 PPS進(jìn)行基線評(píng)價(jià)。分類資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)（等級(jí)資料）。計(jì)量資料的組間比較采用單因素方差分析或秩和檢驗(yàn)。PW0.05認(rèn)為優(yōu)效成立。4.3.4安全性評(píng)價(jià)對(duì)各治療組的不良事件分別統(tǒng)計(jì)發(fā)生例數(shù)，類別和嚴(yán)重程度。MH-x2檢驗(yàn)或Fisher s精確概率法比較四組不良事件發(fā)生率。單因素方差分析比較四組連續(xù)變量的試驗(yàn)室檢查指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)描述三組治療后試驗(yàn)室指標(biāo)正、異常變化的比例。試驗(yàn)管理5. 1申明此項(xiàng)臨床試驗(yàn)將會(huì)嚴(yán)格遵守方案和法規(guī)來(lái)進(jìn)行5. 2倫理部分遵循赫爾辛基宣言（2000年版）按照中國(guó)有關(guān)醫(yī)學(xué)研究規(guī)范、 法規(guī)進(jìn)行。在研究開始之前，由醫(yī)學(xué)研

35、究負(fù)責(zé)單位的倫理委員會(huì)批 準(zhǔn)該試驗(yàn)方案后方可實(shí)施臨床試驗(yàn)。每一位病人入選本研究前，研 究醫(yī)師有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介 紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時(shí) 退出本研究。入選前須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附 錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責(zé)任在每位患者進(jìn)人研究之前 獲得知情同意，知情同意中應(yīng)作為臨床試驗(yàn)文檔保留備查。5. 3原始數(shù)據(jù)核實(shí)對(duì)直接記錄于病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)（即預(yù)先無(wú)書面的或電子記 錄的數(shù)據(jù)）以及考慮為原始數(shù)據(jù)的鑒定，根據(jù)方案事先要在監(jiān)查計(jì) 劃中作出規(guī)定，明確說(shuō)明，否則視為缺乏原始數(shù)據(jù)。研究者必須妥善處理所有臨床研究過(guò)程中獲得

36、的數(shù)據(jù)，以保證參 與臨床研究的受試者的權(quán)利和隱私。研究者必須同意監(jiān)查員/稽查員 /視察員對(duì)所需要的臨床研究資料進(jìn)行查閱和審核，以便驗(yàn)證原始資 料的準(zhǔn)確性和了解研究的進(jìn)展情況。如果不能對(duì)原始記錄進(jìn)行驗(yàn) 證，則研究者應(yīng)同意協(xié)助監(jiān)查員/稽查員/視察員對(duì)數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行 進(jìn)一步的確認(rèn)。5. 4質(zhì)量控制和保證本研究為前瞻、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)、方案實(shí)施由專人負(fù)責(zé)，本 人不參與數(shù)據(jù)分析，避免人為因素干擾試驗(yàn)結(jié)果。5. 5知情同意書/數(shù)據(jù)保護(hù)協(xié)議研究者有責(zé)任對(duì)每個(gè)受試者解釋本次臨床試驗(yàn)的目的、方 法、益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)，并獲得臨床試驗(yàn)的受試者簽署的知情同意 書。在任何與臨床試驗(yàn)相關(guān)的操作程序開始之前，必須獲得受試者 的知情同意書。對(duì)于那些因任何原因而不能自己簽署知情同意書的 受試者來(lái)說(shuō)，必須由法定代理人簽署知情同意書。通過(guò)簽署知情同 意書，