3解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥

1、第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents學習目標掌握典型藥物的化學結構、理化性質及作用特點；非甾體抗炎藥結構類型理解阿司匹林的化學名、合成路線；芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構效關系了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的概念、分類、結構改造以及作用機制第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents作用機制-選擇性地抑制環(huán)氧合酶（COX）和（或）脂氧化酶（LOX）的活性，阻斷或減

2、少前列腺素類（PGs）和（或）白三烯類（LTs）的生物合成與釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成鎮(zhèn)痛抑制白三烯的生物合成抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥作用機制示意圖（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）磷脂酶A2環(huán)氧酶（COX）異構酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內過氧化物PG類是作用最強的致熱物質脂氧化酶（LOX）白三烯類（LTs）血栓素合成酶血栓素類（TXA2）解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用靶點甾體抗炎藥的作用靶點致炎，收縮支氣管聚集血小板，收縮血管致熱，致痛致痛物質H+，Ca2+，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前

3、列腺素P物質神經末梢，導致疼痛致炎物質區(qū)別作用機制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經傳導無手術前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成無鈍痛第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥Antipyretic Analgesics作用使發(fā)熱的體溫恢復正常緩解疼痛（鈍痛）分類水楊酸類：阿司匹林乙酰苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近一、水楊酸類早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮(水楊苷)可以減輕疼痛。1838年，從水楊樹皮中提取水楊苷水解氧化得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即

4、使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應用于臨床，改名為阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的歷史。水楊酸苯酯乙酰水楊酸典型藥物：*阿司匹林 （Aspirin） 化學名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid 又名乙酰水楊酸。合成 無水操作 反應終點控制：Fe3+（水楊酸顯紫堇色） 水楊酸、酚 主要雜質及檢測 游離水楊酸、酚類、酯類、酸酐類紫堇色 酯類不溶酸酐類雜質-乙酰水楊酸酐 是引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質，限量控制

5、在0.003%以下，用色譜法檢測。 性質 水解性 阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕、酸、堿、受熱、微量金屬離子催化時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。 “鄰助效應”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團存在時，由于分子內催化作用使水解速度異常加快的現象稱為鄰基促進或鄰助效應。 乙酰水楊酸 酸性，可作為?；噭悾ㄓ猩┑S色紅棕色黑色濕、酸、堿、受熱微量金屬離子催化臨床應用 具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛和痛經等，是風濕熱及活動型風濕性關節(jié)炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小

6、板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療。 缺點：刺激胃腸道，引發(fā)出血 游離-COOH，酸性PG（抑制胃酸分泌，保護胃粘膜）合成受阻血栓素合成受阻出血結構改造 掩蔽-COOH,方法： 成鹽成酯5位加氟代苯成酰胺賴氨匹林水楊酰胺二氟尼柳貝諾酯阿司匹林鋁二、乙酰苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacet

7、in）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發(fā)現長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復方制劑（APC）的使用。另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。典型藥物：*對乙酰氨基酚（Paracetamo

8、l） 化學名：N-(4-羥基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide又名醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛 性質為白色結晶，微帶酸性，在水中略溶。干燥空氣中很穩(wěn)定，潮濕時會水解成對氨基酚，并進一步氧化成醌型化合物（黃色紅棕色暗棕色）。保存：密封、避光。遇酸、堿加速水解。其水溶液在pH6時最為穩(wěn)定，t1/2為21.8年（25）。鑒別本品水解重氮化-偶合反應本品含酚羥基Fe3+藍紫色代謝途徑：主要與硫酸或葡萄糖醛酸結合成酯，排出體外。少部分經肝臟氧化代謝成N-羥基衍生物，進一步轉化為有毒性的乙酰亞胺醌，其可被肝中的谷胱甘肽結合而失去活性。超量服用對乙酰氨基

9、酚，會對肝腎造成嚴重損害，應立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸等含巰基的化合物解救。中毒如何解救？拼合原理(combination principles)：是指將兩種化合物的結構拼合在一個分子內，或者將兩個藥物的基本結構兼容在同一分子內，以期減小兩種藥物的毒副作用，求得二者作用的聯(lián)合效應。前體藥物，體內分解成乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，對胃腸道刺激性下降，適合老人和兒童。貝諾酯（撲炎痛）非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎等。此類藥物的化學結構與皮質激素類抗炎藥物不同，因此被稱為

10、非甾體抗炎藥。作用機制與其在體內抑制前列腺素和白三烯的生物合成有關。第二節(jié) 非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 3,5-吡唑烷二酮類：羥布宗鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸芳基乙酸類：吲哚美辛、雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康、美洛昔康分為五個結構類型：一、3,5-吡唑烷二酮類早期是5-吡唑酮的結構，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當時是治療關

11、節(jié)炎的一大突破，但是毒副作用較大。其體內代謝產物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。 能烯醇化的二酮是必要結構，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。 吡唑酮類化合物的活性與酸性密切相關4位上的H帶來了藥物的酸性4酸度，抗炎活性，排尿酸作用，如： -酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風 3,5-吡唑烷二酮類藥物發(fā)揮抗炎抗風濕作用，必須有適宜的酸性。二、鄰氨基苯甲酸類 又稱為滅酸類藥物。具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能

12、引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。 藥物名稱R1R2R3甲芬那酸Mefenamic AcidCH3CH3H氟芬那酸Flufenamic AcidHCF3H甲氯芬那酸Meclofenamic AcidClCH3Cl概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子等排性： 元素周期表中同一主族的元素最外層的電子數目相等，且都有相似的物理化學性質。電子等排體： 這一關系擴大到凡是外層電子數目相同的原子、離子或基團，就稱為電子等排體。表6-1 常見的電子等排體一價等排體-F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I二價等排體-

13、O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2-三價等排體-CH=, -N=, -P=, -As=四價等排體環(huán)等排體生物電子等排體： 凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學性質，而生物活性又相似的分子或基團都可以稱為生物電子等排體。有時也稱非經典的電子等排體。生物電子等排原理： 利用生物電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，從中進行篩選，可能得到比先導化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設計研究藥物的經典方法。電子等排體互換，-HO-NHR三、芳基乙酸類在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應中的一個化學致痛物質，5-羥色胺的生物來源與

14、色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸 5-羥色胺后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗5-HT，而是和其它大多數抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。#結構改造 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團酰基苯對位的-Cl可被取代齊多美辛疊氮舒林酸是前藥，體外無活性，在體內被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使

15、用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)N= 可被-CH= 代替Cl-被甲亞砜基取代典型藥物：*雙氯芬酸鈉區(qū)別甲氯芬那酸抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血栓素的生成抑制脂氧化酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。 三種作用機制雙重抑制劑20世紀60年代發(fā)現，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸

16、類結構。發(fā)現在苯環(huán)上增加疏水性基團（異丁基）可使消炎作用增強。布洛芬4-異丁基苯乙酸鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性1966年用于臨床作用增強毒性降低四、芳基丙酸類典型藥物：*布洛芬 Ibuprofen芳基丙酸類含有手性碳，臨床使用外消旋體。用于臨床上治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。*芳基丙酸類抗炎藥的構效關系 S構型（右旋體）引入甲基非共平面間位F，Cl，抗炎活性增強對位可以取代疏水性基團（芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等）五、1,2-苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本結構：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強顯酸性，體現抗炎活性吡羅昔康(P

17、iroxicam )伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）舒多昔康(Sudoxicam)噻唑# 酸性，芳雜環(huán)取代時酸性，芳環(huán)取代半衰期都比較長，吡羅昔康可達3645h。胃腸道刺激性較小，對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。前列腺素是產生炎癥的介質，當細胞膜受到損傷時，便可轉化為花生四烯酸，再經環(huán)氧酶（COX）的作用轉化為前列腺素。COX至少存在兩種亞型，即COX-1和COX-2。COX-1可促進胃黏膜PGs的合成，保護胃腸道粘膜、調節(jié)腎臟血流和促進血小板聚集等作用；COX-2可在炎癥部位迅速增加，促進PGs大量合成，介導炎癥反應。目前常用的非甾體抗炎藥如布洛芬等對COX-2缺乏選擇性，久用會引起胃出血、胃潰瘍。 以上五類非甾體抗炎藥的結構均顯示酸性