42人工合成抗菌藥

1、第四十二章 人工合成抗菌藥抗生素和人工合成抗菌藥抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物 作用。人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。合成類(lèi)抗菌藥 喹諾酮類(lèi) 磺胺類(lèi) 甲氧芐啶類(lèi) 硝基呋喃類(lèi) 硝基咪唑類(lèi)第一節(jié)喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi) (Quinolones)第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：諾氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997） 注：第三、四代喹諾酮類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱(chēng)氟喹諾酮類(lèi)G-菌為主 G-菌G+菌 G-菌G+菌厭氧菌 12種 4種 名稱(chēng) 英文名 抗菌譜上市 上市國(guó)家 時(shí)

2、間注：按國(guó)際非專(zhuān)用藥名（INN）命名原則，氟喹諾酮類(lèi)均采用“oxacin”定名，我國(guó)音譯為“沙星”?？咕鷻C(jī)制抑制細(xì)菌DNA螺旋酶II和IV 抑制DNA螺旋酶的A亞單位功能 DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口 細(xì)菌DNA單鏈斷裂 細(xì)菌死亡 意義： 選擇性抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，對(duì)人體拓?fù)洚悩?gòu)酶影響小，故一般毒性小喹諾酮類(lèi)抗菌機(jī)制示意圖高度卷緊的DNA松散的DNA染色體實(shí)際長(zhǎng)度負(fù)超螺旋下的長(zhǎng)度DNA螺旋酶喹諾酮類(lèi)抗菌機(jī)制改變細(xì)胞壁糖肽的構(gòu)成 糖肽降解 菌體裂解誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù) DNA錯(cuò)誤復(fù)制 基因突變耐藥機(jī)制細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，使藥物不能進(jìn)入細(xì)菌胞體內(nèi)或耐藥菌外排藥物低濃度耐藥細(xì)菌DNA螺旋酶基因突變

3、，使作用靶位構(gòu)象改變高濃度耐藥共同特性抗菌譜：廣譜、殺菌劑 對(duì)需氧及厭氧菌均有殺菌作用 G-菌，包括銅綠假單胞菌 G+菌，包括耐藥金葡菌, 結(jié)核桿菌，支原體，衣原體，軍團(tuán)菌,彎曲菌需氧菌厭氧菌 G+球G+桿G-球 G-桿 葡萄球菌屬：金黃色、表皮、腐生葡萄球菌鏈球菌屬：肺炎球菌 丹毒、猩紅熱 1白喉?xiàng)U菌；2炭疽桿菌奈瑟氏菌屬：1淋球菌；2腦膜炎雙球菌；3卡他莫拉菌除常見(jiàn)的兩種G+桿外，其余桿菌多為G-桿, 如傷寒、鼠疫、痢疾、綠膿、大腸桿菌等1破傷風(fēng)桿菌；2產(chǎn)氣夾膜桿菌；3肉毒桿菌；4艱難桿菌；5放線菌共同特性藥代動(dòng)力學(xué)特性良好1)口服吸收好，血藥濃度高（口服、注射制劑）2)半衰期相對(duì)長(zhǎng)3)血

4、漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積值較大4)分布廣泛，組織藥物濃度高共同特性臨床應(yīng)用廣泛呼吸系統(tǒng)感染：尤其是下呼吸道感染，對(duì)銅綠 假單胞菌、肺炎球菌、厭氧G+球菌等較弱泌尿生殖系感染胃腸感染骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染耐青霉素、頭孢菌素及四環(huán)素的細(xì)菌感染共同特性不良反應(yīng)少，發(fā)生率平均約為5%胃腸反應(yīng)中樞興奮癥狀：癲癇 環(huán)丙沙星依諾沙星培氟沙星 機(jī)制：透過(guò)血腦屏障，阻斷GABA與 受體結(jié)合 防范：神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用 不良反應(yīng)關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎 機(jī)制：可損害幼年動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨 防范：孕婦和嬰幼兒慎用光敏反應(yīng) 表現(xiàn)：光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰 防范：避免直接暴露于陽(yáng)光，慎用司帕沙星、洛美沙 星，培氟沙星，依諾沙星、氟

5、羅沙星共同特性與其他抗菌藥物間無(wú)交叉耐藥性應(yīng)用注意影響骨骼發(fā)育孕婦、嬰幼兒慎用CNS不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)病史者慎用 VitB1、B12可部分對(duì)抗變態(tài)反應(yīng)過(guò)敏史者禁用或慎用抑制茶堿、咖啡因、口服抗凝藥肝中代謝，避免合用與制酸藥合用，減少喹諾酮類(lèi)吸收主要經(jīng)腎排泄，腎功能減退時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量吡哌酸（pipemidic acid）第二代喹諾酮類(lèi)對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等有較強(qiáng)的抑制作用用于G-桿菌所致泌尿道、腸道、膽道感染及中耳炎、鼻竇炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反應(yīng)較多 氟嗪酸（氧氟沙星，ofloxacin）第三代喹諾酮類(lèi)抗菌譜廣，對(duì)厭氧菌，支原體、結(jié)核桿菌及銅綠假單胞菌作用良好痰、

6、尿液及膽汁中藥物濃度高，可通過(guò)血腦屏障，尿液中濃度是喹諾酮類(lèi)中最高用于下呼吸道感染，耐藥傷寒、淋球菌，衣原體或支原體混合泌尿系、膽道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；難治性結(jié)核病左氧氟沙星（levofloxacin） 氧氟沙星左旋體，抗菌譜相同，抗菌活性、水溶性增強(qiáng)，不良反應(yīng)是常用喹諾酮類(lèi)藥物中最少的第三代喹諾酮類(lèi)抗菌譜最廣，體外抑菌活性是喹諾酮類(lèi)藥物中最強(qiáng)（廣譜、高效）對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)耐藥金葡菌、表葡菌，銅綠假單胞菌，淋球菌及流感桿菌、結(jié)核桿菌抗菌作用良好，對(duì)多數(shù)厭氧菌無(wú)效對(duì)氨基苷類(lèi)、第三代頭孢菌素耐藥G+及G-菌仍敏感環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，悉復(fù)興）第三代喹諾酮類(lèi)對(duì)G+球菌，耐藥金

7、葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)耐藥結(jié)核桿菌有效，對(duì)各種厭氧菌作用強(qiáng)于其他氟喹諾酮類(lèi)組織濃度高，半衰期長(zhǎng)（17.6 h）用于敏感菌、厭氧菌、支原體及衣原體感染，耐藥結(jié)核病司帕沙星（sparfloxacin）曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹諾酮類(lèi)，對(duì)G-球菌和厭氧菌抗菌活性明顯增強(qiáng)，是喹諾酮類(lèi)中抗耐青霉素肺炎球菌，化膿性鏈球菌、糞腸球菌活性最高第二節(jié) 磺 胺 類(lèi)臨床評(píng)價(jià)第一個(gè)用于人體的抗菌藥抑菌劑，耐藥菌株增多，不良反應(yīng)較多對(duì)流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨(dú)特的療效可人工合成，價(jià)廉，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便 二線用藥分 類(lèi)根據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用不同，分為三類(lèi)用于全身性感染的磺胺藥：口

8、服易吸收 根據(jù)t1/2長(zhǎng)短分為三類(lèi)：短效類(lèi)（24 h）：磺胺對(duì)甲氧嘧啶（SMD） 磺胺間甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛（SDM，周效磺胺）用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少 柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水楊酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶結(jié)腸炎、直腸炎腸道術(shù)前預(yù)防感染早期類(lèi)風(fēng)關(guān)關(guān)節(jié)炎腸炎細(xì)菌性痢疾外用磺胺藥磺胺米隆：對(duì)多種G+和G-菌有抗菌作用，尤對(duì)銅綠假單胞菌作用較強(qiáng)，且不受膿液，壞死組織及對(duì)氨苯甲酸等影響，用于燒傷及大面積創(chuàng)傷磺胺嘧啶銀（SD-Ag）：對(duì)銅綠假單胞菌具有強(qiáng)大抗菌作用，并具收斂作用，既控制創(chuàng)面感染，又能促進(jìn)創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及早期愈合磺胺醋酰鈉：對(duì)眼科細(xì)菌感染及沙眼衣原體抗菌

9、作用較強(qiáng)，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎等抗菌機(jī)制 氨苯磺酰胺結(jié)構(gòu)與PABA(對(duì)氨苯甲酸)相似 競(jìng)爭(zhēng)性地與FH2合成酶結(jié)合 抑制FH2合成 抑制核酸合成 抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類(lèi)一碳單位嘌呤嘧啶核酸二氫蝶啶+P谷氨酸PABA +GPPABA PABA G二氫葉酸（FH2)FH2 PPABAGPSGPPSGGS正常FH2合成FH2合成受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成無(wú)合成耐藥機(jī)制細(xì)菌PABA產(chǎn)生增加，削弱磺胺競(jìng)爭(zhēng)性細(xì)菌FH2合成酶改變，親和力下降細(xì)菌滅活藥物能力增強(qiáng)細(xì)菌代謝途徑改變細(xì)胞膜或胞壁對(duì)藥物通透性降低臨床應(yīng)用全身性感染：流行

10、性腦脊髓膜炎首選磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾腸道感染：細(xì)菌性痢疾，潰瘍性結(jié)腸炎局部感染：燒傷或大面積創(chuàng)傷，眼部感染 不良反應(yīng)腎臟損害表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、管形尿，以SD常見(jiàn)機(jī)制：其乙?；镌谀蛑腥芙舛刃?，易形成 結(jié)晶，損害腎臟預(yù)防：查尿常規(guī)；服等量NaHCO3；多飲水血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)：紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少機(jī)制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成預(yù)防：查血常規(guī)；及時(shí)停藥， 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用不良反應(yīng)核黃疸癥表現(xiàn)：新生兒致死性腦核黃疸癥機(jī)制：與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，游離 膽紅素增多，進(jìn)入腦中膽紅素增多預(yù)防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用肝損害表現(xiàn)：黃疸，肝功能減退；急性肝壞死機(jī)制：經(jīng)肝臟代謝，肝中

11、藥物濃度高預(yù)防：肝功能不全者禁用過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，血管神經(jīng)性水腫磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）中效磺胺類(lèi)對(duì)腦膜炎雙球菌，溶血鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形蟲(chóng)均有較強(qiáng)抑制作用治療腦膜炎球菌所致流行性腦膜炎首選藥 與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲(chóng)病用于艾滋病患者奴卡菌感染腎損害較常見(jiàn)磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）中效類(lèi)磺胺，又稱(chēng)新諾明抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抑制大多數(shù)G-和G+菌對(duì)放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲(chóng)敏感用于單純性（大腸桿菌性）尿道感染，傷寒、流行性腦膜炎等變態(tài)反應(yīng)較常見(jiàn)，可造成腎損害磺胺異噁唑（sulfafurazole）短效類(lèi)磺胺對(duì)金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用良

12、好對(duì)炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、腦膜炎、化膿性扁桃體炎、慢性鼻竇炎、慢性膽囊炎及慢性前列腺炎不良反應(yīng)較多第三節(jié)甲氧芐啶類(lèi)甲氧芐啶（trimethoprim, TMP） 又稱(chēng)磺胺增效劑抗菌譜與磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱對(duì)G+、G-菌敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性抗菌機(jī)制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成甲氧芐啶TMP與磺胺合用機(jī)制抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同雙重阻斷葉酸代謝，增強(qiáng)抑菌作用，甚至出現(xiàn)殺菌作用減少耐藥菌株產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)特性相似 TMP毒性小，合用減少磺胺和自身用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類(lèi)TMP一碳單位嘌呤嘧啶核酸第四節(jié) 硝基呋喃類(lèi)呋喃妥因（nitrofurantoin, 呋喃坦啶）抗菌譜：對(duì)多數(shù)G+和G-菌作用較強(qiáng)， 對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效作用機(jī)制殺菌藥 干擾細(xì)菌酶系 代謝紊亂或損傷DNA 臨床應(yīng)用：泌尿道感染（尿中濃度高）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肺纖維化禁用：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者、嬰兒 （1月）及妊娠3個(gè)月孕婦呋喃唑酮（furazolidone, 痢特靈）對(duì)傷寒、副傷寒桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、彎曲菌屬、陰道滴蟲(chóng)有效不易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)交叉耐藥性口服