藥理學(xué)(第四章)課件

1、第四章 藥理學(xué)(Pharmacology) 第一節(jié) 藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 藥理學(xué)定義： 藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及原理的一門科學(xué)。 一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)二、藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史三、藥理學(xué)與新藥研究四、藥理學(xué)的分支1.1 學(xué)科性質(zhì) 藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。是中介醫(yī)學(xué)和藥學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床的一門橋梁學(xué)科。藥理學(xué)為合理用藥提供基本理論、基本知識(shí)和科學(xué)的思維方法。1. 藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 藥物(drug)治療、預(yù)防和診斷疾病或計(jì)劃生育等的化學(xué)物質(zhì) 影響機(jī)體的生理機(jī)能及生化過(guò)程,產(chǎn)生有益的效果。包括植物，動(dòng)物，合成，半合成，天然和生物工程藥物。斂肺平喘，止痛

2、 大補(bǔ)元?dú)?、生津安神the traditional Chinese medicine1.2 研究?jī)?nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics) 藥物對(duì)機(jī)體的作用，作用原理藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics) 體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄） 血藥濃度隨時(shí)間變化過(guò)程 藥物機(jī)體藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)闡明藥物的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)，為藥物的合理和正確使用，提高藥物防治疾病的效果提供理論基礎(chǔ)。研究、開(kāi)發(fā)和評(píng)估新藥，挖掘老藥新用途。協(xié)同其它學(xué)科闡明生命科學(xué)的本質(zhì)及其規(guī)律。1.3 藥理學(xué)主要學(xué)科任務(wù)2. 藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史2.1. 早期的經(jīng)驗(yàn)積累 戰(zhàn)國(guó)及秦漢神農(nóng)本草經(jīng)，收載藥物365種，中國(guó)現(xiàn)存最早的

3、藥物學(xué)典籍。 唐代新修本草，是我國(guó)第一部藥典，收載藥物884種。修改晉代陶弘景的本草經(jīng)集注。 明朝李時(shí)珍本草綱目，歷時(shí)27載，全書190萬(wàn)字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。新修本草書影 本草綱目書影2.2 相關(guān)學(xué)科的發(fā)展化學(xué) 粗制劑 化學(xué)純品生理學(xué) 理論和方法 科學(xué)基礎(chǔ)1803 德國(guó) 鴉片 嗎啡；馬錢子-士的寧；麻黃-麻黃堿化學(xué)、生理學(xué)發(fā)展促成藥理學(xué)誕生。罌粟-鴉片 德國(guó)R.Buchheim(1820-1879) 建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,寫出第一本藥理教科書; 20世紀(jì)30-50年代,人工合成和半合成的化合物，磺胺類等。3. 藥理學(xué)與新藥研究3.1 藥理學(xué)的

4、研究方法控制條件，從各個(gè)水平(整體、器官等)觀察藥物的作用和作用原理。研究手段：生理學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)、形態(tài)學(xué)、行為學(xué)、分子生物學(xué)等。按研究對(duì)象分為： 實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)： 對(duì)象 健康動(dòng)物或正常組織等實(shí)驗(yàn)治療學(xué)： 對(duì)象 病理模型或組織器官等臨床藥理學(xué)： 對(duì)象 健康自愿者或病人3.2 新藥研究新藥指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組成或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。藥品管理法：新藥是我國(guó)境內(nèi)未上市銷售的藥品，包括創(chuàng)制藥品和仿制藥品。新藥研究過(guò)程包括：臨床前研究，臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(cè)。涉及藥學(xué)和藥理學(xué)。3.3 新藥研究程序一、臨床前研究 藥學(xué)研究：工藝路線、理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等。 藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)及一般藥理學(xué)

5、研究： 毒理學(xué)研究：急性和慢性毒性、生殖毒性、三致(致癌、致畸、致突變)等實(shí)驗(yàn)。二、臨床研究 研究對(duì)象是人；按臨床試驗(yàn)規(guī)范(GCP)進(jìn)行。 臨床試驗(yàn)方案必須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 實(shí)驗(yàn)室必須標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)準(zhǔn)化方法，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠無(wú)誤。 研究者所在的科室必須是SFDA批準(zhǔn)的藥品臨床研究基地或具有試驗(yàn)單位資格。 研究者必須在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有任職行醫(yī)的資格。應(yīng)具有臨床試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。 SDA：State Drug Administration 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局GMP：Good Manufacture Practice 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP：Good Supply

6、 Practice 藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范GLP：Good Laboratory Practice 藥品非臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP：Good Clinical Practice 藥品臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP：Good Agriculture Practice 中藥材質(zhì)量管理規(guī)范SOP：Standard Operating Procedure 標(biāo)準(zhǔn)操作程序OTC：Over the Counter 非處方藥ADR：Adverse Drug Reaction 藥品不良反應(yīng)QUM：Quality Management 質(zhì)量管理TDM：Therapeutical Drug Monitoring 治療藥

7、物監(jiān)測(cè)期臨床 正常成年自愿者，無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。 20-30例，藥物生物利用度實(shí)驗(yàn)和人體藥物耐受性實(shí)驗(yàn)。 期臨床 病人 ，隨機(jī)雙盲法對(duì)照，100對(duì)，選定最佳臨床應(yīng)用方案。期臨床 病人，隨機(jī)雙盲法對(duì)照，300例，對(duì)新藥的安全性、有效性進(jìn)行社會(huì)性考察。期臨床 病人，無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。 2000例，廣泛長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)考察藥物的療效和不良反應(yīng)。售后調(diào)研指新藥上市后進(jìn)行的社會(huì)性考查與評(píng)價(jià)，重點(diǎn)調(diào)研長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效（包括無(wú)效病例）。依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）作出正確的評(píng)價(jià)。4.藥理學(xué)分支學(xué)科基礎(chǔ)藥理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、心血管藥理學(xué)、生化藥理學(xué)、內(nèi)分泌藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、老年

8、藥理學(xué)、生殖藥理學(xué)，遺傳藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等 第二節(jié) 藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容1.藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體(病原體）的作用及作用機(jī)制的科學(xué)。2.藥動(dòng)學(xué)：指研究機(jī)體對(duì)藥物的作用，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程以及藥物效應(yīng)與血藥濃度隨時(shí)間消長(zhǎng)規(guī)律的科學(xué)。 一、藥效學(xué)藥物基本作用 藥物的作用方式: 局部作用：藥物與機(jī)體接觸,在用藥局部出現(xiàn)的效應(yīng)。如局部麻醉藥引起局麻作用。 全身作用：藥物進(jìn)入血液循環(huán),分布到全身,和機(jī)體內(nèi)部某些組織器官接觸后產(chǎn)生的作用。又稱吸收作用。如地高辛口服吸收產(chǎn)生強(qiáng)心作用。 1.藥物作用的選擇性：指藥物在一定劑量范圍內(nèi)只作用于某些組織和器官，對(duì)其他組織和器官?zèng)]

9、有作用。 2.藥物作用的兩重性：指在臨床應(yīng)用藥時(shí)，既可以產(chǎn)生符合用藥目的的作用（治療作用），也出現(xiàn)一些不符合用藥目的甚至給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng)（不良反應(yīng)）。藥效學(xué)藥物基本作用治療作用： 指達(dá)到防治效果的作用。包括對(duì)因治療和對(duì)癥治療。 對(duì)因治療：針對(duì)病因治療。也稱治本。 對(duì)癥治療：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因。也稱治標(biāo)。藥效學(xué)藥物基本作用不良反應(yīng)包括：(1) 副作用(副反應(yīng))：指在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。(2) 毒性反應(yīng)：用藥劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)或消除器官功能低下時(shí)藥物蓄積過(guò)多引起的危害性反應(yīng)。包括急性毒性（立即發(fā)生）和長(zhǎng)期毒性（蓄積作用，如造血系統(tǒng)、心、肝、腎損傷, 也包括致癌、

10、致畸和致突變）。藥效學(xué)藥物基本作用藥效學(xué)藥物基本作用 (3)繼發(fā)反應(yīng)：指繼發(fā)于藥物治療作用之后的一種不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素引起的兩重感染。 (4)后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。 (5) 停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病加劇。藥效學(xué)藥物基本作用(6) 變態(tài)反應(yīng)：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)。又稱過(guò)敏反應(yīng)。 (7) 特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感。如6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者,用磺胺易致紅細(xì)胞損傷。 藥效學(xué)量效關(guān)系最小有效量 能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度）稱或閾劑量。常用量（治療量） 比最小有效量大，比極量小的劑量。極量 出現(xiàn)療效

11、的最大劑量稱極量?；虬踩盟幍淖畲笙薅?。最小中毒量 出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱。藥效學(xué)量效關(guān)系量反應(yīng)：可用數(shù)量分級(jí)表示的效應(yīng)（如血壓、心率、血糖等）。量反應(yīng)量效曲線：反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)的曲線。 量效關(guān)系曲線 藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系藥效學(xué)量效關(guān)系 從量效曲線可看出：最小有效濃度（閾濃度）、半數(shù)有效量（EC50、ED50）、半數(shù)中毒量(TC50、TD50)、半數(shù)致死量(LD50)、藥效學(xué)量效關(guān)系質(zhì)反應(yīng)：只能以陽(yáng)性和陰性來(lái)表示的效應(yīng)（如驚厥、死亡、治愈等)。質(zhì)反應(yīng)量效曲線: 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線 藥效學(xué)量效關(guān)系 半數(shù)有效量（EC50、ED50): 指產(chǎn)生最大效應(yīng)一半所用的藥物劑量

12、?；蛑改芤?0%受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)的劑量。 半數(shù)致死量（LD50): 指引起50%受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的藥物劑量。 半數(shù)中毒量(TC50、TD50): 指造成半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中毒的藥物劑量。 藥效學(xué)量效關(guān)系反映藥物安全性參數(shù)：治療指數(shù)（TI）=TD50/ED50 或=LD50/ED50 或=TC50/EC50安全范圍ED95TD5之間的距離。二、藥動(dòng)學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)(P-50) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物依細(xì)胞膜兩側(cè)濃度差,通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)或孔道,從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)。 大多數(shù)藥物為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 藥動(dòng)學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶性擴(kuò)散): 脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)細(xì)胞膜,是被動(dòng)轉(zhuǎn)

13、運(yùn)的主要方式。 影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要因素： 分子量小的、脂溶性高(脂/水分配系數(shù)大)和極性小(不易離子化)的藥物較易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 藥動(dòng)學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn):(1) 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)濃度差成正比,膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡轉(zhuǎn)運(yùn)停止。(2) 不消耗能量。(3) 不需載體參與,藥物間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制,無(wú)飽和性。(4)非解離型、極性小、脂溶性大的藥物容易轉(zhuǎn)運(yùn)。藥動(dòng)學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物:在酸性環(huán)境中解離度小,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)容易。在胃液中不易解離,非離子型多,易被吸收。弱堿性藥物:在堿性環(huán)境中解離度小,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)容易。在胃液中易解離,離子型多，吸收少;在堿性腸液中不易解離,易吸收。 藥動(dòng)學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥動(dòng)學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

14、方式:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物以載體及需要能量的跨膜運(yùn)動(dòng)。藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn):(1)細(xì)胞膜上具有載體。(2)耗能(ATP提供化學(xué)能)。(3)藥物間有竟?fàn)幹啤?4)有飽和現(xiàn)象。 藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:吸收吸收:指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。藥物吸收影響因素:(1)藥物的理化性質(zhì):分子量小、脂溶性高、極性低及非解離型藥物易吸收。(2)藥物的制劑: 注射劑吸收片劑,片劑崩解時(shí)間長(zhǎng)吸收慢，混懸劑、植入片劑吸收慢。(3)給藥途徑：不同途徑的吸收速度排序：吸入肌注皮下口服直腸皮膚。藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:吸收(4)首過(guò)消除: 口服給藥,藥物經(jīng)過(guò)腸粘膜吸收經(jīng)門脈進(jìn)入肝

15、臟時(shí)被部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。 舌下、直腸給藥無(wú)首過(guò)消除。藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:吸收(5)其它: 口服給藥:胃內(nèi)容物、胃排空速度、胃腸蠕動(dòng)情況。 休克，外周循環(huán)衰竭應(yīng)iv給藥。給藥方式與血藥濃度的關(guān)系藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:分布 分布指藥物從血液進(jìn)入組織的過(guò)程。 影響藥物在體內(nèi)分布的因素： 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。 脂溶性、水溶性小分子易進(jìn)入組織,非 脂溶性大分子、離子型難進(jìn)入組織。 藥物與血漿蛋白結(jié)合。 藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:分布 影響藥物在體內(nèi)分布的因素： 局部器官血流量。 再分布:藥物從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移。 藥物與組織的親和力。 生理屏障：血腦屏障和胎盤屏障。 藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程

16、:分布 結(jié)合型藥物特點(diǎn) : (1) 非特異性及可逆性。 游離型 結(jié)合型動(dòng)態(tài)平衡。 (2) 暫時(shí)失活（不能達(dá)到作用部位）。 (3) 不能進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄。 (4) 存在飽和及競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。 藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:分布兩種結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度毒性，如：保泰松 + 雙香豆素 出血不止血漿蛋白過(guò)少，蛋白結(jié)合率，易中毒藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:分布 血腦屏障(BBB) 由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。離子化及結(jié)合型藥物不能通過(guò)BBB。 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外周多一層膠質(zhì)細(xì)胞。藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:分布胎盤屏障 母血與胎兒血之間的屏

17、障 。有些藥物能進(jìn)人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘?。藥?dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化 生物轉(zhuǎn)化指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。也稱為藥物代謝。 生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化 生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行, 促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）。 主要氧化酶為細(xì)胞色素P-450。其特點(diǎn)是專一性低，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響。藥動(dòng)學(xué)-藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化藥物生物轉(zhuǎn)化分兩相:I相反應(yīng)：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)。II相反應(yīng)：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I相反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物。

18、藥動(dòng)學(xué)-藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后結(jié)局：滅活。形成活性代謝物。產(chǎn)生毒性代謝物。藥動(dòng)學(xué)-藥物體內(nèi)過(guò)程:生物轉(zhuǎn)化肝藥酶誘導(dǎo)和抑制:肝藥酶誘導(dǎo)劑：能使肝藥酶活性增加的藥物。如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平。肝藥酶抑制劑：使肝藥酶活性降低的藥物。如氯霉素、異煙肼 。藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程: 排泄排泄 指藥物及其代謝物被排出體外的過(guò)程。1、腎排泄：主要排泄途徑 尿液pH值影響： 弱酸性藥在堿性尿中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿中解離少，重吸收多，排泄慢。 弱堿性藥物則相反。 意義: 改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解救或增強(qiáng)療效。藥動(dòng)學(xué)藥物體內(nèi)過(guò)程:排泄、膽汁排泄 肝腸循環(huán)

19、： 指藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，藥物又被重吸收的過(guò)程。使藥物作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。、其它排泄途經(jīng)：乳汁、肺、腸道和汗腺等。藥物代謝動(dòng)力學(xué)(P-54)體內(nèi)藥量變化時(shí)間過(guò)程1. 時(shí)量關(guān)系、時(shí)量曲線（各段含義）、峰值濃度、達(dá)峰時(shí)間。 時(shí)量曲線藥動(dòng)學(xué)體內(nèi)藥量變化時(shí)間過(guò)程2. 生物利用度(F)： 指藥物被吸收入血的相對(duì)量和速度。 (：進(jìn)入體循環(huán)的藥量，：服藥劑量）影響因素：藥物制劑。首過(guò)消除。 藥動(dòng)學(xué)體內(nèi)藥量變化時(shí)間過(guò)程3.消除（血漿）半衰期1/2：指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。藥動(dòng)學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除方式：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 （恒量消除）：指當(dāng)體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，機(jī)體

20、以最大能力消除藥物。 藥動(dòng)學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)：每單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量。特點(diǎn)：(1)藥物血漿t1/2 恒定，不隨血藥濃度高低而變化；(2)時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為曲線，血藥濃度改為對(duì)數(shù)時(shí)呈直線。藥動(dòng)學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) t1/2恒定，一次給藥后經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2體內(nèi)藥物基本消除。 恒量給藥，經(jīng)過(guò)4-6個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（ss）。二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 穩(wěn)態(tài)濃度 (坪濃度) 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)給藥速度等于消除速度時(shí)，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。(經(jīng)4-6個(gè)t1/2達(dá)坪濃度)連續(xù)恒速給藥 表觀分布容積（Vd）：指靜脈注射一定量

21、藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有體液容積。藥動(dòng)學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) Vd意義：了解藥物分布的廣泛程度或組織中生物大分子結(jié)合程度。如一定量的藥物，Vd大時(shí)，血藥濃度低，組織分布廣；Vd小時(shí)，血藥濃度高，組織中藥物少。藥動(dòng)學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除):每單位時(shí)間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物。由于血藥濃度過(guò)高，超出機(jī)體消除能力的極限。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 特點(diǎn)：(1)藥物t1/2隨血漿濃度 高低而變化。 (2)時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線。藥動(dòng)學(xué)-房室概念與房室模型1、一室模型： 假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布

22、于整個(gè)房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除。藥動(dòng)學(xué)-房室概念與房室模型2、二室模型： 假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后藥物立即分布到周邊室。單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。三、藥物毒理學(xué)一、毒理學(xué)毒理學(xué)(toxicology)早期毒理學(xué)：研究不同毒物的使用，毒物對(duì)機(jī)體的急性危害或致死作用。現(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。研究毒性物質(zhì)對(duì)機(jī)體的有害作用及其發(fā)生機(jī)制、結(jié)果及危害因素的科學(xué)。主要

23、用于對(duì)外源性物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)估。毒理學(xué)藥物毒理學(xué)是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥。 是研究藥物對(duì)生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)。 研究藥物導(dǎo)致機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用的發(fā)生及其機(jī)制、結(jié)果及危害因素的科學(xué)。 包括新藥臨床前安全評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等。二、藥物毒理學(xué)定義三、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué) 考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評(píng)價(jià)和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性；毒物的代謝和清除;毒物的吸收、分布、蓄積；毒性作用的量效試驗(yàn)）。三、

24、藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域和任務(wù)2、機(jī)制毒理學(xué) 通過(guò)實(shí)驗(yàn)闡明藥物產(chǎn)生毒性的細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué) 法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)藥物毒理學(xué)究基本目的： 認(rèn)識(shí)并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 在用藥過(guò)程中避免或減輕有毒作用發(fā)生。藥物毒理學(xué)任務(wù)：包括臨床前毒理學(xué)、新藥臨床試驗(yàn)、藥物流行病學(xué)研究。藥物是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病Pharmaceutical Toxicology四、毒物的分類 毒物（人工制造）與毒素（天然產(chǎn)生） 分類方法： 靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)） 用途（藥物,化

25、妝品,溶劑,食品添加劑） 來(lái)源（動(dòng)物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突變） 作用機(jī)制（巰基抑制劑等)五、藥物中毒的特征 劑量：藥物在常用劑量下，很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過(guò)高、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、才會(huì)出現(xiàn)毒性效應(yīng)。 代謝：有時(shí)是代謝產(chǎn)物有毒性。 用藥者：過(guò)敏體質(zhì)、遺傳異常者。 治療指數(shù)（TI）=LD50/ED50 用以表示藥物的安全性。 安全范圍（margin of safety）： ED99LD1（或ED95LD5）之間的距離。安全范圍六、藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng) ： 凡是不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為。包括： 副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反

26、應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；毒性作用: 是藥物不良反應(yīng)的一部分，在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)產(chǎn)生，是危害性反應(yīng)。 可預(yù)知，但不一定可避免。 變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也屬于毒性作用。藥源性疾病: 少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。 如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。 藥物毒性作用類別藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病（一）毒性反應(yīng) 治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或藥物蓄積過(guò)多才出現(xiàn)。毒性作用(二）變態(tài)反應(yīng) 機(jī)體對(duì)藥物的異常免疫反應(yīng)。 特點(diǎn)： 因藥因人而異， 與藥物效應(yīng)及劑量無(wú)關(guān)。 變態(tài)反應(yīng)：皮疹、

27、皮炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性血小板減少、肝腎功能損害、過(guò)敏性休克，嚴(yán)重可致死。 過(guò)敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。如青霉素水解產(chǎn)物青霉噻唑酸和青霉烯酸可致變態(tài)反應(yīng)。應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。（三）特異質(zhì)反應(yīng) 有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感。 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。 長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生的毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌 可以是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌（四）致癌性 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、 已有致癌報(bào)道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮

28、、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。（五）生殖毒性和發(fā)育毒性 生殖毒性：針對(duì)育齡人群，藥物對(duì)生殖及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：藥物對(duì)胚胎的影響，特別是致畸。多代生殖毒性評(píng)價(jià)：藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。（六）致突變與遺傳毒性 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變，產(chǎn) 生對(duì)人類本身（致癌）及后代的影 響（致畸） 。 染色體畸變； 遺傳物質(zhì)損傷。突變的后果損害細(xì)胞排除。DNA損害血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細(xì)胞成活。藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐；時(shí)間: 1957年上市；國(guó)家: 德國(guó)及其他國(guó)家；危害：海豹畸形；意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。2、乙烯雌酚與少女陰道癌 藥物：乙烯雌酚； 治療：患者母親，保胎； 美國(guó)，1966-69年； 危害：少女陰道癌（8-25歲）； 遲發(fā)性毒性作用。3、磺胺制劑與腎臟損害 藥物：二甘醇的磺胺制劑； 治療：感染性疾??； 美國(guó)，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； 危害；腎功能衰竭。4、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 藥物：鹽酸苯丙醇胺(PPA