新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn)課件

1、新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn)1內(nèi)容27日上午 肖志堅(jiān)新版GMP特點(diǎn)概述 風(fēng)險(xiǎn)管理無(wú)菌附錄27日下午 華蕾GMP認(rèn)證檢查（包括自檢）變更控制微生物室管理28日 季鐵軍 固體制劑偏差年度質(zhì)量回顧2肖志堅(jiān)新版GMP特點(diǎn)概述 3要點(diǎn)質(zhì)量管理體系注重與注冊(cè)法規(guī)的銜接引入質(zhì)量受權(quán)人，強(qiáng)調(diào)人員資質(zhì)要求引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念新增委托加工/檢驗(yàn)的要求無(wú)菌附錄1在硬件和軟件上要求提升很高4什么是質(zhì)量管理體系？為保證產(chǎn)品、過(guò)程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動(dòng)、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來(lái)所形成的一個(gè)有機(jī)整體，稱之為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。5FDA模式6質(zhì)量保證(舉例) 組織

2、和人員 管理職責(zé) 審計(jì)/檢查 風(fēng)險(xiǎn)管理 培訓(xùn) 文件管理 變更控制 不合規(guī)情況 可預(yù)見(jiàn)的偏差改正措施和預(yù)防措施 投訴/不良事件 召回 產(chǎn)品處理 再加工/返工 驗(yàn)證 計(jì)算機(jī)相關(guān)體系 合同商管理7GMPICH Q10 藥品質(zhì)量管理系統(tǒng)藥品研發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)生命周期結(jié)束技術(shù)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)樣品管理層職責(zé)工藝過(guò)程的表現(xiàn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控糾正/預(yù)防措施 (CAPA) 變更控制管理層審核質(zhì)量管理系統(tǒng)要素知識(shí)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理保證措施生產(chǎn)環(huán)節(jié)流程模式8質(zhì)量管理體系供應(yīng)商管理API制劑生產(chǎn)非無(wú)菌無(wú)菌包裝QC 檢驗(yàn)微生物檢驗(yàn)和保證QA放行產(chǎn)品質(zhì)量回顧，持續(xù)穩(wěn)定性考察偏差管理CAPA變更控制風(fēng)險(xiǎn)管理與注冊(cè)法規(guī)的銜接至少21處提及涉及

3、從物料、工藝到成品放行體現(xiàn)與注冊(cè)的銜接9引入受權(quán)人，明確人員職責(zé)和資質(zhì)企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人10風(fēng)險(xiǎn)管理至少24處提及目前GMP中僅引入概念，如何實(shí)施尚未有指導(dǎo)原則11委托加工/檢驗(yàn)明確委托方和受托方的職責(zé)適應(yīng)委托加工/檢驗(yàn)的行業(yè)趨勢(shì)12肖志堅(jiān)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 13本節(jié)內(nèi)容風(fēng)險(xiǎn)管理的背景風(fēng)險(xiǎn)管理概念風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理中的應(yīng)用什么是風(fēng)險(xiǎn)個(gè)人是對(duì)預(yù)計(jì)損失的認(rèn)識(shí)和情感的反應(yīng)技術(shù)術(shù)語(yǔ)風(fēng)險(xiǎn)概率X發(fā)生后的代價(jià)ICH Q9出現(xiàn)壞結(jié)果的幾率和嚴(yán)重程度的綜合風(fēng)險(xiǎn) VS 收益 低風(fēng)險(xiǎn) 高風(fēng)險(xiǎn)低收益高收益沒(méi)勁!沒(méi)那么便宜!沒(méi)頭腦!常識(shí)!風(fēng)險(xiǎn)管理有什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來(lái)? 對(duì)什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣

4、? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)? 嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微 幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性應(yīng)急方案過(guò)程控制積極管理忽略風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn)很重要很困難不精確相對(duì)于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識(shí)和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險(xiǎn)是更為重要的!為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理?業(yè)務(wù),變化,人生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)處不在 幫助進(jìn)行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助計(jì)劃性在充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃實(shí)現(xiàn)合理的資源分配保證實(shí)施藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前 臨床 上市質(zhì)量ICH Q9安全有效 生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP生命周期中止為什么藥品質(zhì)量需要引入風(fēng)險(xiǎn)管理的概念?FDA 首開(kāi)先河，2002年8月提出 “科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品

5、質(zhì)量管理理念”鼓勵(lì)制藥業(yè)采用最新科研技術(shù)的成果促進(jìn)制藥業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù)確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展確保FDA的資源最大限度地發(fā)揮作用近二十年制藥業(yè)環(huán)境的變化日益增加的藥品數(shù)量以及對(duì)公眾健康的影響FDA的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢(shì)FDA對(duì)規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)的積累制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)有了快速的發(fā)展生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展新理念的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用程序風(fēng)險(xiǎn)回顧 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 不接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)消減風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)事件的回顧風(fēng)險(xiǎn)的接受開(kāi)始風(fēng)險(xiǎn)管理程序 風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具 風(fēng)險(xiǎn)信息的交流ICH Q9風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍流程材料設(shè)計(jì)生產(chǎn)銷售病人設(shè)施在各個(gè)環(huán)節(jié)

6、都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式G.- Claycamp, FDA, June 2006新版GMP的要求第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。2627生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用驗(yàn)證使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）對(duì)關(guān)鍵過(guò)程步驟和非關(guān)鍵過(guò)程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過(guò)程中取

7、樣與檢驗(yàn)評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。28質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。偏差和超標(biāo)結(jié)果確定偏差和OOS的嚴(yán)重程度，確定可能的根本原因和糾正措施，并對(duì)受影響的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)再試驗(yàn)期/失效期對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。29主要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法流程圖檢查表過(guò)程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）過(guò)失樹(shù)枝分析（FTA）

8、危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過(guò)濾支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具30質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程在選擇步驟斷開(kāi)流程圖活動(dòng)開(kāi)始 判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes31質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表 失控工藝調(diào)查 常見(jiàn)問(wèn)題是 否 是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損是 否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？是 否 工藝輸入是否有變更？是 否 是否人員疲勞影響

9、工藝？32RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴(yán)重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性優(yōu)先數(shù)職責(zé)與目標(biāo)日期采取措施后嚴(yán)重性發(fā)生概率可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)33FMEA矩陣法風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生幾率嚴(yán)重程度可預(yù)知性各種原輔料微生物狀況3513X5X115中等風(fēng)險(xiǎn)中間產(chǎn)品存放時(shí)間1511X5X15低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)： (18), 中等風(fēng)險(xiǎn) (836) ，高風(fēng)險(xiǎn) (36125). 34質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估功能或需求潛在問(wèn)題結(jié)果或危害s分類原因o現(xiàn)行措施DRPN改進(jìn)措施責(zé)任原材料

10、各種原輔料微生物狀況微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)115物料存放中間產(chǎn)品存放微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等存放時(shí)限或條件不能滿足產(chǎn)品需要1存放時(shí)限驗(yàn)證SOP規(guī)定存放時(shí)間15應(yīng)用示例口服制劑的微生物限度檢查工廠停電應(yīng)對(duì)方案偏差分級(jí)驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就像。最薄弱的環(huán)節(jié)不再是問(wèn)題。機(jī)遇和優(yōu)勢(shì)鼓勵(lì)透明決策使決策更科學(xué)幫助交流多方面團(tuán)隊(duì)合作贏得各方的信任采用預(yù)防措施主動(dòng)控制風(fēng)險(xiǎn)共享知識(shí)行為改變更好理解風(fēng)險(xiǎn)決策接受風(fēng)險(xiǎn)肖志堅(jiān)新版GMP 無(wú)菌附錄及無(wú)菌工藝驗(yàn)證 38無(wú)菌藥品修訂重點(diǎn)無(wú)菌藥品附錄篇幅：約1 萬(wàn)多字，與WHO、歐盟相近使我國(guó)潔凈級(jí)別的劃分與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致增設(shè)了“吹-灌-封

11、及隔離操作技術(shù)”二章培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)明確無(wú)菌生產(chǎn)軋蓋要求強(qiáng)化了無(wú)菌生產(chǎn)的全過(guò)程監(jiān)控為實(shí)施國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件39鄧海根 對(duì)新版GM要求的理解潔區(qū)的劃分 40潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 靜態(tài)動(dòng)態(tài)Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000不作規(guī)定 不作規(guī)定 A、B級(jí)區(qū)的粒子分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)目前 ISO 14644 “潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境”是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)EU，F(xiàn)DA，PIC/S，WHO修訂稿均采用其分級(jí)方法 我們應(yīng)遵循現(xiàn)行國(guó)

12、際標(biāo)準(zhǔn)，采用相同的分級(jí)限度值，5m粒子限度29來(lái)源于 ISO14644 中的分級(jí)公式： Cn=10N (0.1/D)2.08 , Cn是限度值，N是級(jí)別，D是粒徑， 即對(duì)于ISO 5級(jí)，按5m粒子計(jì)算：105 (0.1/5)2.08 = 29.3ISO 級(jí)別最高允許粒子計(jì)數(shù)值（粒子數(shù)/立方米）0.5 m5mISO 5級(jí)3 52029ISO 7級(jí)352 0002930ISO 8級(jí)35 20 00029 30041為什么A級(jí)區(qū) 5m粒子限度是20？是人為設(shè)置，以示與B級(jí)區(qū)的區(qū)別，ISO14644允許設(shè)置中間級(jí)別；相當(dāng)于ISO4.8級(jí)潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 靜態(tài)動(dòng)態(tài)Grade0.5m5.0

13、m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000Not definedNot defined42潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測(cè)兩者不同劃分：ISO 14664 規(guī)定了級(jí)別限度和三個(gè)測(cè)試狀態(tài)，由各個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域自己規(guī)定分級(jí)方法和測(cè)試狀態(tài)EU 附錄一規(guī)定，在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)下測(cè)試，必須達(dá)到各自狀態(tài)下的限度標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)：針對(duì)生產(chǎn)活動(dòng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定取樣位置、取樣時(shí)間和取樣量43FDA不要求靜態(tài)測(cè)試？此說(shuō)法是一種誤解FDA“無(wú)菌生產(chǎn)指南”第5頁(yè)第一段：“潔凈區(qū)內(nèi)的控制參數(shù)應(yīng)由確認(rèn)過(guò)程中所獲得的微生物及微粒

14、數(shù)據(jù)來(lái)考核和確定。潔凈廠房的初始驗(yàn)證至少包括空態(tài)、靜態(tài)條件下對(duì)空氣質(zhì)量的評(píng)估意見(jiàn)。廠房的確認(rèn)及級(jí)區(qū)的劃分應(yīng)十分注重動(dòng)態(tài)條件下獲得的數(shù)據(jù)（即設(shè)備運(yùn)行、有人員在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行操作），這點(diǎn)非常重要。一個(gè)比較完善的無(wú)菌生產(chǎn)廠房的監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)能評(píng)估常規(guī)生產(chǎn)動(dòng)態(tài)條件下達(dá)到規(guī)定的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)?！?44WHO版本：02年版GMP附錄6與03版EU附錄1絕大部分相同5um粒子（0 1 ），A級(jí)微生物 ( 3 1)07年版-WHO藥品質(zhì)量保證指南及相關(guān)材料簡(jiǎn)編第2卷，第二更新版（2007）潔凈區(qū)分級(jí)保持不變，A級(jí)微生物 與EU一致09修訂稿草案基本與EU08版附錄1保持一致，結(jié)構(gòu)和語(yǔ)句基本相同增加了隔離器和吹/灌/封

15、技術(shù)45EU03版08版 5大改變潔凈區(qū)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測(cè)說(shuō)明培養(yǎng)基罐裝接受標(biāo)準(zhǔn)微生物負(fù)荷測(cè)試要求軋蓋環(huán)境要求46其它PIC/S 等效采用EU GMP附錄1 FDA 無(wú)菌工藝指南只用0.5um粒子分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)47取樣量、取樣點(diǎn)數(shù)、位置 ISO14644-1 有明確的采樣量的確定方法。其中B.4.2 節(jié)公式： 采樣量L=(20/級(jí)別中最大粒子限度）1000，顯然對(duì)于A 級(jí)，采樣量為(20/20)1000 = 1 米3取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式： 取樣點(diǎn)數(shù) NL = A ，A為潔凈區(qū)面積 取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時(shí)的應(yīng)用如只需測(cè)一個(gè)點(diǎn)，連續(xù)測(cè)量三次48動(dòng)態(tài)粒子監(jiān)測(cè) 在關(guān)

16、鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞WHO 07版：“對(duì)于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表2中A級(jí)區(qū)的動(dòng)態(tài)粒子要求必須符合”EU 08版：除可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀外，應(yīng)在關(guān)鍵操作的全過(guò)程，包括部件組裝、對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)49自凈時(shí)間生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證時(shí)可進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)50培養(yǎng)基灌裝采用FDA “無(wú)菌生產(chǎn)指南”的接受標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。對(duì)于小批量產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝

17、數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批次量。目標(biāo)是不長(zhǎng)菌并遵循以下原則：灌裝少于5000支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品灌裝在5000至10000時(shí)：有一支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由灌裝超過(guò)10000支時(shí)：一支污染需進(jìn)行調(diào)查；二支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由51軋蓋環(huán)境明確兩種軋蓋的方式：一種是用無(wú)菌鋁蓋的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌操作方式 （B級(jí)下的A級(jí)）另一種是只需提供A級(jí)單向流空氣的潔凈操作方式 （在無(wú)菌灌裝區(qū)域內(nèi)保持B級(jí)下的A級(jí)，軋蓋區(qū)域允許C或D 級(jí)下的A級(jí)送風(fēng)）52潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)53潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)(2)

18、表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。微生物檢測(cè)方法的特點(diǎn)空氣浮游菌定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流54沉降菌取樣時(shí)間長(zhǎng)，不干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜55警戒限度和糾偏限度應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。56最終滅菌產(chǎn)品57潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)

19、操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過(guò)濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。非最終滅菌產(chǎn)品58潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包

20、裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)1.灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過(guò)濾。D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。問(wèn)題目前無(wú)菌工藝生產(chǎn)設(shè)施中主要的問(wèn)題有哪些？ 設(shè)施設(shè)備進(jìn)行改造主要困難有哪些？目前有哪些方案或?qū)Σ撸?9注射劑的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1 - 微生物污染 風(fēng)險(xiǎn)2 - 熱原的污染風(fēng)險(xiǎn)3 - 不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)4 - 純度 其他風(fēng)險(xiǎn)：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲

21、透壓pH60注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制手段微生物污染風(fēng)險(xiǎn) 注射劑必須是無(wú)菌熱原污染 控制限度不溶性微粒 控制限度純度 原料工藝其他風(fēng)險(xiǎn)控制手段：安全性臨床實(shí)驗(yàn)等滲，等張，pH調(diào)節(jié)61無(wú)菌藥品的制造工藝類別最終滅菌工藝先將藥品的各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。無(wú)菌生產(chǎn)工藝藥品的各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過(guò)滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。62如何制造出高質(zhì)量的無(wú)菌藥品？對(duì)生產(chǎn)工藝的深刻理解識(shí)別、評(píng)估各工藝步驟對(duì)無(wú)菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影

22、響程度在工藝過(guò)程中采取有效控制手段對(duì)這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證遵循相關(guān)法規(guī)的要求63無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則以無(wú)菌保證為核心，在充分評(píng)估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制手段的有效性進(jìn)行確認(rèn)。64無(wú)菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作膠塞，過(guò)濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過(guò)程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過(guò)濾器及安裝操作，過(guò)濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機(jī)密閉性壓蓋前儲(chǔ)存時(shí)間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性65無(wú)菌工藝無(wú)菌性的保證因素水原料藥輔料

23、氣體容器/密封件設(shè)施容器、設(shè)備的清洗滅菌配料、配液、過(guò)濾、灌裝全過(guò)程人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝無(wú)菌試驗(yàn)無(wú)菌包裝產(chǎn)品 生產(chǎn)過(guò)程原材料66遵循的法規(guī)要求中國(guó)GMP有關(guān)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測(cè)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南中有關(guān)無(wú)菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南FDA無(wú)菌生產(chǎn)工藝指南FDA工藝驗(yàn)證一般原則新藥申報(bào)資料對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證的要求歐盟GMP附錄1無(wú)菌藥品生產(chǎn)67無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和方法廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括HEPA， WFI系統(tǒng)）器具、容器的滅菌除熱原過(guò)程灌裝部件、膠塞的滅菌過(guò)程洗瓶、干熱去熱原過(guò)程配液灌、儲(chǔ)液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過(guò)程過(guò)

24、濾除菌過(guò)程灌裝過(guò)程（環(huán)境、人員監(jiān)測(cè)）容器密閉性綜合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬實(shí)驗(yàn)）實(shí)驗(yàn)室控制（微生物測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)方法、無(wú)菌檢查）68原輔料的控制無(wú)菌原料藥其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考察重點(diǎn)非無(wú)菌原料或輔料盡可能降低微生物負(fù)荷- 50CFU/g生產(chǎn)的潔凈環(huán)境設(shè)備與其他物料及人員生產(chǎn)用水69非無(wú)菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)精烘包階段環(huán)境至少十萬(wàn)級(jí)以上人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度預(yù)先采取高溫或過(guò)濾是降低微生物污染的有效方法生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并控制內(nèi)毒素對(duì)除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評(píng)估對(duì)產(chǎn)品理化性能的影響70生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制范圍包

25、含所有工藝步驟遵守相關(guān)的GMP規(guī)范驗(yàn)證時(shí)考察靜態(tài)和動(dòng)態(tài)時(shí)的環(huán)境質(zhì)量生產(chǎn)時(shí)實(shí)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)71環(huán)境驗(yàn)證的范圍空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過(guò)濾器泄漏測(cè)試）環(huán)境性能測(cè)試（靜態(tài)動(dòng)態(tài)）懸浮粒子和恢復(fù)速率測(cè)試 微生物測(cè)試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控72為什么環(huán)境監(jiān)測(cè)是必不可少的？ 在無(wú)菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過(guò)滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。 FDA無(wú)菌生產(chǎn)工藝指南第五頁(yè)73制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和

26、方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無(wú)菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動(dòng)態(tài)監(jiān)控定期的環(huán)境再驗(yàn)證74無(wú)菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測(cè)試項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻率無(wú)菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物沉降菌操作人員每批一次或無(wú)生產(chǎn)時(shí)每周一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間物流緩沖間更衣間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每周一次75物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測(cè)試項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻率配液間壓蓋間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（* 每月一次）更衣間清潔/滅菌間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物每周一次（* 每月一次）其他C級(jí)區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣

27、浮游菌表面微生物每月一次76輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)頻率潔凈室測(cè)試項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻率輔助區(qū)所有房間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每三個(gè)月一次77監(jiān)測(cè)的實(shí)施 在生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開(kāi)始前完成空氣浮游菌的測(cè)試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開(kāi)空氣取樣儀灌裝線上的表面微生物測(cè)試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測(cè)人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時(shí)要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測(cè)試，操作人員在測(cè)試前不應(yīng)噴灑無(wú)菌酒精，在測(cè)試后應(yīng)更換手套。對(duì)于無(wú)菌服的微生物測(cè)試一般在操作人員退出B級(jí)區(qū)之前進(jìn)行。所有的樣品在測(cè)試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。 78人員控制無(wú)菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無(wú)菌灌裝

28、人數(shù)控制人員資格認(rèn)定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測(cè)試著裝測(cè)試方法年度資格再確認(rèn)制度79人員培訓(xùn)和更衣(一)人員是環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的主要微生物污染源只有身體健康者方可進(jìn)入環(huán)境控制區(qū)受訓(xùn)范圍應(yīng)包括工作于環(huán)境控制區(qū)內(nèi)的所有人員包括生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測(cè)人員、現(xiàn)場(chǎng)維修人員培訓(xùn)內(nèi)容GMP培訓(xùn)無(wú)菌工藝的基本原理生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染的相關(guān)性基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)80人員培訓(xùn)和更衣(二)基本無(wú)菌操作技術(shù)嚴(yán)格執(zhí)行更衣規(guī)范只能用無(wú)菌器具與無(wú)菌物料相接觸所有活動(dòng)慢而輕人員身體應(yīng)始終置于層流區(qū)之外任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無(wú)菌性81人員培訓(xùn)和更衣(三)控制好操作人員的微生物污染是環(huán)境控制方案的最重要內(nèi)容之一無(wú)菌更衣及無(wú)菌操作

29、規(guī)程同樣適用于微生物實(shí)驗(yàn)室的無(wú)菌檢查人員和微生物限度檢查人員82眼罩也為取樣點(diǎn)83過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證無(wú)菌過(guò)濾是截留微生物具有一定的風(fēng)險(xiǎn)制造過(guò)程中的不均一性對(duì)過(guò)濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕機(jī)械缺陷過(guò)高的壓力84過(guò)濾器驗(yàn)證項(xiàng)目 生物性能微生物截留客戶定制流速產(chǎn)量操作溫度壓力系統(tǒng)尺寸大小 物理性能完整性產(chǎn)品水起泡點(diǎn)擴(kuò)散流吸附 化學(xué)性能兼容性析出物85過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)過(guò)濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性過(guò)濾器的驗(yàn)證是一個(gè)技術(shù)復(fù)雜的過(guò)程國(guó)外一般委托過(guò)濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇和驗(yàn)證86培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)采用正常的生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個(gè)體系能始終如一地生產(chǎn)出符合要求的無(wú)菌產(chǎn)

30、品使用范圍初次驗(yàn)證 對(duì)象：新的無(wú)菌生產(chǎn)工藝連續(xù)3次合格的無(wú)菌工藝模擬 有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作 最差狀況模擬年度再驗(yàn)證對(duì)象：現(xiàn)行工藝 每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作最差狀況模擬87培養(yǎng)基灌裝流程確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證的完成確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝的范圍制訂培養(yǎng)基灌裝方案培養(yǎng)基選擇灌裝數(shù)量和灌裝總時(shí)間各步驟間的間隔時(shí)間挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最差條件設(shè)計(jì)人員環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃培養(yǎng)條件、時(shí)間和設(shè)備培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)總結(jié)和失敗原因調(diào)查88使用范圍計(jì)劃外的驗(yàn)證： 如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無(wú)菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求某個(gè)區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉

31、時(shí)間超過(guò)驗(yàn)證的時(shí)間段89培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力灌裝數(shù)量環(huán)境監(jiān)測(cè)方案收集和培養(yǎng)最差條件的挑戰(zhàn)90培養(yǎng)基的選擇適應(yīng)廣譜微生物生長(zhǎng)較好的澄明度，較小的粘度可除菌過(guò)濾常用培養(yǎng)基：3大豆胰蛋白肉湯（TSB）粉針劑：聚乙二醇，乳糖和/或肉湯粘稠的乳膏劑：混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素 91培養(yǎng)基促生長(zhǎng)能力靈敏度試驗(yàn) 取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌每個(gè)菌種接種2支，計(jì)數(shù)100cfu/瓶20-25C/30-35 C 培養(yǎng)5天內(nèi)生長(zhǎng)92灌裝數(shù)量批次量足夠大灌裝量一般500010000瓶批量小的(低于5000

32、瓶)以全批數(shù)量灌裝93環(huán)境監(jiān)測(cè)全面、全過(guò)程檢測(cè)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評(píng)估對(duì)人員資格的確認(rèn)(所有無(wú)菌區(qū)工作人員）環(huán)境的清潔：灌裝結(jié)束4小時(shí)內(nèi)94收集和培養(yǎng)按灌裝的先后順序軋蓋翻轉(zhuǎn)接觸所有表面培養(yǎng)：20-25度7天，30-35度7天 在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時(shí)100燈檢記錄污染瓶數(shù)記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄95最差條件挑戰(zhàn)儲(chǔ)存時(shí)間： 灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)間例1: 用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料參與培養(yǎng)基灌裝例2:無(wú)菌過(guò)濾后存放在儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌裝96最差條件挑戰(zhàn)無(wú)菌灌裝時(shí)間 在培養(yǎng)基灌裝中模擬

33、用時(shí)最長(zhǎng)的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格最小的瓶子規(guī)格，最快的速度97最差條件挑戰(zhàn)人員培養(yǎng)基灌裝時(shí)模擬無(wú)菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)無(wú)菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝操作干擾正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測(cè)） 非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）干擾的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)工藝氣體使用氮?dú)獾?，因考慮其不利于微生物生長(zhǎng)，以壓縮空氣代替98培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查不管批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無(wú)菌保證有問(wèn)題設(shè)計(jì)合理、操作適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌灌裝污染水平應(yīng)為零灌裝瓶數(shù)結(jié)果判斷10000如有1瓶污染，進(jìn)行調(diào)查如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證99培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)滅菌記錄和設(shè)備校驗(yàn)記錄灌裝區(qū)域清潔消毒記錄人員培訓(xùn)記錄高效過(guò)濾器完整性測(cè)試記錄壓差記錄溶液除菌