藥物毒物的代謝動力學第一節(jié)藥物毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

1、藥物毒物的代謝動力學第一節(jié)藥物/毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄 2藥物接觸肺消化道糞接觸排泄肝吸收再吸收膽汁代謝血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型吸收靶器官(損害)器官組織(貯存)分布腎肺分泌腺尿乳汁、汗排泄藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程3生物膜和生物轉(zhuǎn)運生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等結(jié)構：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障4生物轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(active transport)被動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴散(simple diffusion)易化擴散(facilitated diffusion)/促進擴散濾過(filtration)胞吞

2、(endocytosis)胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)特殊轉(zhuǎn)運5 被動轉(zhuǎn)運 (passive transport) 特點： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運 高 低 不消耗能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜6主動轉(zhuǎn)運 (active transport) 特點：水溶性大分子化合物的主要轉(zhuǎn)運形式。 逆濃度差轉(zhuǎn)運 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴散 (facilited diffusion) 特點： 順濃度差轉(zhuǎn)運 不需要能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象7特殊轉(zhuǎn)運 (specialized t

3、ransport) 內(nèi)攝作用（endocytosis）液體毒物：吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）8主要影響毒物通過細胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量9藥物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 如安眠藥、有機磷農(nóng)藥等。藥物在胃腸道的任何部位均可被吸收，但主要是小腸，其次是胃。一、吸收（absorption ） 10藥物在胃腸道的吸收主要通過簡單擴散。最大脂溶狀態(tài)和最小電離狀態(tài)下才能被充分吸收。解毒：降低毒物脂溶性，增加解

4、離度。 例外：治療帕金森氏癥的藥物左旋多巴、人工甜味劑天冬酰苯丙氨酸甲酯可分別經(jīng)苯丙氨酸和天冬氨酸的轉(zhuǎn)運載體被吸收。 11胃腸道血液（二） 經(jīng)肺吸收 氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 (噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。鼻咽支氣管肺泡毒物12（三） 經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴散 （大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊腹部額部手掌足底13藥物從被吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身各組織器官的過程稱為分布。藥物在機體內(nèi)各部位的分布并不均勻

5、，其分布程度取決于器官組織中血流大小、從毛細血管擴散進入特定組織細胞的速率，但起決定作用的是藥物對組織的親和力。 二、分布 distribution（一）分布容積 distribution volume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) 。A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時血藥濃度141. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）可逆影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性 不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性（二）藥物（毒物）在組織中的儲存15與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物 95% boundT

6、hyroxine 甲狀腺素Warfarin 華法林Diazepam 地西泮Frusemide 呋塞米Heparin 肝素Imipramine 丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide 格列本脲Phenytoin 苯妥英Propranolol 普萘洛爾Sodium Valproate 丙戊酸鈉162. 藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內(nèi)的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物、有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子173. 藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥、地西泮。4. 藥物在骨骼組織的儲存四環(huán)素、氟喹諾酮類18（三） 體內(nèi)生物膜屏障（membrane bar

7、riers)血腦屏障 Blood Brain Barrier胎盤屏障 Placental barriers藥物滲入腦部的程度取決于其脂溶性，一般外來化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。大部分外來化合物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運而進入胚胎。幾乎所有的藥物都能穿透胎盤屏障。 19 藥物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化發(fā)生的化學變化并形成分解產(chǎn)物的過程。多數(shù)情況其藥理或毒理活性減弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應。 三、生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation 1. 藥物代謝的部位 肝臟：富含生物轉(zhuǎn)化酶系，主要器官 肝外部位：

8、肺、腸、腎、腦 、腸道等202.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟： I相反應 II相反應 藥物 代謝物 結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活、毒性降低 極性增加 產(chǎn)生毒性代謝物21相反應(phase biotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產(chǎn)生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應的底物。相反應(phase biotransformation)指具有一定極性的外源化學物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團)進行化學結(jié)合的反應 (conjugation)。極性增加，有利于從體內(nèi)排出。22CYP

9、2D6家族亞家族酶1）細胞色素 P450藥物代謝酶系，cytochrome P450,CYP450是相反應中促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)（故又簡稱肝藥酶），有許多種同工酶。2324底物RH在細胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下，進行如下氧化反應：RH +O2 ROH +H2ONADPH + H+ NADP+25許多藥物或其他化合物可以改變肝藥酶的活性，能提高活性的藥物稱為“藥酶誘導劑”，反之稱為“藥酶抑制劑”。酶誘導的結(jié)果是促進代謝，通常可降低大多數(shù)藥物的藥理作用，包括誘導劑本身和一些同時應用的藥物。 許多藥物能對肝微粒體中酶產(chǎn)生抑制作用，從而使其他藥物代謝減慢，導致藥理活性及毒副作用增加。

10、 26常見的肝藥酶誘導劑Phenytoin 苯妥英Phenobarbitone 苯巴比妥Carbamazepine 卡馬西平Rifampicin 利福平Griseofulvin 灰黃霉素Chronic alcohol intake 長期飲酒Smoking 吸煙27Chloramphenicol 氯霉素Sodium valproate 丙戊酸鹽Sulphonamides 磺胺類藥Phenylbutazone 保泰松Isoniazid 異煙肼Amiodarone 胺碘酮Omeprazole 奧美拉唑口服避孕藥 常見的肝藥酶抑制劑282）谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）是II相反應中的重要酶系。許多外源化

11、合物在第I相反應中極易形成活性中間產(chǎn)物，它們可與生物大分子重要成分發(fā)生共價結(jié)合，對機體造成損害，谷胱甘肽能防止此種共價結(jié)合的發(fā)生。29許多致癌物與肝臟毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中可形成對細胞毒性較強的環(huán)氧化物，如溴化苯經(jīng)環(huán)氧化反應生成環(huán)氧溴化苯是強肝臟毒物，但與谷胱甘肽結(jié)合，可被解毒并排出體外。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有，肝細胞胞液含量較多，近年來發(fā)現(xiàn)肝微粒體上亦有存在30 四、排泄 excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。排泄途徑腎臟胃腸道肺臟汗腺乳汁31 1.經(jīng)尿液排泄腎臟是排泄毒物的最重要器官，包括腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。腎小球濾過：

12、腎小球毛細管具有孔道，直徑約7-10nm，分子量在6萬以下的物質(zhì)皆可濾過。小分子毒物通過腎小球濾過進入腎小管。只有與血漿蛋白結(jié)合的化學物質(zhì)因分子量過大，不易透過孔道。32腎小管的重吸收：腎小球濾過所含的很多重要的機體內(nèi)源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由載體轉(zhuǎn)運方式重吸收。脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收進入血液。腎小管分泌：通過主動轉(zhuǎn)運進入尿液排泄，如丙磺舒。同類藥物之間有競爭性。33尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度

13、，用于藥物中毒的解毒或增強療效。2. 經(jīng)其它途徑排泄 胃腸道及膽汁排泄 肝腸循環(huán)34腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation)LiverDrug毒物及其代謝物由膽汁進入腸道，一部分隨糞便排出，一部分由于腸液或細菌酶催化增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟。毒物排泄速度減慢，毒作用持續(xù)時間延長。35經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機溶劑如乙醇等。經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等。經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。36第二節(jié) 毒代動力學 Toxicokinetics 以速率理論出發(fā)，用數(shù)學模型分析和研究化學毒物在體

14、內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動力學規(guī)律和過程。 時-量關系是毒物動力學研究的核心問題，其目的是：求出動力學參數(shù)，闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為毒理學實驗提供依據(jù)。根據(jù)毒物時-量變化規(guī)律與毒理學效應之間的關系，揭示毒作用機制，用于人的危險度評估。37藥物毒代動力學研究所用的劑量遠遠高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復用藥，其給藥情況和毒理學研究的實際情況相同或相似，所獲結(jié)果對動物毒理學試驗研究方案的設計、結(jié)果的評價以及將動物試驗結(jié)果外推到人的安全性評價等方面都有很大的幫助。38藥代動力學研究的數(shù)學處理現(xiàn)在一般用計算機程序，如WinNonlin、PKAnalyst

15、、Summit和SAS，均可進行房室數(shù)、計算模型等。39一、 動力學模型 (Kinetic model)動力學模型經(jīng)典動力學模型Classical toxicokinetics生理動力學模型Physiological toxicokinetics40基本概念： 動力學的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及/或轉(zhuǎn)化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周邊室 (peripheral compartment)（一

16、）經(jīng)典動力學模型 Classical toxicokinetics41多房室模型由一個中央室和若干個周邊室相互連接而成。中央室通常由血液及血液供應豐富、血流通暢的組織器官構成如心臟、肝臟、腎臟、腦組織等；周邊室通常指血管供應較少、血流緩慢的組織器官如靜止狀態(tài)的肌肉、脂肪組織、皮膚等。房室生理學將體液分為血漿、細胞外液及細胞內(nèi)液等幾個部分（房室），藥代動力學的房室概念與此不同，它是一種抽象的數(shù)字概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速率。當藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率高，體內(nèi)分布迅速達到平衡時，可將集體看成單一房室模型。如果毒物入血在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運速率不同，在達到平衡前有一個分布過程，可視為多房室模型。4

17、21. 一房室模型（First-order compartment model）藥物吸收消除43一房室模型時-量曲線靜脈給藥后的藥物在血中濃度的對數(shù)與時間成正比靜脈給藥后在機體內(nèi)消除過程的一室時量曲線44一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡。 當毒物濃度極低時，如通常的接觸劑量（即暴露劑量），毒物的動力學過程如吸收、消除和生物轉(zhuǎn)化符合一級消除動力學（first-order kinetics）。若毒物濃度很大，如實驗中的最大耐受劑量，毒物的動力學過程符合零級動力學（zero-order kinetics）45一級消除動力學 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kCdC/dt = - kCn消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 46零級消除動力學 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt