糖尿病藥物治療要點和介紹

1、1糖尿病藥物治療要點和介紹2DM藥物分類降血糖藥： 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 胰島素抗高血糖藥物： 雙胍類：二甲雙胍 噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑：拜唐蘋新的降糖藥介紹3進餐后糖代謝過程及藥物作用部位4雙胍類-作用機制不刺激胰島素分泌減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994

2、提高胰島素敏感性5二甲雙胍：作用特點提高肝臟胰島素敏感性抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖改善周圍組織胰島素抵抗增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的利用增加葡萄糖的無氧酵解和利用主要降低空腹高血糖減輕體重 肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應用的極佳選擇單獨應用，很少引起低血糖6 雙胍類：不良反應消化道反應：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等體重減輕7二甲雙胍的不良反應： 乳酸酸中毒少見CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.醫(yī)學綜述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸無氧酵解有氧細胞質線粒體糖酵解腎功能不全心衰及嚴重心肺疾病嚴重

3、感染和手術低血壓和缺氧酗酒葡萄糖H2OCO2二甲雙胍8雙胍類：禁忌（或慎用） 1型DM 糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲昏迷 腎功能損害者（80歲以上老年病人） 慢性胃腸疾病、消瘦 缺氧性疾病者 雙胍類過敏者 嚴重消化道癥狀者 血管內造影前后48小時暫停服用9噻唑烷二酮類（TZD）：作用機制PPAR激活劑PPARRXR基因轉錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.10作用特點提高胰島素敏感性 起效比較慢（8周以后）對空腹和餐后血糖都有作用單獨應用，不易引起

4、低血糖目前臨床上應用的TZD藥物羅格列酮（慎用）吡格列酮11禁忌及副反應禁用于活動性肝病或肝酶顯著升高倍的病人可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者不用于心功能不全患者 誘發(fā)和加重心衰、不用于1型糖尿病12TZD的不良反應水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應毛細血管內皮細胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風險水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 20

5、07;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.13 RECORD研究： 羅格列酮顯著增加心力衰竭風險Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.14磺脲類藥物的作用機制刺 激 胰 島 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 臟血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 攝 取肌 肉胰 腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American

6、 Diabetes Association; 199415目前臨床上應用的磺脲類藥物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧)氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡噠 ）-瑞易寧格列齊特（達美康）-緩釋達美康格列喹酮（糖適平) 極少從腎臟排出新一代：格列美脲（亞莫利）16磺脲類藥物的臨床應用非肥胖的2型糖尿病病人一線用藥可與不同作用機制的其他藥物或與基礎胰島素聯(lián)合用17磺脲類藥物禁忌（慎用）糖尿病急性并發(fā)癥磺脲類藥物過敏者 磺胺過敏者小心嚴重肝腎功能不全1型糖尿病患者造血系統(tǒng)受抑制、白細胞缺乏者18低血糖體重增加磺脲類藥物的副反應19非磺脲類胰島素促泌劑作用機理作用機制：關閉KATP通道

7、 作用快，持續(xù)時間短與磺脲類差別 恢復餐后早相胰島素分泌 更好的降餐后血糖臨床上應用: 瑞格列奈 那格列奈20非磺脲類胰島素促泌劑副作用低血糖體重增加21胰島素促泌劑與缺血預適應胰島B細胞ATP 敏感鉀通道-SUR1胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關閉心肌、血管平滑肌細胞上為SUR2A、SUR2B，其生理功能為在缺血缺氧時通道開放，降低心肌耗氧需求及擴張血管 不同胰島素促泌劑對B細胞和心肌、血管平滑肌細胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同22胰島素按來源分動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素人胰島素胰島素類似物按作用時間分短效 速效中效預混長效 基礎胰島素類似物232型糖尿病胰島素治療適應證口服藥

8、不能使血糖達標者明顯消瘦難以分型者急性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)肝腎功能衰竭初始強化治療24胰島素使用原則飲食治療及運動療法為基礎 加強病人教育 監(jiān)測血糖，防止低血糖同時控制空腹及餐后血糖 達標個體化25胰島素的副作用低血糖體重增加水腫（4-6周）眼屈光不正暫時性皮下脂肪萎縮過敏26 短效胰島素的局限性吸收緩慢 較長的作用時間 注射時間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險加用拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的作用胰島素類似物克服上述缺點27糖苷酶抑制劑雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋-伏格列波糖-28阿卡波糖僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、

9、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調整劑量與其他藥物的相互作用較少29阿卡波糖：作用特點有效控制餐后血糖改善空腹血糖 降低HbA1C良好的安全性 單用一般無低血糖胃腸道不適 隨治療的持續(xù)而耐受單用，或聯(lián)合其他藥物不增加體重30阿卡波糖：適應癥配合飲食控制，用于： IGT人群（唯一的IGT用藥）2型糖尿病配合胰島素治療，用于：1型糖尿病藥物臨床信息參考2004 四川科學技術出版社31阿卡波糖：注意事項在與其他降糖藥聯(lián)合應用時，若出現(xiàn)低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖糾正低血糖反應 拜唐蘋可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢 32我國飲食結構與其他國家比較與英美人群相比，我國純熱能的精制糖攝入

10、較低，淀粉攝入較高zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中國日本英國美國精制糖淀粉33阿卡波糖中國人降糖方案的基礎用藥適合華人飲食結構, 以及華人餐后血糖升高為主的特點目前唯一獲得IGT治療適應癥的降糖藥由于阿卡波唐特殊的作用機制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用無繼發(fā)失效，可全程應用克服低血糖，提高達標率34阿卡波糖降低餐后血糖，延緩動脈粥樣硬化進展改善內皮功能降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應）降低IGT人群的血清hs-C

11、RP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝標志物纖溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP: C反應蛋白,NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 135阿卡波糖延緩IGT人群頸動脈內膜中層厚度（IMT）的進展Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378約50%1.041.000.960.920.880.84試驗開始IMT平均厚度 (mm)試驗結束拜唐蘋組n=66p=0.027 vs 安慰劑組 安慰劑組n=66 每年頸動脈 IMT增加厚度 隨訪3.9年36阿卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖與HbA1cH. Lebov

12、itz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)13 項臨床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（）37中國人尤其適用-糖苷酶抑制劑1998年北京協(xié)和醫(yī)院進口臨床驗證8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0% 10.0%11.0%治療前治療4周后治療8周后HbA1c3891% 心肌梗死49% 任一心血管事件38Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 44% 腦血管事件/卒中阿卡波糖降低IGT人群腦血管事件發(fā)生危險39阿卡波糖降低糖尿病患者腦

13、血管事件發(fā)生風險7項關于阿卡波糖長期研究的薈萃分析任一心血管事件相對風險心肌梗死風險卒中/腦血管事件35%P=0.0061P=0.0120相對風險降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL)時間 (min)C肽 (nmol/L)200100001601201800160120180時間 (min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et

14、 al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 腸促胰島素效應口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應比較腸促胰島素的生理功能腸促胰島素:進食后由小腸內分泌細胞分泌幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當?shù)牟秃笠葝u素反應腸促胰島素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 腸促胰島激素調節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1

15、：GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權所有 1979 Springer-Verlag. 13胰腺腸營養(yǎng)物質信號 葡萄糖激素信號 GLP-1 GIP胰

16、高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號細胞細胞以腸促胰島激素為基礎的治療: 作用機制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類似物GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調節(jié)血糖的作用機制促進飽脹感降低食欲 細胞:增強葡萄糖依賴

17、的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高細胞反應減輕

18、細胞工作量進食促進GLP-1分泌Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽可恢復1相胰島素分泌正常人, 安慰劑2型糖尿病, 安慰劑2型糖尿病, 艾塞那肽Exenatide versus HealthyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time (min)Insulin Secretion (pmolkg-1min-1)Exenatide incre

19、ased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% 給2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依賴性調節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖胰高血糖素當血糖水平達到正常值，胰高血糖素水平即回升。當血糖水平達到正常值，胰島素水平即下降。*P2型糖尿病患者（N=10）mmol/L25020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射時間pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素00000引

20、自：Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744.版權所有 1993 Springer-Verlag.30154747艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗: 治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時間 (周)024681216182022242832 體重變化 (kg)-3-2-1012N=138; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.n=70n=6848大型3期臨床試驗：合并結果 艾塞那肽降低 HbA1c 及體重48-0.5-

21、1.5-10-0.9 *-0.6 *+0.1-0.7-1.4 * -1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.HbA1c變化(%)體重變化 (kg) 安慰劑 BID 艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽 10 g BID 49艾塞那肽作用小結增強葡萄糖依賴的胰島素分泌 減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空 減少食物攝入，降低體重恢復1相胰島素分泌增加 細胞量

22、(動物模型), 改善 細胞功能49DPP-4 抑制劑西格列汀在亞洲人群(中國、印度、韓國)降糖效果顯著HbA1c 從基線的改變 (FAS Population)061218Time, weeksMean SE Change in HbA1c, %FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.Sitagliptin 100 mg qd (n=339)Placebo (n=169)Monotherapy-1.03%aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day