腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦循證匯總與展望

1、腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲繳沙坦循證匯總與展望PARADIGM-HF試驗結(jié)果公布后的5年多時間里，越來越多的數(shù)據(jù)進一步支持將腦啡 肽酶抑制劑加入到傳統(tǒng)的聯(lián)合用藥方案中。近日，J Am Coll Cardiol HF發(fā)表的一篇文章 對沙庫巴曲繳沙坦相關(guān)研究結(jié)果進行了回顧，并對其前景進行了展望，包括潛在的新適應(yīng)證。本文要點：.在PARADIGM-HF試驗中，相比依那普利，沙庫巴曲繳沙坦降低了慢性射血分數(shù)降低 型心力衰竭（HFrEF ）的發(fā)病率W死亡率;.隨后的一系列研究分析了 PARADIGM-HF試驗中沙庫巴曲繳沙坦相比于依那普利的 額外獲益；.小型機制試驗突出了沙庫巴曲繳沙坦在緩解不良心肌重構(gòu)中的

2、有利作用；.其他試驗為心衰治療提供了一些有希望的潛在治療途徑（包括心衰住院期間）；.正在進行的試驗可能為沙庫巴曲繳沙坦的新適應(yīng)證提供證據(jù)。沙庫巴曲+繳沙坦簡介2014年P(guān)ARADIGM-HF試驗結(jié)果公布后，沙庫巴曲+綴沙坦的聯(lián)合用藥一舉成為指南 的心衰一級推薦用藥。沙庫巴曲繳沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）, 它是血管緊張素n受體拮抗劑（ARB ）繳沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫巴曲兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，同時具有ARB和NEPI的作用,可以通過同時抑 制血管緊張素受體腦啡肽酶起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用圖DoRAAS激活心力衰

3、竭NP系統(tǒng)激活A(yù)NP/BNP tNP受體降解ARNI血管舒張I血壓1交感神經(jīng)活性1醛固嗣水平I纖維化I肥大排鈉、利尿血管緊張素原一 腦啡肽悔AT1IINP活性增強 Angll作用減弱血管收縮t血壓T交感神經(jīng)活性T醛固酮t纖維化T肥大圖1血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑作用機制示意圖注：RAAS,腎素血管緊張素醛固酶系統(tǒng)；ANP,心房鈉尿肽；BNP, B型利鈉肽；ARN1,血管緊張素受體腦啡肽的抑制劑;NPt利鈉肽；AT,血管緊張素受體;Ang,血管緊張素相比于依那普利，沙庫巴曲綴沙坦與B型利鈉肽和環(huán)鳥首單磷酸（cGMP ）水平降彳氐相 關(guān)，cGMP反映了利鈉肽和腦啡肽酶抑制直接/間接作用引起的細胞

4、內(nèi)第二信使數(shù)量升高的 水平。N末端B型利鈉肽與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP ）并不副面啡肽酶抑制的直 接底物，沙庫巴曲繳沙坦治療后肌鈣蛋白水平顯著降低，這反映出心臟壁應(yīng)力和心肌損傷的 明顯改善。在PARADIGM-HF試驗中，沙庫巴曲繳沙坦表現(xiàn)出強大又穩(wěn)定的NT-proBNP 水平降低作用,通常發(fā)生在前四周,在其他試驗中更早。除此之外，治療顯著降低了醛固酮、可溶性生長刺激因子基因表達2蛋白（ST2 ）、基質(zhì)金 屬蛋白酶與其特異性抑制劑水平，反映其抑制心肌纖維化的能力。與依那普利相比，膠原蛋 白氨基端前膠原肽1型（PINP ）和HI型（PIIINP ）水平降氐，膠原合成減少。PROVE

5、-HF 試驗將進一步檢測其他生物標記物。逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)ACEI、ARB、S受體阻滯劑與心臟再同步化治療的臨床獲益源于對適應(yīng)性心室擴張和肥厚以 及收縮功能減退的作用。有人提出，腦啡肽酶也能夠逆轉(zhuǎn)這種心室重構(gòu)。根據(jù)PARAMOUNT II期試驗結(jié)果，相比綴沙坦單藥治療，沙庫巴曲繳沙坦能夠顯著降低 患者的左心房大小與容積川缶床前急性心肌梗死和心力衰竭模型也顯示腦啡肽酶抑制劑可改善心室重構(gòu)；在心衰或伴明顯二尖瓣反流的患者中，二尖瓣反流與左心舒張末期充盈體積得 到顯著改善。PROVE-HF試驗結(jié)果表明，沙庫巴曲繳沙坦對心衰患者的左心室射血分數(shù)(LVEF )有9.4% (95 CI 8.8-9.9; P0.

6、001)的絕對提升，而這一結(jié)果與NT-proBNP的變曲目關(guān)。這些 研究也提示，沙庫巴曲繳沙坦的臨床獲益或與其逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用相關(guān)。正在招募患者的PARADIGM-MI試驗，將會提供心梗后左室功能障礙/心衰的患者中腦啡 吠酶抑制劑對心室重構(gòu)影響方面的更多數(shù)據(jù)。另外，一項正在進行的試驗比較了沙庫巴曲綴 沙坦與繳沙坦在無癥狀患者中的作用。臨床獲益：沙庫巴曲繳沙坦vs. RAS抑制劑PARADIGM-HF試驗結(jié)果公布后的事后分析:,提供了許多更細致的患者獲益的臨床視角。Effect of sacubitril/valsartan compared with enalaprilon clinical

7、, mechanisticr and quality-of-life outcomes inpatients with heart failure and reduced ejection fractionCV death or HF hospitalizationEffect estimate*(95% Cl)0.80 (0.73, 0.87)CV deathHF hospitalizationAll-cause deathFirst and recurrent HF hospitalizationsED visit for HF A consistent benefit of sacubi

8、tril/valsartan on CV death“ or HF hospitalization was observed in subgroups of HFrEF patients examined in PARADIGM-HF：Age75yra75yrEjection fraction35%eGFR 60ml/min/1.73 m22 60ml/min/1.73 m2Systolic BP 120mmHg (median)#0.80 (0.71. 0.89)0.79 (0.71, 0.89)0.84 (0.76. 0.93)0.77 (0.67, 0.89)0.66 (0.52, 0.

9、85)0.78 (0.71, 0.86)0.86 (0.72,1.04)0.78 (0.72. 0.86)0.89 (0.68.1.16)0.79 (0.69, 0.90)0.80 (0.71, 0.90)0.79 (0.71, 0.89)0.81 (0.71. 0.92)NT-proBNP 1,615pg/ml (median) t0.83 (0.75, 0.93)0.40.6 0.8 1.0 1.2Sacubitril/valsartan/ betterEnalapril betterR I NT-proBNPA cGMPI TroponinI Pro-fibrotic signaling

10、W sST2為f Decline in eGFR LV volumes LA volumef Mitral E/e* ratio| Health-related QOL* Improvements in NYHA functional classf Systolic blood pressure圖2沙庫巴曲綴沙西寸心衰患者的臨床、病理生理和生活質(zhì)量結(jié)果的影響長期治療獲益有研究者使用一種精算方法評估了 PARADIGM-HF試驗中繳沙坦組與沙庫巴曲繳沙坦組55-65歲患者的估算壽命，結(jié)果顯示相較繳沙坦單藥治療，沙庫巴曲繳沙坦組患者壽命延長。A Survival after Age 55 YrMe

11、an Survival Time (yr)B Freedom from Primary End Point after Age 55 YrMean Survival Time (yr)Enalapril: 11.6Sacubitnl-valsartan: 12.9Enalapril: 7.4Sacubitrikvaisartan; 9.6No. at RiskEnalapril15828038827428421080141Sacubitril-valsurtan1782763432672 7020873150No. at RiskEnalapril1452493522s326019073131

12、Scubitnl-Y4l3artan171258323246244198681soC Survival after Age 65 YrMean Survival Time (yr)D Freedom from Primary End Point after Age 65 YrMean Survival Time (yr)Enalapril: 10.0Sacubitnl-valsartan: 11.4Enalapril: 7.6Sacubitrikvaisartin: 9.2No. at RiskEnalapril388Sacubitfil-valMrtan 3432742S4210267270

13、20SNo. at RiskEnalapril35225326019073B1SKubitril-valsartan32324624419868150圖3 PARADIGM-HF試驗：根據(jù)數(shù)據(jù)模型預(yù)估的壽命延長狀況按照美國的人口水平,如果臨床獲益都是通過沙庫巴曲繳沙坦治療得到的而不是ACEI/ARB ,那么每年將會避免28,000例死亡。通過模型估測的PARADIGM-HF試驗中，5年內(nèi)因心血管事件/心衰住院的患者事件數(shù)為14。ACE-inhibitor p-Blockernmm皿MRACRTMiiMMii府”ARNI vs. ACE-inhibitorARNI vs. imputed pla

14、cebottttiiiWtt nnt=i1圖4模型估測的不同治療下需要治療患者數(shù)圖5另一項薈萃分析中沙庫巴曲繳沙坦與標準治療的獲益比對心衰惡化與臨床癥狀惡化除了 PARADIGM-HF試驗中對發(fā)病朝口死亡率的降低獲益，腦啡肽酶抑制劑+RAS抑制劑 聯(lián)合用藥可減少臨床中患者的其他非致死性惡化。即使在因心衰惡化住院的患者中，沙庫巴 曲繳沙坦也能降低重癥監(jiān)護的入住率(RR 18%; P=0.005 )、靜脈收縮劑使用(RR 31%;P0.001以及心室輔助裝置植入、心臟移植和CRT植入的復(fù)合結(jié)局(RR 22%; P=0.07 )。與依那普利相比，沙庫巴曲綠沙坦治療的NYHA分級得到了改善，在隨機分組

15、后的8個月 和12個月，NYHAn 1級的患者病情惡化也更少。這一獲益的潛在機制包括減少壁應(yīng)力、 心室擴張、心肌細胞損傷和肥厚以及纖維化等。利鈉肽興奮和交感神經(jīng)抑制作用也可能提高 電穩(wěn)定性?？偨Y(jié) 沙庫巴曲繳沙坦是一種有效、安全的藥物，可以提高慢性HFrEF患者的生活質(zhì)量并延長壽 命，減少住院時間。PARADIGM-HF試驗中基線時37%的患者沒有心衰住院史，表現(xiàn)為臨 床穩(wěn)定。這個亞組的患者所有終點數(shù)值都低于非穩(wěn)定性患者(有心衰住院史)，盡管最終有 20%患者達到了臨床終點，17%在隨訪期間死亡。在死亡的患者中，51%死于心血管疾病, 此前無心衰住院史，60%的死亡是突然發(fā)生的。這些數(shù)據(jù)提示，盡

16、管一些HFrEF患者在臨 床表現(xiàn)上穩(wěn)定,醫(yī)生也需要給患者提供腦啡肽酶抑制劑治療。正在進行的PARADISE-MI試驗將評估沙庫巴曲繳沙坦在HFpEF合并急性心?；颊咧械呐R 床效果。在過去的5年中，沙庫巴曲繳沙坦已成為慢性HFrEF綜合藥物治療方案的基礎(chǔ)； 未來5年，可能會看到更廣泛的臨床實踐，適應(yīng)證也可能進一步拓展。需要注意的是，目前大多數(shù)沙庫巴曲綴沙坦相關(guān)的研究來源于國外m期臨床試驗，國內(nèi)研究 對象人數(shù)較少，仍有諸多問題需要注意、思考。最后,使用沙庫巴曲繳沙坦后，體內(nèi)內(nèi)源性 利鈉肽升高,血清BNP水平升高，目前所用的檢測BNP的方法均會受到一定影響，那么 在解釋BNP水平時就需要考慮到ARNI的影響。Kieran F, Vaduganathan M, Slolmon. DS, et al. Sacubitril/Valsartan - Nepri lysin Inhibition 5 Years After PARADIGM-HF. JACC Heart Fail. 2020 Oct; 8(10):8