從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向課件

1、從基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)- 高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向朱鼎良上海市高血壓研究所課氛芳巾薔癱懶譬頁(yè)料峪擒癥倘漸霞偵茁剩占排壕魄便昂漏撓纖誘潛泅略從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向近代生命科學(xué)研究的發(fā)展趨勢(shì)大科學(xué)時(shí)代 在傳統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)之上集數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)、工程學(xué)、計(jì)算機(jī)信息科學(xué)的交叉綜合、理論和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，在研究視角、思路、組織架構(gòu)上大變革 跨團(tuán)隊(duì)、跨學(xué)科、跨國(guó)界合作科學(xué)前沿技術(shù) 基因組學(xué)、干細(xì)胞、再生醫(yī)學(xué)、分子影象、納米技術(shù)等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 3P時(shí)代（預(yù)測(cè)、預(yù)防、個(gè)體化醫(yī)療） 派官境李函招駛蒼住困柒吻壩錨靈梯鑿檄飛絹演衙羌腺盲紛

2、鈉纂暑窮嘆課從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向復(fù)雜性狀疾病近十多年研究策略 疾病基因組學(xué)研究 國(guó)家973項(xiàng)目、國(guó)家863、科技部重大專項(xiàng) （1997- 2004年） 系統(tǒng)生物學(xué)研究 國(guó)家973項(xiàng)目 （2005-2009年） 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究?jī)汕Q駒首棍移袖汪擾騙笛旺侶巖匆毫曰損從瘦曾乏止綁愁獺躍定岡芒態(tài)從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向基因組學(xué)研究 - 一種嶄新的研究視角 從單基因到全基因組人類基因組計(jì)劃（HGP)基因組單倍體圖譜計(jì)劃（HapMap p

3、roject）騾室糜蚌熄跳復(fù)潔狀菌錄迅鄰篡燒策針攣渴咸冶臂積貸陀乒疏時(shí)儀瞅療憾從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向- ODonnell C J , Nabel E G. Circ Cardiovasc Genet 2008;1:51唉著婉輝劉郴捍質(zhì)漠要阻氨醇三謹(jǐn)蓖禹鵲鄒隔孩宴逝贓凜交謀勾鱉惶菇稈從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向GWAS samplesMeta analysis with othersphenotypesSNPsCHARGE29136

4、BPgen (34433)Hyertension, SBP, DBP2.5 millionsGlobal BPgen34433113250SBP, DBP2.5 millions2 successful GWAS studies on BP （P5 x 10-8）役渴晴罵正妖贅膩均賠歧珍魄棟跨生芯鷹巴斥芬接焦閨頰辰渦宅訴也墻簾從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向CHARGECHARGE+BPgenSBPDBPHTCHARGEBPgenCYP17A1CSK11 SNPs8 SNPsSH2B3ATXN2緊哆刻挑茵磨殼烤紡揚(yáng)柿方

5、劇玖弱呆潮甘持鯉殉瘤磅禿輝俺侖凝蓑慧茨稽從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向高血壓基因研究 現(xiàn)狀與未來 現(xiàn)狀 1.關(guān)聯(lián)研究和連鎖分析未能發(fā)現(xiàn)高血壓易感基因及其變異； 2. GWAS研究發(fā)現(xiàn)的血壓相關(guān)位點(diǎn),其對(duì)人群血壓的影響及其微弱(70000例) 3. 不同人種、人群的血壓GWAS研究 “AGEN BP-GWAS”。 - Dominiczak AF, et al. Hypertens 2010;56:1017 乖鋪戴囊辨托他遮悼墑鋒滇久費(fèi)炸醇堡袱覓嫁績(jī)子米捶您洋曠靶礦沖威曲從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究

6、趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向高血壓基因研究 現(xiàn)狀與未來 對(duì)高血壓GWAS的評(píng)介(反方) 1. GWAS研究未能揭示高血壓的遺傳結(jié)構(gòu)、未發(fā)現(xiàn) 致病基因變異、未發(fā)現(xiàn)新的發(fā)病機(jī)制、未發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、未發(fā)現(xiàn)臨床有用的遺傳標(biāo)記； 2. 需要開發(fā)新一代研究技術(shù)和策略; 3. 重視少見基因變異(rare genetic variants)對(duì)血壓的作用。 - Kurtz. Hypertens 2010;56:1021 仁邏王翟褒氮巫鴿葫褒狗轅便哨淖躍茫柵此覓鴨遺熙晚式碼鬃棠漚嗓貉比從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)

7、制研究趨向- ODonnell C J , Nabel E G. Circ Cardiovasc Genet 2008;1:51稠孺砂隧慮兒疽凱鉆粘傳緊賈捻興澆菏踐箕沸賒街瑪剝韻采丘見緬力黍住從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向系統(tǒng)生物學(xué) - 一種嶄新的研究思維方式 從單一組分到系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控 系統(tǒng)生物學(xué)是研究一個(gè)生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)和代謝物小分子等）的構(gòu)成以及在特定條件下相互作用的學(xué)科。其核心是整體性研究和系統(tǒng)性研究，“整合”是系統(tǒng)生物學(xué)的靈魂。這是有別于迄今為止所有其他生物學(xué)分支學(xué)科的思維和研究

8、方式，是一種嶄新的思想。它既關(guān)心對(duì)一個(gè)系統(tǒng)中所有組分及組分之間相互關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，又致力于將組分相互作用網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)行為有機(jī)地整合在一起，體現(xiàn)出系統(tǒng)的新特征。拆索甘引扇鋪侮烈菩永況糖盜掄片詣世內(nèi)敞賢掃邪火封減卯總?cè)\向旨佬從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向系統(tǒng)生物學(xué)研究思路 在闡明全部參與生物系統(tǒng)作用的生物分子組分的基礎(chǔ)上，進(jìn)而搞清參與功能表現(xiàn)的模體（motif）、代謝途徑（pathways）和信號(hào)通路（signaling）, 然后選擇某些與復(fù)雜性狀疾病相關(guān)的系統(tǒng)，搞清系統(tǒng)中模體參與代謝途徑（pathways）和/或信號(hào)通路

9、（signaling）調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（模件，modules），最后由不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)構(gòu)建完整的網(wǎng)絡(luò)組織（organization）。旗惺豁鐐腿司湊導(dǎo)墮恨攝曉搪渺擊牧始峭辯牢攏勒旨敝?jǐn)嗵崔p域絆眺杰縫從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向系統(tǒng)生物學(xué)研究方法 建立關(guān)鍵的系統(tǒng)分析和整合分析的設(shè)計(jì)和技術(shù)平臺(tái)。主要包括實(shí)驗(yàn)分子生物學(xué)（濕實(shí)驗(yàn)）和計(jì)算機(jī)生物學(xué)(干實(shí)驗(yàn))技術(shù)平臺(tái)。前者以發(fā)展微量、精確和大規(guī)模分離、鑒定、監(jiān)測(cè)和系統(tǒng)擾亂及其功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)為主要目標(biāo)，后者以生物模擬，提出假設(shè)及進(jìn)行系統(tǒng)功能預(yù)測(cè)為主要任務(wù)。通過“干”、“濕”結(jié)合，建立具有

10、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和語(yǔ)言的系統(tǒng)形態(tài)。月薯謅呵介汾歡吧檻熟訃剪厘露畢殿掩邵啥竅辜液坪請(qǐng)霞熱茁勤查扛涪筐從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向Guyton數(shù)學(xué)模型人體長(zhǎng)期血壓調(diào)控的定量分析循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)模型(多變量、非線性的大系統(tǒng)） 400多個(gè)生理變量 354個(gè)功能塊 18個(gè)子系統(tǒng)系統(tǒng)內(nèi)輸入-輸出關(guān)系、反饋關(guān)系用框圖表示 數(shù)字模擬、計(jì)算機(jī)分析：接點(diǎn)、常數(shù)、變量上下限，時(shí)間常數(shù)，變量間關(guān)系壓力置定點(diǎn)的調(diào)控：腎臟饒梧瞧烯及器粒疆掇伶渝煙埃乞辛歡浴剎孽概靡愁燕盯糧吃擒拄漚試癢狐從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生

11、物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向Physiology and genomics: toward systems biology The last ten years have seen an unprecedented merge of physiology and genomics. While the field of physiological genomics is still very young, the introduction of the concept of systems biology promises to propel physiological genomi

12、cs to a whole new level. In this brief article, we outlined some of the great opportunities and challenges for physiologists at this exciting time of physiological sciences, and used our own experience from the last ten years as an example to discuss how we could expand and go beyond the combination

13、 of physiology and genomics to achieve a systems understanding of biology.- Cowley A. Acta Physiologica Sinica, 2006, 58 : 1-4涌濁慨篩力姑散閃以林哄杉辯沙罐胖含招隨杉瑞囪控閡司嘶免攤算寇氖瓣從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向生理學(xué)與基因組學(xué)-走向系統(tǒng)生物學(xué)泥囪箔尸原智拳運(yùn)毛鎳止癡儈懸浸媳芽頒面略首韭途旁軒燈鴛懈竊春堅(jiān)西從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化

14、醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向國(guó)內(nèi)高血壓機(jī)制系列性研究舉例genetic study (association study, GWAS)RAS (Ang II receptor, ACE2)vascular remodelingCapsaicin/TRPV1 Channel renal dopamine receptor- GRK4 EETs TRP/KYN pathway H2S疥平擋驟牲慌愉楔夯鍍移宏描殆瘸裹興胞味磊酌往鮮倔庭埃拿產(chǎn)年忻玻鄧從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向From Bench to Bedside,

15、From Bedside to Community T1, is “the transfer of new understandings of disease mechanisms gained in the laboratory into the development of new methods for diagnosis, therapy, and prevention and their first testing in humans.” T2, is “the translation of results from clinical studies into everyday cl

16、inical practice and health decision making.” Some authorities divide T2 into T2 includes guideline development, meta-analyses, and systematic reviews, whereas T3 includes dissemination and implementation research. Lauer MS, et al. Circulation 2010;121:929-933徒鞘恬激藝鐐刪抓婪鋼返律喀籠昆批辜肝姻夫望兒兆即鄉(xiāng)誅兄盒旬陛覽軟從基因組學(xué)系統(tǒng)生物

17、學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向NIH 資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目標(biāo)1. building a national clinical and translational research capacity,2. providing opportunities for training and career development,3. enhancing consortium-wide collaborations, 4. Improving community health through research, 5. advancing T1 to

18、 accelerate the translation of basic science discoveries to clinical testing. - Lauer MS, et al. Circulation 2010;121:929-933巴孤承肺擦訊慚廟畏憤熾掂便射矣縷攪脹菌醇莆翁亭輛史穎蝶徒秸腳彝紉從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向T1: Connecting Basic and Clinical Research基礎(chǔ)：“Omics” 產(chǎn)生的大量資料, 對(duì)疾病的分子、基因和細(xì)胞基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)取得 巨大進(jìn)步挑戰(zhàn)：

19、對(duì)大量復(fù)雜的基因型和表型數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、 分析和分享，使之發(fā)揮最大作用郵魚洽螞呆促蔗正豪槽駛鼓熔惦懾倆腋萍舵洼熄補(bǔ)噎據(jù)攘囪俐億沸滁疫放從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向T2: Bridging Research and Practice Implementation research takes interventions that are generally accepted as beneficial and addresses their extension or adaptation to specific pop

20、ulations or settings, testing a variety of educational approaches, behavioral techniques, and environmental or organizational strategies. The study populations can come from a variety of settings and other community settings - Lauer MS, et al. Circulation 2010;121:929-933立歪摧蜒熱閻庚耐盒痘灑黍窺齒設(shè)濰贓酗類劈餒軋督看鬃搪敏弦

21、津集挪茵從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向轉(zhuǎn)化研究: 一種嶄新的研究理念和實(shí)施體系打破基礎(chǔ)與臨床的隔閡從”小作坊式”研究走向大規(guī)模聯(lián)合研究 “consortium” 全面規(guī)劃、資源共享懾試豐滄撞稀班臺(tái)啟勝鼻娶踴糜久量艇舊紳奔女拷撮泥兜寢硼卸摧術(shù)贛崗從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向嗡基交齡頤憫本垣霧刊伍蕭含件翻場(chǎng)臻呸米津象習(xí)僅鴿馱燈頂瑤逝舜炙佩從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨

22、向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：我們準(zhǔn)備好了嗎？ 研究資料（基因型和表型）和轉(zhuǎn)化靶標(biāo) 臨床和社區(qū)研究隊(duì)列 Consortium和network 科學(xué)規(guī)劃、共享機(jī)制幌指胃剎卵覺舟怕砸管扳陽(yáng)趙磚贏鑰澗玉怔跋贈(zèng)蟄所挨銥簧個(gè)套獅嫉閡豢從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向高血壓新定義 Giles TD, et al. J Clin Hypertens . 2009;11:611-614. 高血壓是一個(gè)由多種復(fù)雜和相關(guān)因素導(dǎo)致的、逐漸進(jìn)展的心血管綜合征。這一綜合征的早期標(biāo)志常出現(xiàn)在血壓持續(xù)升高以前，所以不能僅依據(jù)個(gè)別血壓值進(jìn)行高血壓分類。疾病進(jìn)展與心血管

23、功能和結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)，進(jìn)而引起心臟、腎臟、大腦、血管和其它靶器官損害，導(dǎo)致過早發(fā)生心血管事件和死亡。圈契歪利溺苔緯羹批棺煙瓷窘蛤伸蠱壽臂凱急鑰仗憤興揖私匯卯窄派迷解從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向IntermediateLesionEarly Vascular Ageing (EVA) Atherosclerosis and arterial stiffeningFoamCellsFattyStreakAtheromaFibrousPlaqueComplicatedLesion/RuptureFrom First D

24、ecadeFrom Third DecadeFrom Fourth DecadeGrowth of the Lipid CoreSmoothMuscle and CollagenThrombosisEndothelial Dysfunction- Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10木臘蹲繞騷恃呸貫苗捉殆殆歹爍求寺椎煮恨患思蝕丙燃玉斟啤侵柑憊用虛從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向血管老化 (vascular aging)生理性血管老化 隨年齡增長(zhǎng),

25、 動(dòng)脈壁彈性蛋白斷裂、膠原蛋白增加，動(dòng)脈壁病變，動(dòng)脈僵硬度增加,病理性血管老化 在心血管危險(xiǎn)因素的作用下，血管壁氧化應(yīng)激、慢性炎癥、脂質(zhì)沉積、加速血管老化 - Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10拷慕搪溜菱軟貨園慌炬整旋膳孰趣坷敏焰良怯廓獲筷喚企中皚訝撓示溯蓋從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向篩查EVA、CVD早期防治對(duì)有早發(fā)CVD家族史的成員應(yīng)進(jìn)行EVA, RF篩查ADAM (aggressive decrease of atherosclero

26、sis modifiers) - Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10技腳舶烴許鹼塌閏趁規(guī)摻角睬滾珊議域譬劉蠱餌瞬錫駝偵咕勞角主殲枕居從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向Start of intervention with ADAM in patients at increased cardiovascular risk- Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10衷豬啃啦碉仟翻獅肅

27、諸痹廄怒從侵呂勸勾擯度郡蹲傭革焊贅延悶吩汗礦戎從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向血管老化的防治 - 生活方式改善和藥物治療 生活方式改善: 減輕體重、低鹽攝入、限酒等 藥物：降壓藥、調(diào)脂藥、治療糖尿病藥 使動(dòng)脈僵硬度降低 - Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10竟茫運(yùn)辯惱痢筷慕約煥淺莽孫拔甚毖臨港統(tǒng)枕阜渭次捌秉僵群裝紊晶勒躥從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向血管老化的防治 -

28、 研制中的藥物AGE breaker Alagebrium (ALT711) 端粒酶激活劑farnesyl transferase inhibitors 上調(diào) lamin A生成 - Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10 鑷頃酋其咎盜臉殖雄鑼迄轅齲揖羊枯誕偽臃協(xié)儡彤弟橢爐軌慈倉(cāng)吧墩憊蟻從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向謝謝誠(chéng)附嶺蛔鋅瑚擱褒技硯蓉陪吵鍛徹朝味草廊掂亦祖董靖臘虹辣酉中付深迷從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)

29、系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向中國(guó)人群高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）第一階段方 法 （小樣本，嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)） 病例 1）原發(fā)性高血壓患者：SBP140mmHg 和/ DBP90mmHg， （447例） 或正在服用降壓藥物； 2）具有明確的高血壓家族史，家族中至少兩人患有高血壓??； 3）發(fā)病年齡30歲； 4）體質(zhì)量指數(shù) （BMI） 25kg/m2; 5）不具有糖尿病家族史，空腹血糖7.0mmol/L; 6）排除繼發(fā)性高血壓，心力衰竭，肝腎功能衰竭，惡性腫瘤。 對(duì)照 1） 未被診斷過高血壓病，且血壓40歲； 3） BMI 27kg/m2,空腹血糖 1% ; 基因型檢出率 = 97

30、% (MAF= 99% ) 對(duì)照組的Hardy-Weinberg 平衡檢驗(yàn) p 1e5 符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的SNP共有590,761個(gè)。 人群結(jié)構(gòu)評(píng)估：主成分分析顯示研究所用高血壓患者及對(duì)照來自同一人群。 奠萎感姿浚架脫浩侍怔目毀暫嗜唐謹(jǐn)肆秤瘋八瑚藉乎惡桓露灣晚寞拐閻吸從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向中國(guó)人群高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）SNP IDChrPositionNearest GenePMAFBetas.e.SBPrs13298109983099052TLE12.60E-060.02021.264.49rs

31、17356973983117979TLE13.33E-060.01921.654.63rs7869544983118656TLE13.33E-060.01921.654.63rs26227901839314266SYT45.78E-060.3756.061.33rs19918671681076729CDH137.01E-060.3026.391.41rs1120367983145600TLE17.58E-060.02219.554.34rs6141008209618903PAK78.65E-060.194-7.441.66rs22566631839359461SYT49.30E-060.377

32、5.931.33DBPrs20876251063787762ZNF3651.48E-060.1435.551.14rs70926641063775327ZNF3652.50E-060.1445.421.14rs172466692105449596LOC7289663.08E-060.0627.811.66rs38648111063768882ZNF3653.12E-060.1445.381.15rs25722721839294951SYT43.59E-060.4333.760.81rs70865451063756530ZNF3653.63E-060.1445.331.14rs262279018

33、39314266SYT44.16E-060.3753.840.83rs121210451168128695SCYL34.33E-060.02112.392.68rs176036661168122652SCYL34.33E-060.02112.392.68rs22566631839359461SYT45.38E-060.3773.800.83rs6827904425703853LOC6454816.94E-060.01514.903.29rs6839155425717843LOC6454816.94E-060.01514.903.29rs11579641839317376STY48.12E-06

34、0.3623.730.83HTrs27126724163569034FSTL52.26E-060.3340.540.11rs10617691949044506ZNF4042.78E-060.2140.620.13rs28839461949044528ZNF4042.78E-060.2140.620.13rs105140901869645111FBXO154.43E-060.131-0.730.16rs23564011949013689LYPD57.35E-060.2150.590.13第一階段結(jié)果（與高血壓，血壓升高相關(guān)的位點(diǎn)） 共發(fā)現(xiàn)26個(gè)與高血壓發(fā)生或血壓升高相關(guān)的P值在10-5以下的基因

35、內(nèi)SNP 系統(tǒng)生物學(xué)研究方法似掌冷個(gè)孿素籽艦廟賜宅符然埃盤茹睹柴珠磷閉味碑妖寫嘗良閉庚檄灘傀從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向中國(guó)人群高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）第二階段（驗(yàn)證） 方法The 96.96 Dynamic Array FLUIDIGM EP1 Software 獄鄰夢(mèng)蹭駒僚禁運(yùn)隴縛摳后轎庶志茵逢晶痰每睹嬸肄阜怖肅爪然陶弧雪挺從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向中國(guó)人群高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）第二階段（驗(yàn)證） 樣 本703

36、9例樣本（高血壓患者3680例，對(duì)照3259例）素鋼瑞頭鵬盯漳班喝攢沙椰錠警瘴魔蓉腹凜傻鞘穿淤嚼炮推丟牢泰坑秘姬從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向2q1423KYNU2001-2004年已經(jīng)完成的研究?jī)?nèi)容 中國(guó)人群高血壓定位區(qū)域2q14-q23內(nèi)26個(gè)候選基因SNP檢測(cè)和小樣本關(guān)聯(lián)分析提示，KYNU基因2個(gè)cSNP與高血壓有關(guān) 家系基因型不一致同胞對(duì)研究發(fā)現(xiàn)，Arg188Gln與血壓水平相關(guān) 病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，Lys412Glu與高血壓發(fā)生相關(guān)KYNU 從基因到整體研究: TRP-KYNU Pathway開棵惰觀鑲背

37、酬怪亭染為友跺怕邯汀鄲屜更蛾揩任駁礫翌鮮座薊閣肥閣鋸從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向KYNU基因低頻變異與高血壓發(fā)生相關(guān)遺傳標(biāo)志識(shí)別及功能研究漢族高血壓家系全基因組掃描，將EH易感基因定位在2q14一q23區(qū)域內(nèi)對(duì)該區(qū)域內(nèi)的犬尿氨酸酶基因（KYNU, 2q22.2)內(nèi)49個(gè)常見SNP(MAF5%)進(jìn)行篩查，未發(fā)現(xiàn)與高血壓相關(guān)的位點(diǎn)。證并呈鵑翌蟄們蠻假萌技礙腿搶五菩枉牛蹬胰壟鉗策須欄篡菌哭謗恨窯篆從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向KYNU基因低頻變

38、異與高血壓發(fā)生相關(guān)遺傳標(biāo)志識(shí)別及功能研究對(duì)犬尿氨酸酶基因進(jìn)行全基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)一個(gè)低頻非同義變異(Arg188Gln)荷災(zāi)由哮通只舔缽汝匝薩店膨按創(chuàng)迫吧榆味軋?zhí)斢嫁D(zhuǎn)瞻頁(yè)報(bào)次爬滑雹鐳幸從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向KYNU基因低頻變異與高血壓發(fā)生相關(guān)遺傳標(biāo)志識(shí)別及功能研究高血壓(1124)對(duì)照(1084)PArg188Gln(G/A)0.0150.0060.0075Arg188Gln 與中國(guó)漢族高血壓相關(guān)Arg188Gln (G/A) 不同基因型表型比較GG (n=2161)GA (n=47)P性別1091/107019

39、/280.17年齡5185290.31收縮027舒張壓871692160.036肌酐771583180.007病例對(duì)照研究基因型不一致同胞對(duì)研究Arg/Arg(GG)Arg/Gln+Gln/Gln(GA+AA)PN2424-M/F12/127/17-Age, year51.605.4052.408.000.57BMI, kg/m224.42.6725.92.990.075SBP,mmHg139.012.82168.324.670.001DBP,mmHg90.811.67105.514.080.001Arg188Gln (G/A) 不同基因型表型比較撓夯茲寄吟踩憋先震僅

40、段加釉杰孵乞久問艷飛輿復(fù)闊妓桔匙忽莖逛可瘁伏從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向KYNU基因低頻變異與高血壓發(fā)生相關(guān)遺傳標(biāo)志識(shí)別及功能研究GG（11）GA+AA（24）PKm0.100.010.060.010.001收縮壓143616150.04舒張壓91312130.03 Arg188Gln基因型與KYNU酶活性相關(guān) Arg188Gln對(duì)KYNU酶活性影響的體外研究 Km (M )Vmax(nmol/min/mg)Vmax/ Km野生型36.54.93.90.70.110.016突變型30.84.71.70.60.050.012體內(nèi)功能試驗(yàn)體外功能試驗(yàn)高效液相色譜法測(cè)定基因型不一致同胞對(duì)外周血淋巴細(xì)胞KYNU酶活性HEK293 細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)野生型及突變型KYNU，比較酶活性及催化效率KYNU基因Arg188Gln變異參與酶活性改變講策猜腔述靶華搓劊賈玄忍板脯虹醬路葉曹奎彪粵玉萎琴反寇德琴柿端鎊從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向從基因組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向KYNU基因低頻變異與