第二十四講抗心絞痛藥（續(xù)）

1、藥理學(xué) 第二十四講 抗心絞痛藥（續(xù)） 1抗心絞痛藥 （二）受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol)美托洛爾(metoprolol) 阿替洛爾（atenolol）拉貝洛爾（labetalol）2抗心絞痛藥【藥理作用與機(jī)制】 1降低心肌的耗氧量 2改善心肌代謝 3增加缺血區(qū)血液供應(yīng) 4促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧 3抗心絞痛藥 硝酸酯類(lèi)與受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng)作用 硝酸酯類(lèi) 受體阻斷藥 硝酸酯類(lèi)+受體阻斷藥動(dòng)脈壓 心率 （反射性） 心肌收縮力 （反射性） 抑制或不變射血時(shí)間 縮短 延長(zhǎng) 不變舒張期灌流時(shí)間 縮短 延長(zhǎng) 延長(zhǎng)左室舒張末壓 不變或降低心臟容積 不變或縮小4抗心絞痛藥【

2、臨床應(yīng)用】 穩(wěn)定型心絞痛：主要用于對(duì)硝酸酯類(lèi)不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者，療效肯定。減少心絞痛發(fā)作的次數(shù)和程度，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。不穩(wěn)定型心絞痛： 其發(fā)病機(jī)制是冠脈器質(zhì)性狹窄和痙攣，應(yīng)用受體阻斷藥可減少心肌耗氧量，改善冠脈血流量，增加缺血心肌供血，在無(wú)禁忌證時(shí)效果較好。聯(lián)合用藥可提高療效； 變異型心絞痛：因本類(lèi)藥物阻斷受體后，使受體作用占優(yōu)勢(shì)，易致冠脈痙攣，從而加重心肌缺血癥狀，不宜應(yīng)用。5抗心絞痛藥【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 1.心臟功能抑制 心率減慢，竇房結(jié)功能不全者可致心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯，心功能不全者可加重心臟抑制，低血壓者可使其癥狀加重。心動(dòng)過(guò)緩，低血壓，嚴(yán)重心功能不全者

3、禁用。 2.誘發(fā)和加重哮喘 特別是非選擇性的受體阻斷藥更為嚴(yán)重，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。 3.反跳現(xiàn)象 使心動(dòng)過(guò)速、心絞痛加重，甚至出現(xiàn)室性心律失常、心肌梗死或猝死。故長(zhǎng)期應(yīng)用受體阻斷藥，應(yīng)逐漸減量停藥。 6抗心絞痛藥【藥物相互作用】 1.與維拉帕米合用，可加重對(duì)心臟的抑制作用及降壓作用。2.與地高辛合用，可使心率明顯減慢，而致心動(dòng)過(guò)緩。3.吲哚美辛和水楊酸可減弱受體阻斷藥的降壓作用。4.西咪替丁使受體阻斷藥在肝內(nèi)代謝減少，半衰期延長(zhǎng)。7抗心絞痛藥（三）鈣通道阻滯藥 可用于治療心絞痛的鈣通道阻滯藥主要有維拉帕米(verapamil)硝苯地平(nifedipine)地爾硫卓(diltia

4、zem)普尼拉明(prenylamine)哌克昔林(perhexiline)8抗心絞痛藥鈣拮抗藥較之受體阻斷藥的優(yōu)點(diǎn)在于可松弛支氣管平滑肌，對(duì)伴有哮喘的心絞痛有效?？墒鎻埞诿}，特別對(duì)痙攣的冠脈，有強(qiáng)大的舒張作用，能增加心肌供血。抑制心肌作用弱，硝苯地平類(lèi)藥物由于舒張外周血管，降低射血阻抗及血壓下降反射性加強(qiáng)心收縮力，可增強(qiáng)心臟泵血功能。舒張外周血管，適用于外周血管痙攣性疾病。9抗心絞痛藥作用機(jī)制阻滯鈣內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)及線(xiàn)粒體鈣超載，改善缺血對(duì)心肌的傷害。舒張冠脈特別是痙攣部位的冠脈，降低阻力，增加缺血區(qū)域的灌注。直接抑制心肌收縮力，減慢心率，降低外周阻力，降低射血阻抗，降低心肌耗氧。促進(jìn)內(nèi)源性

5、NO合成和釋放，起到快速舒張血管效應(yīng)。10抗心絞痛藥臨床應(yīng)用 硝苯地平對(duì)穩(wěn)定型和變異型心絞痛及心肌梗死療效最好。對(duì)伴有高血壓的患者也適用。 維拉帕米減慢心率，對(duì)穩(wěn)定型心絞痛有效。地爾硫卓作用強(qiáng)度介于上述兩者之間。11抗心絞痛藥 鈣拮抗藥與受體阻斷藥合用，前者可抵消受體阻斷藥的縮血管作用，后者可消除鈣拮抗藥的反射性心動(dòng)過(guò)速。臨床用于心絞痛伴高血壓及運(yùn)動(dòng)時(shí)心率明顯加快者。但因?yàn)榫S拉帕米和地爾硫卓都有抑制心肌的作用，對(duì)有心衰和明顯房室傳導(dǎo)阻滯的心絞痛患者禁用。12抗心絞痛藥其他抗心絞痛藥嗎多明的作用特點(diǎn) 嗎多明(molsidomine)與硝酸酯類(lèi)的作用機(jī)制相似，能擴(kuò)張容量血管而降低心臟前負(fù)荷，擴(kuò)張阻

6、力血管而降低心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量；嗎多明也能擴(kuò)張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)?？捎糜诜€(wěn)定型心絞痛、充盈壓較高的急性心肌梗死的治療。 嗎多明為3-嗎啉代斯德酮亞胺（sin-I）的前體。嗎多明在肝臟代謝轉(zhuǎn)化成有藥理活性的sin-I，后者能自發(fā)地提供NO，促進(jìn)cGMP生成，引起血管擴(kuò)張。 13抗心絞痛藥地拉齊普的作用特點(diǎn) 地拉齊普(dilazep)具有明顯、持久的選擇性擴(kuò)張冠脈作用，可增加冠脈血流量。另外可促進(jìn)冠脈的側(cè)支循環(huán)，并具有抗血小板聚集作用。其作用機(jī)理為抑制腺苷分解酶，阻止腺苷的分解代謝，從而發(fā)揮腺苷的擴(kuò)張冠脈作用，臨床用于心絞痛的治療，與強(qiáng)心苷合用可增強(qiáng)對(duì)慢性心功

7、能不全等治療效果。應(yīng)用中偶見(jiàn)頭暈，胃腸不適等。新近心肌梗死患者禁用。14抗心絞痛藥雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)的作用特點(diǎn) 雙嘧達(dá)莫是腺苷的增強(qiáng)劑。能抑制心肌細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取，并減少磷酸二酯酶對(duì)cAMP的降解，二者的共同作用使冠脈擴(kuò)張，且主要擴(kuò)張冠脈的小阻力血管。心肌缺血時(shí)，處于缺血區(qū)的阻力血管由于缺氧已呈現(xiàn)代償性的擴(kuò)張狀態(tài)，故此時(shí)應(yīng)用本藥只能擴(kuò)張非缺血區(qū)的阻力血管，造成“竊血”現(xiàn)象，減少了缺血區(qū)的血液供應(yīng)，不利于心絞痛的治療。15抗心絞痛藥尼可地爾的作用特點(diǎn) 尼可地爾(nicorandil)是一新型血管擴(kuò)張藥。通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的生成和鉀通道激活作用，較強(qiáng)地?cái)U(kuò)張冠脈的輸送血管，無(wú)“

8、竊血”現(xiàn)象。臨床適用于緩解冠脈痙攣引起的心絞痛，不易產(chǎn)生耐受性。較大劑量時(shí)能顯著擴(kuò)張外周動(dòng)脈，可用于輕、中度高血壓的治療。16調(diào)血脂藥 高脂蛋白血癥與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系 血清總膽固醇(total cholesterol，TC)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)增高與動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病存在因果關(guān)系。 血清甘油三酯(trglyceride，TG)水平增高與早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病有獨(dú)立相關(guān)性。降血脂治療可以減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)含量，縮小和穩(wěn)定脂斑。 動(dòng)脈粥樣硬化又可促進(jìn)血栓生成和心、腦、外周血管梗塞。17調(diào)血脂藥人體血漿中脂蛋白： 乳糜微粒(CM) 乳糜微 粒殘?bào)w(CM remnant) 極低密

9、度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白aLP(a)18調(diào)血脂藥 LDL在血中持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是人血漿中膽固醇的主要貯存部位。在某種情況下變成氧化的LDL(oxidized LDL，OXLDL)，OXLDL是動(dòng)脈粥樣硬化巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的主要來(lái)源，可有強(qiáng)烈的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。 氧化型脂蛋白a有促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用，能引起血栓形成和致動(dòng)脈粥樣硬化作用。 高密度脂蛋白具有膽固醇逆轉(zhuǎn)功能，在限制膽固醇在肝外組織貯積和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展上具有重要意義。 19調(diào)血脂藥 高血脂癥分類(lèi)：原發(fā)性高脂蛋白血癥多與遺傳因素有關(guān)，臨床分為：I型

10、 CM型，較少見(jiàn)。 型 a型只有LDL增高 b型LDL和VLDL均增高 型較少見(jiàn)，為家族的異常脂蛋白血癥。 型最常見(jiàn)，是VLDL增多 V型少見(jiàn)，是CM增多與VLDL增多的混合型。20調(diào)血脂藥繼發(fā)性高脂蛋白血癥 繼發(fā)性高脂蛋白血癥是因糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能低下或乙醇中毒等引起，多因增加VLDL分泌，降低VLDL和LDL分解而形成。21調(diào)血脂藥治療原則 1.飲食治療 2.調(diào)血脂藥 3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 離子交換樹(shù)脂類(lèi) 苯氧芳酸類(lèi) 煙酸類(lèi) 多烯不飽和脂肪酸類(lèi) 其他降血脂藥22調(diào)血脂藥 (一)3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 美伐他汀

11、（mevastatin） 洛伐他汀(lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀pravastatin 氟伐他汀(fluvastatin)23調(diào)血脂藥洛伐他汀(lovastatin) 洛伐他汀口服后被水解，將內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)，從無(wú)活性變成有活性的開(kāi)環(huán)羥基酸，可有效抑制HMG-CoA還原酶。 體內(nèi)過(guò)程 口服吸收后的洛伐他汀有80-85可經(jīng)肝首關(guān)消除。24小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。Tl/2為3小時(shí)，23天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。83經(jīng)膽汁排泄。服藥期間不增加膽汁中膽固醇的飽和性，故不會(huì)促進(jìn)膽石形成。24調(diào)血脂藥 藥理作用 明顯降低血漿TC和LDL-c水平。大劑量有輕中度降低血清TG水平和輕度增高

12、HDL-c的作用，主要是降低總的低LDL顆粒數(shù)量，也輕度降低每個(gè)LDL顆粒膽固醇的平均含量，對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用有劑量依賴(lài)性和可逆性，因其抑制作用發(fā)生在合成膽固醇的早期，故不會(huì)造成有毒性的固醇類(lèi)物質(zhì)聚積。 25調(diào)血脂藥 作用機(jī)制 HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，抑制其活性則阻斷肝的膽固醇的合成。洛伐他汀化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開(kāi)環(huán)羥基酸與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分相似，因此對(duì)HMG-CoA還原酶起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，由于抑制了肝細(xì)胞合成膽固醇，肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，為了滿(mǎn)足肝細(xì)胞合成膽汁酸的需要，肝細(xì)胞通過(guò)自身調(diào)節(jié)，觸發(fā)肝代償性增加LDL受體合成機(jī)制，促使血漿中的LDL經(jīng)過(guò)LDL受體

13、途徑代謝變成膽汁酸排出體外，從而降低了血清LDL水平。26調(diào)血脂藥 臨床應(yīng)用 洛伐他汀作為一線(xiàn)治療藥用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥。對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥可與樹(shù)脂合用；對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥可使VLDL下降，但不降低LDL-c，型糖尿病患者應(yīng)用洛伐他汀可有效降低過(guò)高的血清VLDL、LDL-c水平。27調(diào)血脂藥 不良反應(yīng) 少數(shù)病人出現(xiàn)胃腸道不適、皮疹及頭痛。2病人可有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后恢復(fù)正常，應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝功能。與煙酸、吉非貝齊或環(huán)孢霉素合用時(shí)，應(yīng)注意肝毒性和肌肉病變(橫紋肌溶解)，孕婦禁用，動(dòng)物試驗(yàn)有引起白內(nèi)障表現(xiàn)，應(yīng)定期檢眼。 28調(diào)血脂藥(二)離子交換樹(shù)脂類(lèi) 考來(lái)烯胺(cole

14、styramine)的作用特點(diǎn) 考來(lái)烯胺是苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，口服后不吸收，通過(guò)離子交換作用，膽汁酸牢固結(jié)合在樹(shù)脂上，從糞便中排出體外，從而阻斷了體內(nèi)膽汁酸的腸肝循環(huán)。腸內(nèi)膽汁酸含量減少，一方面影響外源性膽固醇的吸收，另一方面刺激肝細(xì)胞通過(guò)反饋機(jī)制代償性上調(diào)合成更多的肝細(xì)胞膜上的LDL受體，加速了血漿中的LDL的分解代謝，使血漿TC、LDL-c水平降低。29調(diào)血脂藥(三)苯氧芳酸類(lèi)氯貝丁酯(clofibrate) 氯貝丁酯顯著降低b和型高脂血癥患者VLDL和TG濃度。主要通過(guò)增加脂蛋白酯酶的活性，促進(jìn)富含甘油三酯的脂蛋白的分解代謝。氯貝丁酯還抑制膽固醇的合成，增加LDL降解，降低膽固

15、醇濃度。臨床對(duì)家族性異常脂蛋白血癥(型)有特效。30調(diào)血脂藥(四)煙酸類(lèi) 煙 酸(nicotinic acid) 煙酸是水溶性維生素。通過(guò)直接抑制脂肪細(xì)胞脂解的作用降低血漿中游離脂肪酸(FFA)水平。從而影響肝合成TG和VLDL，同時(shí)還輕、中度升高HDL，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病作用。除家族性高脂蛋白酯酶缺乏者外，臨床作為一線(xiàn)藥治療各種類(lèi)型的高脂血癥，有效降低血清TC、TG、LDL-c和LP(a)水平，明顯升高HDL-c水平。對(duì)有嚴(yán)重高甘油三酯并乳糜微粒血癥(V型高脂蛋白血癥)病人，煙酸是首選藥。31調(diào)血脂藥 (五)多烯不飽和脂肪酸類(lèi) 魚(yú) 油 常用藥物有海魚(yú)油(多烯康膠囊)。系從海洋魚(yú)類(lèi)中提取的魚(yú)油制劑，含有效成分二十碳五烯酸(EDA)、二十二碳六烯酸(DHA)70以上，維生素E含量為1。通過(guò)用不飽和脂肪酸代替食物中的飽和脂肪酸與膽固醇結(jié)合成酯，加速膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)降解，因而減少膽固醇的含量。主要降低血清的TG和TC，升高HDL-c水平