制藥用水水系統(tǒng)設(shè)計-消毒方式的比較

1、消毒/殺菌/滅菌方式巴氏消毒+紫外燈殺菌臭氧消毒純蒸汽滅菌過熱水滅菌4水質(zhì)指標超九微生物控制手段不滿足微生物指標控制的要求?GMP的要求歐盟GMP附錄一Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70 degree.注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應能防止微生物生長，例如，在70C以 上保持循環(huán)。中國GMP2

2、010版第一百零九條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生, 寸用水的可采用70C以上保溫循環(huán)。細苗士甬林緯bH Ik X、|-LL|分為四期：遲緩期、對數(shù)期、穩(wěn)定期、衰退期5 10 15 20 25 30小時細菌生長周期曲線4細菌數(shù)的對數(shù)次1 .溫度對微生物繁殖的影響80度時，只有抱子和一些極端嗜熱菌才能 存活大多數(shù)嗜熱菌在73度時就停止生長大多數(shù)病原菌在50-60度以上就停止生長 微生物的營養(yǎng)體在60度以上就停止生長1 so1 60Very slow bacterial growtti.oIONo sigrtifficant groiwth freezirg-2030抑制微

3、生物繁殖的主要手段溫度的控制巴氏消毒/高溫循環(huán)/低溫循環(huán)/純蒸汽消毒/過熱水消毒2. 臭氧濃度的控制-臭氧濃度大于10Oppbo3. 流速的控制管網(wǎng)末端回水正常情況下大于1m/s,保證系統(tǒng)湍流。4. 紫外燈UV的使用紫外燈需滿足在線巴氏消毒或純蒸汽消毒要求，帶強度報警5.系統(tǒng)拋光度、焊接質(zhì)量等-系統(tǒng)拋光度Ra 90 mJ/cm2 Deozonation: 90 -120 mJ/cm2 TOC reduction: 120 - 300 mJ/cm24紫外線效率What is UV disinfection? Considered to be inactivation of microorgani

4、sms by a factor of 3 - 4 log 3 log reduction = 1/1000th of original=99.9% reduction 4 log reduction = 1/10000th of original=99.99% reduction4紫外線殺菌作用UV in the Electromagnetic SpectrumUltraviolet-Visible LightInfrared100200 : 280 315 400780Wavelength (nm)Hg Low pressureLamp 254 nm_4紫外線殺菌作用R F紫外線殺菌原理t

5、b fUX 丄4 -L4H2b L Ul 7.rrr J-i 4* 1 Jtss 4.1 AMruz/ 颯物站依徵j 毎an闋.灑毋髭部I漿殖的基礎(chǔ).UVC中240nm-2g0nm紫外線能被DNA 所吸收,打斷DNA鏈條.使細菌和病毒喪失自我 復制鬲能力甬細南和為毒的生斎周凱菲常短 失去復制能力的細菌和病毒將迅速死亡.DNA在 265nm處具有最大吸收峰，不同細菌和病毒對不同 波長紫外線吸收能力不同，UVC.波長奇于200nm-28(jnni2一間；其中24Onm-280nm紫 外稅能為細胞及病毒DNA (脫毎核勰核酸)所吸收,從而破壞工，1 J-?；.1. = 4J-, r-xT a At-

6、 T r 厶匕點k H-i bn 士 rxi r a -A-c, r LL B -fc-專in兇炳也：刖口、八mn丈貝叩、尋匕岌.珂眾祖：lh、八仕匕。num劉：貝穴 最入吸收峰.VUV.波長介于I00nm-200nm之間；VUV光子具有極 高能畳.能敖發(fā)水分子和氧氣生成演気化力的羥基自由基 (-0H).氧化分解水中有機物.不司的燈管光譜比較及不同波長殺菌效率曲線Wavelength (nm)紫外線破除臭氧作用Medium nnd I cw Praaonra IIV wr PI W WB AA.SUQE一Q專OGnFpTffjiir.t.re xz TOC降認分解飯醛臭氣分解余St脫除TOGf

7、iiMai orarik： caftocjpHfias余.分解典咒分鮮帆理d.Kr . _ J 亠 _-r ng f f 、- ; t . a。 . F . atim-JWirn i X 4M BMW.lkanuSIVJtt.t|tfN*n Ami aw._=*ik ：E 専幅黑方扯理白e U fiflLUi ca itEAfclMW.kr ,wmfcxiiSWMr.dnirJiczitT. S fen tiffin ee牝呂 fif/ariy 呼 fcioo*Erw2k*Wtt . ?5.KflUBft*its. itditML釦rta*i W.?，;追 *ni4rw*ti w = *! I

8、W OI f ? a*?lEtl= tTR AltannuP ifctrta X:J.IBTME K M *+rWSnnr TDd EF wm r = aw r -TDcrtMtw w iftititi s 11 y .ft*.=#9FlW?WWtcic:sn ?. rt*w ?it. *xU-t fjEaifa*. ：ir.3- esAdvantages and disadvantages of medium pressure UVAdvantages: High power density Less sensitive to temperature Single lamp systems

9、for high flows Emit UV-C between 200 & 300 nm - effective for purification of organically contaminated waters & against a broad range of bacteria & viruses Technically better as an oxidising system because of their wide range of output, from say 200 - 300 nm. The reactions over this range occur due

10、to direct oxidation of organics, and hydroxyl radical formation following UV absorbance by both chlorine and waterDisadvantages: Higher power consumption Lower lamp life4低壓紫外燈優(yōu)缺點Advantages and disadvantages of low pressure XIVAdvantages: Higher effective UV-C output Higher effective power for germic

11、idal action (85% of totalUV-C output) Long lamp life Low power consumptionDisadvantaqes: UV output is temperature dependant Low power requires multiple lamps for larger flows Low UV-C output per unit length4USP32關(guān)于紫外燈的描述Ultraviolet LightThe use of low-pressure UV lights that emit a 254-nm wavelength

12、 for microbial control is discussed under Sanitization, but the application of UV light in chemical purification is also emerging. This 254-nm wavelength is also useful in the destruction of ozone. With intense emissions at wavelengths around 185 nm (as well as at 254 nm), medium pressure UV lights

13、have demonstrated utility in the destruction of the chlorine containing disinfectants used in source water as well as for interim stages of water pretreatment. High intensities of this wavelength alone or in combination with other oxidizing sanitants, such as hydrogen peroxide, have been used to low

14、er TOC levels in recirculating distribution systems. The organics are typically converted to cartoon dioxide, which equilibrates to bicarbonate, and incompletely oxidized carboxylic acids, both of which can easily be removed by polishing ion-exchange resins. Areas of concern include adequate UV inte

15、nsity and residence time, gradual loss of UV emissivity with bulb age, gradual formation of UV-absorbing film at the water contact surface, incomplete photodegradation during unforeseen source water hyperchtorination, release of ammonia from chloramine photodegradation, unapparent UV bulb failure, a

16、nd conductivity degradation in distribution systems using 185-nm UV lights. Control measures include regular inspection or emissivity alarms to detect bulb failures or film occlusions, regular UV bulb sleeve cleaning and wiping, downstream chlorine detectors, downstream polishing deionizers, and reg

17、ular (approximately yearly) bulb replacement.4奧星案例一巴氏消毒巴氏消毒+ UV殺菌（選項） 北京泰德純化水系統(tǒng) 廣州東陽光純化水系統(tǒng)A 山東福瑞達純化水系統(tǒng) 杭州民生純化水系統(tǒng) 石家莊以嶺純化水系統(tǒng) 亞寶藥業(yè)純化水系統(tǒng)臭氧消毒1.2.3.4.御知胄毒桿菌毒素可殺滅細菌繁殖體和芽抱、病毒、真菌等釁圖騷臟贍勰絲缺蹲少臭氧殘留是制藥用水系在水處理系統(tǒng)中，水箱、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，均會不 斷的滋生和繁殖細菌。消毒殺菌的方法雖然都提供了除去細菌和微生 物的能力，但這些方法申沒有哪一神能夠在多級水處理縈統(tǒng)申除去全 部細菌及水溶性的有機污染。目前在

18、高純水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和 病毒的最好方法是用臭氧。1905年起，臭氧就開始用于水處理。它較用氯處理水優(yōu)越，能除去水 中的鹵化物。此方法在國內(nèi)水系統(tǒng)中的應用僅處于起步階段。隹國外, 這種消毒方式已非常普遍，這是由于臭氧不會產(chǎn)生有害的殘留物J。臭氧消毒臭氧的發(fā)生及常用濃度1. 臭氧的半衰期僅為30-60mino由于它不穩(wěn)定、易分解，無法作為一般 的產(chǎn)品貯存，因此需在現(xiàn)場制造。一般應加臭氧0.5-1 mg/L,作用5-10 分鐘后，水中保持臭氧濃度為0.1-0.2mg/L (100200ppb)；2. 產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通旦放電法制得。 另一個生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，

19、將水電解變成氧元素，然后使其 中的白由氧變成臭氧。3. 使用水電解系統(tǒng)(如Ozonia品牌)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點是： 沒有離子污染； 待消毒處理的純化水是用來產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒有來自系統(tǒng)外 部的其他污染 臭氧在處理過程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進行臭氧 處理。若在加壓條件下，生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。臭氧文獻資料Experience, gained over many yeaiS, shows that an average ozone concentration of ca.0.1 to 0.2 mg/ltr. is sufficient to keep the CFU count

20、in pure water systems below 1 per 100 ml.3.4 Threshold limits and dangerous exposuresThe time weighted average threshold limit value (TWA) is 0.1 ppm (0.2 mg O3/m3). This is the concentration for a normal 8 hour workday and a 40 hour work-week. Short term exposure to 0.3 ppm for 15 minutes, not more

21、 than 4 times per day, is considered tolerable.A concentration of 10 ppm O3 (20 mg Oa/m3) can cause unconsciousness, or even death, depending on the exposure time. Breathing of ozone concentrations above 5000 ppm (10000 mg/m3) can cause death within a few minutes.防止微生物繁殖防止顆粒物污染死角控制流速控制系統(tǒng)周期性滅菌或消毒合理的拋

22、光度等級衛(wèi)生型部件模塊化Skid生產(chǎn)完善監(jiān)控及穩(wěn)定運行設(shè)備安裝控制/因存陽極Cathode Chamber陰極Anode Chambe 在顆粒污染，空氣源和氧氣源型臭氧發(fā)生器主要用于藥廠 空調(diào)系統(tǒng)殺菌及生活場所的殺菌, 不適合純化水系統(tǒng)。純化水系統(tǒng) 消毒需采用水電解法臭氧發(fā)生器C C , A USU/V/i嗔菌寄生蟲Cull lode-Mtimbffi n RAnod _維菌病毒抱子電解法產(chǎn)生臭氧NO GROWTH ?I 2rGwth, iKey Growth possible3XM 0006 0 012 0.08 0.92Qzone concentration (mg.1)純化水：臭氧消毒系

23、統(tǒng)連續(xù)性CoolantCoolant臭氧消毒注意事項1. 水電解型臭氧發(fā)生器選型：劑量(g/h)=泵體流量(m3/h) X消毒濃度(ppm) 其中：消毒濃度一般為0.1-0.2ppmOzonia水電解臭氧發(fā)生器型號為：3 g/h； 6 g/h； 9 g/h2. 選項：2.1呼吸器出口安裝臭氧破除器.2.2分配SKID上安裝環(huán)境臭氧報警器._2.3連續(xù)型臭氧消毒設(shè)計或間歇型臭氧消毒設(shè)計距 純化水/注射用水間歇性消毒/殺菌的比較方法原理效果投資備注巴氏 消毒病原體不是很耐熱生產(chǎn)時采用UV燈或稍低 溫度（20度）控制微生物 繁殖較好消毒時間較巴 氏稍長經(jīng)濟、安全需安裝雙板管式換熱 器、其中UV燈為選

24、 項國內(nèi)普遍接受的方 式。備注：考慮到 生產(chǎn)運行成本，很 多國內(nèi)客戶不控制 水溫臭氧 消毒氧化作用破壞微生物膜 的結(jié)構(gòu)增產(chǎn)生產(chǎn)時，罐體內(nèi)20 度純化水始終保持在臭 氧保護下，非常好操作方便 消毒時間短 水溫無變化較大，需選擇水電解 臭氧發(fā)生器，安裝臭 氧破除器、UV燈和 環(huán)境臭氧報警器國外有采用塑料管道 進行安裝以降低成本歐盟和美國制藥企 業(yè)廣泛使用，安全 要求高采用不銹鋼管道安 裝時，投資較巴氏 消毒貴20%30%純蒸汽殺菌病原體不是很耐熱 對細胞壁的破壞非常好投資適中，需要系統(tǒng) 疏水純化水是純蒸汽發(fā) 生器的水源中國GMP檢查指南 推薦方法過熱水殺菌病原體不是很耐熱 對細胞壁的破壞非常好投資

25、少，較純蒸汽消 毒優(yōu)秀，無需系統(tǒng)疏ISPE WHO均允許此方式hk水_I I過熱水與純蒸汽滅菌設(shè)計依據(jù)WHO : WATER FOR PHARMACEUTICAL USE (WPU). Section 6.5.3 Bio-contamination control techniques Sterilizing the system periodically using high temperature hot water or steam 系統(tǒng)曲期性的滅菌可使用高溫水哉蒸汽”ISPE： The Design of High Purity Water Distribution Systems-9

26、5SO-McWilliam. Page 6, Distribution System Sterilization ,“可周期性的采用121度的過熱水或純蒸汽對分配系統(tǒng)進行滅菌”Distribution System SterilizationThe micro-biological specification of a high purity water distribution system cannot be maintained unless a means of continuous or periodic sterilization is provided. There are fo

27、ur recognized methods of achieving system sterilization:1. injection of clean (pyrogen free) steam (periodic)2. heating/pressurizing water to 121C (periodic)3. injection of ozone (periodic)4. ultra-violet sterilization (continuous)純蒸汽滅菌-利用純蒸汽氣化潛熱進行滅菌。-本身具備無殘留，不污染環(huán)境，不破壞產(chǎn)品表面，并容易控制和 重現(xiàn)等優(yōu)點，被廣泛應用于最終滅菌藥品（

28、注射劑）及制藥用水 的滅菌過程中。-滅菌過程中需保證最低點冷凝水能及時排放。0 a) b)c)時間4通風口過熱水滅菌-利用過熱水的高溫進行滅菌。-系統(tǒng)滅菌中無需設(shè)置冷凝水排放。-需注意泵體氣蝕余量的選擇和泵體安裝位置。-R果蚩一對策：制藥月行動限 I警戒限 警戒限 行動限-_ _-_， _ 范圍 I-王常操作范用允許操作范圍例如：TOC報警值100ppb； TOC行動值250ppb； TOC藥典要求500ppb 公過熱水消毒泵體氣蝕氣穴現(xiàn)象（拉丁語中的cavitare,為挖空的意思）。是液體在壓力起伏變化 時氣泡的產(chǎn)生、膨脹、破裂的過程。氣穴現(xiàn)象有很多種，在離心泵 這里我們稱之為”汽蝕現(xiàn)象”或

29、”慣性”氣穴。當汽泡隨液體蒸汽進入高壓區(qū),突然被壓縮、破裂,周圍液體迅速填充原 汽泡空穴，產(chǎn)生巨大的水力沖擊，即汽蝕現(xiàn)象。過熱水消毒泵體氣蝕離心泵中是怎樣產(chǎn)生汽蝕現(xiàn)象的？葉輪進口處的壓力突然下降是形成汽蝕現(xiàn)象的主要原因。 另外，其他原因包括:-物料溫度升高-進口壓力降低-進口高度提高-吸入壓頭降低離心泵的哪個位置會產(chǎn)生汽蝕？汽泡在葉輪的進口端形成，在葉輪的出口處爆聚。當汽 泡爆聚時，瞬時流量、溫諼、壓力會增大。過熱水消毒泵體氣蝕汽蝕對離心泵的危害？汽蝕具有非常大的危害性。具體表現(xiàn)為產(chǎn)生巨大的噪音、 振動、對部件（葉輪、機封、焊接口等）的極大的損害、泵 性能下降、流量和壓力降低、對物料造成一定損

30、害等。過熱水消毒泵體氣蝕容易發(fā)生汽蝕現(xiàn)象的情況：-物料溫度過高，例如，過熱水消毒的注射用水,CIP液等-系統(tǒng)岀現(xiàn)真空狀況,如脫氧水系統(tǒng)-隨著物料的輸出，罐內(nèi)液位逐步降低，例如啤酒廠糖化車間 的熱麥汁輸送過熱水消毒泵體氣蝕NPSHa為頭際工況值=入值10m（罐體壓力，大氣壓）+ B值0.5m（液位到泵進口的高度差）-C值1.5m（泵入口端管損）-D值8.5m（95度時水的飽和蒸汽壓）=0.5mNPSHr為泵體設(shè)計的汽蝕余量值=1 m當NPSHa 如果加一個誘導輪需要增加少許費用（KPA品牌）。 增加的誘導輪只是降低汽蝕余量,大概可以降低50%的樣 子。 如果降低后的汽蝕余量仍然高于管路中的汽蝕余量，還是 會發(fā)生汽蝕現(xiàn)象的。所以，計算管路的汽蝕余量值是非常 重要的。 下圖是諾維信項目的解決氣蝕現(xiàn)象的經(jīng)驗。，:勿然妲洗、心/末端回水流速（ISPE）:對于常溫儲存與分配系統(tǒng)， 建議末端回水流速大于3feet/s （相當于0.9m/s）o當系統(tǒng) 處于連續(xù)臭氧消毒、高溫