醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展基因?qū)騻€(gè)體化給藥的機(jī)遇和瓶頸ppt課件

1、醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展基因?qū)騻€(gè)體化給藥的機(jī)遇和瓶頸北京大學(xué)三醫(yī)院胡永芳副教授研討根底 ( 循證證據(jù)臨床運(yùn)用的瓶頸政策方面管理規(guī)定收費(fèi)規(guī)范Outline for Report In what ways can doctors use pharmacogenetics to help them treat their patients?The right doseThe right drugfor cancerfor HIV for depressionfor cardiovascular disease基因型為HLA-B*1502型患者更容易發(fā)生白種人群SJS/TEN發(fā)生率僅有0.10.6，有些亞洲國(guó)家

2、SJS/TEN的發(fā)生率大約要高出10倍(1%0.6%)HLA-B*1502的突變等位基因發(fā)生率中國(guó)、泰國(guó)、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓和臺(tái)灣部分地域?yàn)?015%南亞人包括印度人為2-4%日本和韓國(guó)的發(fā)生率2%，需監(jiān)測(cè)基因型突變型純合子陽性，那么不宜運(yùn)用卡馬西平HLA-B*1502陽性者用其他誘發(fā)SJS/TEN藥品發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)添加基因監(jiān)測(cè)防止嚴(yán)重不良反響卡馬西平與SJS基因監(jiān)測(cè)選擇最正確藥物吉非替尼與EGFR應(yīng)對(duì)率EGFR突變陽性者(132)71.2% vsEGFR突變陰性者(91)1.1%How do I get a pharmacogenetic test?Mayo Clinic, the In

3、diana University School of MedicineSt. Jude Childrens Hospital Cost A few hundred dollars May be covered by your health insurance company“Clopidogrel should be used in hospitalized patients who cannot take aspirin because of major GI intolerance. (Class IA recommendation) Braunwald E, et al. J Am Co

4、ll Cardiol 2002 AHA-ACC Practice GuidelinesClinical impact of a drug interaction between clopidogrel and PPI J Am Coll Cardiol 2021;52:1038-9 CYP2C19 Deficiency and Stent ThrombosisPooled Baseline Characteristics by CYP2C19 Genotype StatusCardiovascular Death by CYP2C19 genotypeCardiovascular Death

5、by CYP2C19 genotypeMyocardial Infarction by CYP2C19 genotypeIschemic Stroke by CYP2C19 genotypeTiming of Events for Cardiovascular Death, Myocardial Infarction, or IschemicStroke and Stent Thrombosis如何確定劑量或換用其他藥物 瓶頸弱代謝300 mg?600 mg?普拉格雷？ARCTIC-GENE(Assessment With a Double Randomization of a Monitor

6、ing adjusted Antiplatelet Treatment Versus a Common Antiplatelet Treatment for DES Implantation and Interruption Versus Continuation of Double Antiplatelet Therapy, One Year After Stenting) study 常用、獨(dú)一的口服抗凝藥物 順應(yīng)證心臟瓣膜置換INR：2.5-3.5深靜脈血栓 INR：2-3肺栓塞 INR：2-3房顫 INR：2-3抗凝過度Bleeding210%抗凝缺乏Thrombosis0.52反復(fù)調(diào)

7、試，延伸住院天數(shù)華法林個(gè)體化給藥Woodcock J,et al., N Engl J Med 2021:360(8);811-3.基因監(jiān)測(cè)擬定給藥劑量Schwarz et al. (2021) N Engl J Med 352: 999-1007.Effect of combined CYP2C9/VKORC1 genotype on warfarin doseSconce et al. (2005) Blood 106: 2329-33Effect of combined CYP2C9/VKORC1 genotype on warfarin doseGenetic tests !基因監(jiān)測(cè)擬

8、定給藥劑量Effect of combined CYP2C9/VKORC1 genotype and sex/age on warfarin doseWadelius et al. (2021) Blood 113: 784-7920.85 mg (0.601.11 mg), 17% reductionSanderson S et al.,Genet Med 2005:7(2):97104.Mean daily dose reduction 2C9*29 studies, 2775 patients, CaucasiansSanderson S et al.,Genet Med 2005:7(

9、2):97104.1.92 mg (1.372.47 mg), 37% reductionMean daily dose reduction 2C9*3Sanderson S et al.,Genet Med 2005:7(2):97104.1.71 mg (1.222.20 mg), 27% reductionMean daily dose reduction 2C9*2 and *3Mean daily dose reduction 2C9*2 and *3張婷,胡永芳.中國(guó)臨床藥理學(xué) 2021Effect of combined CYP2C9/VKORC1 genotype and se

10、x/age on warfarin doseWadelius et al. (2021) Blood 113: 784-792 CYP2C9 VKORC1, Vitamin K epoxide reductase Other candidate genes (GGCX, APOE ) Effect of combining CYP2C9 and VKORC1 Non-genetic factors (age, gender)Warfarin & Pharmacogeneticsvariable valueGender female -n(%)80(58%)Age-years6912Indica

11、tion for treatment -n(%)Atrial fibrillation of flutter61(41.5%) Thrombosis or embolus33(22.5%)Pulmonary embolism28(19.1%)valve replacement 16(10.9%)others9(6.1%)Target of INR 2.0 - 3.0123(88%) 2.5 - 3.516(12%)Retrospective Study in collaboration with Peking University Third Hospital (n=)Demographic

12、characteristicGene/SNPNallele (%)genotype(%)WMW/WW/MM/MVKORC1 rs99232311820.920.080.8460.1480.005 rs99344381820.9070.0930.8520.1760.005 rs72941820.9230.0770.8520.1430.005CYP2C9 r9970.0030.9940.0060 rs10579101820.9620.0380.9230.0770GGCX rs69966441820.6480.3520.4120.4730.115APOE rs4293581

13、800.9170.0830.8390.1560.006 rs74121790.9330.0670.8720.1230.006The frequencies of allelic and genotype in VKORC1, CYP2C9, GGCX, APOEGene/dilotypeNnFrequencie (%)CYP2C9181 CC-AA1660.917 CC-AC140.077 TC-AA10.006VKORC1182 AA-TT-AA1490.819 AA-CT-AA50.027 AG-CT-AA10.005 AG-CT-GA260.143 GG-CC-GG10.005APOE1

14、79 TT-CC1300.726 TT-CT190.106 TC-TT10.006 TC-TC30.017 TC-CC230.128 CC-CC10.006The frequencies of dilotype in VKORC1, CYP2C9 and APOEWarfarin mean daliy doseP valueW/WW/M+M/MVKORC1 rs99232312.230.963.591.070.0001 rs99344382.690.923.561.010.0001 rs72942.720.913.561.060.0001CYP2C9 rs10579102.841.022.89

15、0.770.703APOE rs4293583.871.032.700.880.789 rs74122.790.973.000.850.435A association between polygenetic SNPs and warfarin dose (1)A association between polygenetic SNPs and warfarin dose (2)Warfarin mean daliy dose P value W/WW/MM/MGGCX rs69966444.151.072.830.872.741.110.436 A relationship between

16、warfarin mean daily dose with VKORC1 dilotype基因監(jiān)測(cè)擬定給藥劑量PharmacogeneticAlgorithm VS Fixed-Dose ApproachThe International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. (2021) N Engl J Med 352: 753-764.每年防止85,000嚴(yán)重出血件17,000例中風(fēng)發(fā)生減少醫(yī)療破費(fèi)11億美圓擬定給藥劑量？華法林此患者藥物代謝酶CYP2C9基因型為野生型純合子CYP2C9 *1/*1，藥物作用靶點(diǎn)維生素K環(huán)氧化物復(fù)原酶VKORC1VK

17、ORC1 -1693 GA，1173 CT基因型均為野生型純合子VKORC1 -1693 AA，VKORC1 1173 TT。根據(jù)患者基因型和患者的年齡、體重等要素綜合思索患者華法林起始劑量建議為3mg/d，維持劑量建議為2.25mg/d建議方案：3mg/d與1.5mg/d交替服用。親密隨訪患者，定期檢測(cè)INR值。留意華法林與其它藥物的相互作用。擬定給藥劑量？華法林/Source/Home.aspx政策方面(1)衛(wèi)醫(yī)政發(fā)202111號(hào)2021年3月1日施行第二章 組織機(jī)構(gòu)，第九條 藥師管理委員會(huì)和藥物治療委員會(huì)組的職責(zé)，三指點(diǎn)臨床合理用藥；四分析、評(píng)價(jià)用藥風(fēng)

18、險(xiǎn)和藥品不良反響。第五章 藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員配置與管理，第三十六條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師任務(wù)職責(zé)二參與臨床藥物治療，進(jìn)展個(gè)體化藥物治療方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施，開展藥學(xué)查房，為患者提供藥學(xué)專業(yè)技術(shù)效力。第三十條，靜脈用藥調(diào)配中心室，實(shí)行集中調(diào)配供應(yīng)。符合集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范由所在地域的市級(jí)以上衛(wèi)生行政部門組織技術(shù)審核、驗(yàn)收衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)2021194號(hào)第一章 總 那么第二條 臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，醫(yī)療機(jī)構(gòu)該當(dāng)集中設(shè)置，一致管理第五條 以科研為目的的基因擴(kuò)增檢驗(yàn)工程不得向臨床出具檢驗(yàn)報(bào)告，不得向患者收取任何費(fèi)用 政策方面(2)第二章 實(shí)驗(yàn)室審核和設(shè)置第六條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)向省級(jí)衛(wèi)生行政部門提出臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)置懇

19、求 第七條 省級(jí)臨床檢驗(yàn)中心或省級(jí)衛(wèi)生行政部門指定的其他機(jī)構(gòu)以下簡(jiǎn)稱省級(jí)衛(wèi)生行政部門指定機(jī)構(gòu)擔(dān)任組織醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)審核任務(wù)政策方面(2)第三章 實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理第十二條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)省級(jí)衛(wèi)生行政部門臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)工程登記后，方可開展臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)任務(wù)。第十四條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室人員該當(dāng)經(jīng)省級(jí)以上衛(wèi)生行政部門指定機(jī)構(gòu)技培訓(xùn)合格后，方可從事臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)任務(wù)。第十五條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室該當(dāng)按照開展實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)量控制，參與衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心或指定機(jī)構(gòu)組織的實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評(píng)價(jià)。衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心或指定機(jī)構(gòu)該當(dāng)將室間質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果及時(shí)通報(bào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相應(yīng)省

20、級(jí)衛(wèi)生行政部門。政策方面(2)第四章 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)視管理第十九條 對(duì)于擅自開展臨床基因檢驗(yàn)工程的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由省級(jí)衛(wèi)生行政部門根據(jù)第四十七條和第八十條處分，并予以公告。公告所需費(fèi)用由被公告醫(yī)療機(jī)構(gòu)支付。第二十條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)以下情形之一的，由省級(jí)衛(wèi)生行政部門責(zé)令其停頓開展臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)工程，并予以公告，公告所需費(fèi)用由被公告醫(yī)療機(jī)構(gòu)支付：一開展的臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)工程超出省級(jí)衛(wèi)生行政部門核定范圍的；二運(yùn)用未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局同意的臨床檢驗(yàn)試劑開展臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)的；六以科研為目的的基因擴(kuò)增檢驗(yàn)工程向患者收取費(fèi)用的；七運(yùn)用未經(jīng)培訓(xùn)合格的專業(yè)技術(shù)人員從事臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)任務(wù)的。

21、八嚴(yán)重違反國(guó)家實(shí)驗(yàn)室生物平安有關(guān)規(guī)定或不具備實(shí)驗(yàn)室生物平安保證條件的。政策方面(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)工程目錄五.臨床細(xì)胞分子遺傳學(xué)專業(yè)用于化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)1、硝酸甘油用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè) 2、5-氟尿嘧啶用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)P450家族代謝酶基因的基因突變檢測(cè)包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突變檢測(cè)等引薦PCR實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量手冊(cè)目錄(61)2.任務(wù)制度2.1實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置、規(guī)劃及組織構(gòu)造2.2實(shí)驗(yàn)室內(nèi)務(wù)管理制度2.3實(shí)驗(yàn)室的人員配置及管理制度2.4生物防護(hù)與平安制度2.5實(shí)驗(yàn)室廢棄物處置制度2.6實(shí)驗(yàn)室清潔消毒制度2.7儀器設(shè)備的管理制度2.8儀器、試劑、耗材購置程序及管理制度2.9臨床標(biāo)本的管理制度2.10實(shí)驗(yàn)室記錄的管理制度2.11質(zhì)量控制任務(wù)管理制度2.12結(jié)果報(bào)告管理制度2.13崗位責(zé)任制2.14埋怨制度3.操作指點(diǎn)書SOP3.1消毒規(guī)范操作程序3.2超凈任務(wù)臺(tái)運(yùn)用規(guī)范操作程