新版GMP教程第十章質(zhì)量管理與質(zhì)量控制(共36頁(yè))

1、第十章 質(zhì)量(zhling)保證與質(zhì)量控制 質(zhì)量保證( Quality Aurance，QA)就是為使產(chǎn)品或服務(wù)符合規(guī)定的質(zhì)量要求，并提供足夠的置信度所必須進(jìn)行的一切有計(jì)劃的、系統(tǒng)的活動(dòng)(hu dng)。質(zhì)量控制( Quality Control，QC)就是指為達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)。它們統(tǒng)一于質(zhì)量管理(QualityManagement，QM)，是相輔相成的兩個(gè)方面。第一節(jié) 質(zhì)量(zhling)控制實(shí)驗(yàn)室 藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室雖然是進(jìn)行質(zhì)量控制活動(dòng)的主要場(chǎng)所，看似應(yīng)該是只有“QC”的地方，其實(shí)不然，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的活動(dòng)也是由其活動(dòng)所需要的硬件、軟件、人員和工作現(xiàn)場(chǎng)有機(jī)組合而成，也涉

2、及生產(chǎn)、質(zhì)量、物流和工程維護(hù)這四個(gè)方面，因此，也必須進(jìn)行GMP管理。 一、質(zhì)量保證與質(zhì)量控制 質(zhì)量保證是指為了提供足夠的信任表明實(shí)體能滿足質(zhì)量要求，而實(shí)施的根據(jù)需要進(jìn)行證實(shí)的全部有計(jì)劃、有系統(tǒng)的活動(dòng)。質(zhì)量控制是指為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)。而質(zhì)量管理是指確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并在通過(guò)諸如質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)的方法，使其實(shí)施的全部管理職能的所有活動(dòng)，包括了質(zhì)量保證與質(zhì)量控制這兩個(gè)方面，藥品生嚴(yán)企業(yè)的質(zhì)量管理是執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理。 質(zhì)量保證最重要的職責(zé)在于系統(tǒng)層面的完善，側(cè)重于問(wèn)題的防范及對(duì)已發(fā)生問(wèn)題的根源的探究及其對(duì)策的實(shí)施，從而減少偏差的產(chǎn)生。質(zhì)量控制最重

3、要的職責(zé)在于對(duì)制成品的監(jiān)控，找到問(wèn)題并解決問(wèn)題。藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理最重要的職責(zé)在于從組織層面上保障質(zhì)量工作環(huán)境，確保GMP的正確實(shí)施。 質(zhì)量保證需具備必要資質(zhì)，比如有比較高學(xué)歷、資歷和經(jīng)驗(yàn)豐富的質(zhì)量保證人員是組織中的高級(jí)人才，需要全面掌握組織的過(guò)程定義，熟悉所參與項(xiàng)目所用的工程技術(shù)等。質(zhì)量控制既包括有高資質(zhì)的人員，也需要一般資質(zhì)的專門技術(shù)人員、設(shè)計(jì)員等高級(jí)人才，也包括一般的檢驗(yàn)員等中、初級(jí)人才。質(zhì)量管理人員不僅要具備質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的技能，還需具備專業(yè)管理才能。因此，質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、質(zhì)量管理人員都必須有深刻的 CMP造詣。 質(zhì)量管理和質(zhì)量保證相互依賴，它們的同時(shí)存在為各項(xiàng)工作的管理、

4、執(zhí)行和驗(yàn)證提供了聯(lián)合的方法。盡管它們的活動(dòng)具有不同的范圍、不同的目的、不同的動(dòng)機(jī)和不同的結(jié)果，但它們的互補(bǔ)性能使所有質(zhì)量管理達(dá)到要求。同時(shí)，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，使得CMP標(biāo)準(zhǔn)有效運(yùn)作，取得內(nèi)部和外部的足夠信任。質(zhì)量管理既包括質(zhì)量控制和質(zhì)量保證，也包括質(zhì)量方針、質(zhì)量策劃和質(zhì)量改進(jìn)等概念，質(zhì)量管理的運(yùn)作則通過(guò)質(zhì)量體系進(jìn)行。質(zhì)量體系包括質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)。質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的某些活動(dòng)是相互關(guān)聯(lián)的，如質(zhì)量控制活動(dòng)包括：驗(yàn)證、審核等，而驗(yàn)證和審核又屬于質(zhì)量保證的證活動(dòng)。而質(zhì)量控制則側(cè)重于控制的措施（作業(yè)技術(shù)和方法），質(zhì)量保證則側(cè)重于控制結(jié)果的證實(shí)，以提供充分的信任，它們?cè)贕MP中找

5、到了集合。藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理CMP條件下的，質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的統(tǒng)一。 一、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室基本(jbn)條件的要求 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)(yngdng)與企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)、工藝和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照GMP申有關(guān)委托檢驗(yàn)規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說(shuō)明。 質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少(zhsho)應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)

6、室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 三、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)文件的要求 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件除應(yīng)符合GMP關(guān)于文件管理要求、第八章所列出的總體原則外，還應(yīng)該有下列詳細(xì)文件： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；取樣操作規(guī)程和記錄；檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；檢驗(yàn)報(bào)告或證書；必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。 其中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，地方標(biāo)準(zhǔn)或是企業(yè)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)所提出的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于記錄，在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的任何操作都應(yīng)該有相應(yīng)的操作規(guī)程，并且留有記錄；對(duì)于實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)儀器和設(shè)備

7、，都要按相應(yīng)的操作規(guī)程進(jìn)行使用、清潔、維護(hù)，并留有相關(guān)記錄，以備復(fù)核及追溯。 生產(chǎn)出的每批藥品，包括中間產(chǎn)品、符包裝產(chǎn)品，都要在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)， 檢驗(yàn)過(guò)程要完全按照已實(shí)施的操作規(guī)程進(jìn)行，并且要有相關(guān)的完整的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，以便 追溯該批藥品所有(suyu)相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況，進(jìn)一步確保藥品的質(zhì)量。 除與批記錄相關(guān)的資料信息(xnx)外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。 實(shí)驗(yàn)室在保存實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)(jinyn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）時(shí)，宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存，這樣便于進(jìn)行必要的分析，如質(zhì)量回顧或風(fēng)險(xiǎn)分析等。 四、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室中取樣的要求 實(shí)驗(yàn)室的

8、取樣工作是進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)工作的基礎(chǔ)，不但關(guān)系到檢驗(yàn)結(jié)果是否準(zhǔn)確、有效，更關(guān)系到所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量問(wèn)題。 首先，取樣的人員必須是經(jīng)QA授權(quán)，有一定的學(xué)歷、資歷、經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓(xùn)的人員，只有經(jīng)過(guò)授權(quán)的人員才能夠進(jìn)人生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查。 第二，取樣人員在取樣過(guò)程所做的任何操作，都要嚴(yán)格按照經(jīng)批準(zhǔn)的取樣操作規(guī)程進(jìn)行操作；取樣操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)具體描述：經(jīng)授權(quán)的取樣人情況；取樣方法；取樣所用器具：取樣樣品量；分樣的方法；存放樣品容器的類型和狀態(tài)；取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)；取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的

9、注意事項(xiàng)；樣品貯存條件；取樣器具的清潔方法和貯存要求等。 第三，取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性； 第四，留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來(lái)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開(kāi)始或結(jié)束）； 第五，樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)(p ho)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息； 第六，樣品應(yīng)當(dāng)按照(nzho)規(guī)定的貯存耍求保存。 五、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)檢驗(yàn)的要求物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)(yngdng)至少符合以下要求。 第一，企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。 符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：采用新的檢驗(yàn)方法；

10、檢驗(yàn)方法需變更的；采用中華人民共和國(guó)藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；法規(guī)規(guī)定的其需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。 檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致。 第二，檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致，且所有計(jì)算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對(duì)。檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容。 (1)產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號(hào)或供貨批號(hào)，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來(lái)源。 (2)依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程。 (3)檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)。 (4)檢

11、驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)。 (5)檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息。 (6)檢驗(yàn)過(guò)程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作以及必要的環(huán)境溫濕度。 (7)檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)箅和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)。 (8)檢驗(yàn)日期。 (9)檢驗(yàn)人員的簽名和日期。 (10)檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。 第三，所有(suyu)中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄。 第四，應(yīng)當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑(shj)、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查(jinch)。 第五，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

12、在使用前進(jìn)行檢驗(yàn)或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。動(dòng)物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)，并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。 第六，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。六、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)留樣的要求 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣( Reserve/Retention Samples)。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。 第一，留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)行管理；留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。 第二，成品的留樣： (1)每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次

13、進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品； (2)留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市眚包裝形式相同，原料藥的留樣如無(wú)法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝； (3)每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）；（4）如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施； (5)留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄； (6)留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年； (7)如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知(o zh)當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(bm

14、n)，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。 第三(d sn)，物料的留樣： (1)制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣； (2)物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要； (3)除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后兩年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短； (4)物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)色裝密封。 七、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的要求 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定

15、菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求。 (l)試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購(gòu)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估。 (2)應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期。 (3)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說(shuō)明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)。 (4)試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件：標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄。 (5)配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)

16、記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄。 (6)應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀(xiohu)的操作規(guī)程和相應(yīng)(xingyng)記錄。 (7)檢定菌應(yīng)當(dāng)(yngdng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳伐日期、傳代操作人。 (8)檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)當(dāng)對(duì)檢定菌的生長(zhǎng)特性有不利影響。 八、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)試劑、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返囊?標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求： (1)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用； (2)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日期（如 有）、有效期（如有）、首次開(kāi)啟日期、含

17、量或效價(jià)、貯存條件； (3)企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo) 準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 放行( Release)是指對(duì)一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，做出批準(zhǔn)使用或投放市場(chǎng)或其他決定的操作。由于物料與產(chǎn)品性質(zhì)不同，應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。 一、物料放行的要求 物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要

18、求： (1)物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生嚴(yán)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗(yàn)(jinyn)結(jié)果；(2)物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他(qt)決定；(3)物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名(qin mng)批準(zhǔn)放行。二、產(chǎn)品放行的要求 產(chǎn)品放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求。 第一，在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對(duì)每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注腮和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容： (1)主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證； (2)已完成所有必需的檢查、檢驗(yàn)，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄； (3)所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名； (4)變更已按

19、照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)； (5)對(duì)變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核； (6)所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說(shuō)明，或者已經(jīng)過(guò)徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。 第二，藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定； 第三，每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行； 第四，疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 持續(xù)穩(wěn)定性考察( On - going Stability Studies

20、)就是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，醫(yī)發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。 一、產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察的分類 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對(duì)市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長(zhǎng)期貯存時(shí)，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評(píng)估其對(duì)包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)貯存時(shí)間較長(zhǎng)的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。 企業(yè)(qy)有下列情況，則需要進(jìn)行產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察。 (1)企業(yè)新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存(zhcn)運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)。 (2)為監(jiān)控企業(yè)產(chǎn)品以及合同

21、(h tong)加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量時(shí)。 (3)由于重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的產(chǎn)品。 (4)任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工或有回收操作的批次。 (5)改變主要物料供應(yīng)商時(shí)所做驗(yàn)證的批次。二、對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性考察的要求 對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)，應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的考察方案，考察結(jié)果應(yīng)形成報(bào)告，并且關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果，并保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。 用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)

22、當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。 考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。持續(xù)穩(wěn)定性考察需要對(duì)樣品進(jìn)行考察，根據(jù)不同情況，對(duì)樣品批次的要求也有所不同。 (1)對(duì)于企業(yè)新開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品和合同加工產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察，要求正常批量生產(chǎn)時(shí)，最初三批產(chǎn)品作為持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃的樣品，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。 (2)為監(jiān)控企業(yè)產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性考察，按產(chǎn)品不同規(guī)格，除當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)外，每年隨機(jī)抽取一批產(chǎn)品進(jìn)行考察。 (3)為企業(yè)新產(chǎn)品以及合同如工產(chǎn)品確定有效期與貯存

23、運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的持續(xù)穩(wěn)定性考察，應(yīng)要求考察連續(xù)試制的三批樣品。 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。作為產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次，除了留足持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品外，還需要留足一次全檢量樣品。三、持續(xù)穩(wěn)定性考察方案(fng n)的內(nèi)容 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品(yopn)有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容。 (1)每種規(guī)格(gug)、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)。 (2)相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性

24、考察專屬的檢驗(yàn)方法。 (3)檢驗(yàn)方法依據(jù)。 (4)合格標(biāo)準(zhǔn)。 (5)容器密封系統(tǒng)的描述。 (6)試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）。 (7)貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）。 (8)檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。 在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)，如果出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)時(shí)，質(zhì)量管理部門應(yīng)組織相關(guān)人員對(duì)其進(jìn)行調(diào)查；對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)星標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。 當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)束

25、后，質(zhì)量管理部門人員應(yīng)根據(jù)所獲得的全部持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，包括考察的階段性總結(jié)，撰寫總結(jié)報(bào)告，并有專門人員定期進(jìn)行審核。質(zhì)量管理部門對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性考察總結(jié)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)一保存，以便進(jìn)行審核和追溯。 第四節(jié) 變更控制 在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，影響藥品質(zhì)量的因素，如人、機(jī)（包括設(shè)施、設(shè)備等）、料（原材料、輔料等）、法（方法、工藝）、環(huán)（環(huán)境、場(chǎng)所等）、文件等經(jīng)常發(fā)生不同程度或不同形式的變更。一般來(lái)說(shuō)，變更的主觀目的是為改進(jìn)藥品生產(chǎn)和管理過(guò)程中的某項(xiàng)內(nèi)容，但是，從客觀現(xiàn)實(shí)情況來(lái)看，如果這種變更得不到GMP標(biāo)準(zhǔn)化的控制，不但達(dá)不到主觀改進(jìn)的目標(biāo)，甚至對(duì)藥品質(zhì)量帶來(lái)危害。因此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)

26、品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。 一、變更(bingng)控制的概念與分類 變更(bingng)控制( Change Control)，又稱為變更管理，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、物流管理、工程維護(hù)等使用條件等諸多方面(fngmin)發(fā)生變化時(shí)，對(duì)這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生酌影響進(jìn)行評(píng)估，并采取相應(yīng)措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。 變更分類在變更控制中的地位非常重要，是變更控制的基礎(chǔ)，以下以某藥業(yè)股份有限公司（簡(jiǎn)稱為“A公司”）的做法，來(lái)說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題，A公司根據(jù)變更的對(duì)象，把變更分為以下幾類。 (1)廠房、設(shè)施的

27、變更，包括用于生產(chǎn)的公共系統(tǒng)、設(shè)備以及一些影響到生產(chǎn)環(huán)境 條件的系統(tǒng)如空調(diào)凈化系統(tǒng)、過(guò)濾器、潔凈房間區(qū)分等等。 (2)生產(chǎn)設(shè)備的變更，包括設(shè)備的選型、設(shè)備與藥品接觸的材料，清洗設(shè)備所使用的清潔消毒劑等。 (3)原輔料和包裝材料的變更，如物料的規(guī)格、生產(chǎn)單位、供應(yīng)商、物料的包裝條件等。 (4)文件的變更，如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、分析方法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的變更等。 上述變更，根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，又可以分為三類。 第一，微小變更：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響，無(wú)需驗(yàn)證的變更，一般不需要通知質(zhì)量管理部門，比如物料的外包裝上的標(biāo)簽發(fā)生變化。 第二，一般變更：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接或間接影響，但影響較小，需要確定是否需要驗(yàn)

28、證確認(rèn)的變更，如物料生產(chǎn)工藝發(fā)生了變化。 第三，重大變更：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響，需要驗(yàn)證確認(rèn)，如果有可能還要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，如所使用物料本舅發(fā)生了改變，關(guān)鍵設(shè)備的變更，處方與工藝的變更，物料及內(nèi)包材的變更，供應(yīng)商變更，分析方法的變更等。二、變更(bingng)的評(píng)估 在整個(gè)變更控制流程中，最重要的一環(huán)就是對(duì)于變更結(jié)果的評(píng)估。正確有效的評(píng)估可以幫助質(zhì)量保證部門合理評(píng)價(jià)變更前對(duì)變更等級(jí)(dngj)以及變更后對(duì)變更結(jié)果、藥品質(zhì)量的影響，從而使變更處于可控的范圍之內(nèi)。 變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。A公司的做法是，企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要

29、、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。A公司在進(jìn)行變更控制時(shí)，采用(ciyng)的技術(shù)處理方式有以下幾種。 第一，應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的技術(shù)來(lái)評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)及法規(guī)的符合性，這個(gè)技術(shù)需要企業(yè)有良好的批記錄或相關(guān)記錄，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)有關(guān)方法進(jìn)行評(píng)估。 第二，專家評(píng)估，由開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)等專家進(jìn)行評(píng)估，預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)；變更實(shí)施后，應(yīng)對(duì)變更的效果進(jìn)行評(píng)估，避免對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 第三，經(jīng)驗(yàn)法，企業(yè)根據(jù)以往生產(chǎn)與質(zhì)量管理所積累的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行必要的分析。 三、變更控制的程序 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀

30、器、坐產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí) 施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 企業(yè)在進(jìn)行變更時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度等方面來(lái)評(píng)估此變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更應(yīng)由申請(qǐng)部門提出，經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃，并明確實(shí)施職責(zé)后，由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)，才可生效，并且變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職 責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。 改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)

31、變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 變更(bingng)實(shí)施后，與其有關(guān)的變更文件要及時(shí)修訂，且質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)變更的文件和記錄進(jìn)行保存，并將變更前的文件進(jìn)行回收。 變更(bingng)控制的流程如圖10 -1。 (1)變更(bingng)申請(qǐng)?zhí)岢鰰r(shí)，提出變更的部門要詳細(xì)說(shuō)明變更的理由或需要，經(jīng)有關(guān)部門 同意后向質(zhì)量部門提出變更申請(qǐng)，質(zhì)量部門的變更管理人員對(duì)中請(qǐng)的變更進(jìn)行編號(hào)。 (2)相關(guān)部門要對(duì)變更申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估和審核，審核的內(nèi)容包括：對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行客觀評(píng) 價(jià)（同意或不同意）、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并考慮變

32、更的績(jī)效關(guān)系以及對(duì)注冊(cè)文件的影響情況。 (3)通過(guò)上述評(píng)估和審核，質(zhì)量受權(quán)人給出審核意見(jiàn)，如有異議，則可再次進(jìn)行討 論和評(píng)估，不批準(zhǔn)的變更申請(qǐng)應(yīng)注明理由并反饋給申請(qǐng)部門或申請(qǐng)人。 (4)質(zhì)量受權(quán)人同意變更申請(qǐng)后，質(zhì)量部門應(yīng)對(duì)變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證明變更沒(méi)有影響產(chǎn)品的重要理化指標(biāo)。 (5)當(dāng)所有變更試驗(yàn)完成后，企業(yè)要對(duì)與變更有關(guān)的規(guī)程進(jìn)行修訂，形成新的管理規(guī)程并依據(jù)其對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)。 (6)變更后質(zhì)量部門應(yīng)該定期對(duì)變更進(jìn)行跟蹤調(diào)查，及時(shí)反饋?zhàn)兏那闆r，確保變更達(dá)到預(yù)期效果。 圖10 -1變更(bingng)控制流程圖 在變更的整個(gè)過(guò)程中，無(wú)論是已批準(zhǔn)的變更或是(hu sh)被否決的變更文件，

33、以及與之相關(guān)的資料，都應(yīng)有記錄，并由變更管理人員歸檔。第五節(jié) 偏差(pinch)處理 在藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)與其他活動(dòng)中，經(jīng)常會(huì)發(fā)生沒(méi)有按規(guī)定程序進(jìn)行操作，或操作結(jié)果不符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的情況，這些情況如果沒(méi)得到正確及時(shí)的處理，就會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生很大影響。 一、偏差的概念與分類 根據(jù)ICH Q7中的定義，偏差(Deviation)是指對(duì)批準(zhǔn)指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的偏離。偏差有多種分類方法，按照偏差的來(lái)源將偏差分為生產(chǎn)過(guò)程偏差和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果偏差。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果偏差也稱為OOS(Out of Specification)，是指經(jīng)檢驗(yàn)得到的偏離預(yù)定范圍的結(jié)果，是對(duì)“規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)”的偏離，屬于結(jié)果性偏差。生產(chǎn)過(guò)程偏差是指

34、藥品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)酌除檢驗(yàn)結(jié)果之外的所有偏差。“生產(chǎn)過(guò)程偏差”中的“生產(chǎn)”涵蓋制藥企業(yè)內(nèi)部包括生產(chǎn)操作、包裝和貼簽、物料管理、設(shè)施和設(shè)備管理、質(zhì)量管理、驗(yàn)證、員工培訓(xùn)等與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理有關(guān)的所有活動(dòng)。生產(chǎn)過(guò)程偏差是對(duì)“批準(zhǔn)指令”的偏離，屬操作性偏差；但也有少數(shù)諸如物料平衡偏差屬于結(jié)果性偏差。 偏差分類在偏差處理中起著基礎(chǔ)性作用，偏差處理的恰當(dāng)與否，取決于偏差分類的恰當(dāng)與否。以下以某藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱“B公司”）的做法來(lái)說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題，B公司根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影響程度來(lái)分類，把偏差分為微小偏差、主要偏差和重大偏差。 (1)微小(wixio)偏差是指一些細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

35、微小偏差出現(xiàn)的原因比較明確，無(wú)需進(jìn)行深入的調(diào)查，但企業(yè)(qy)需要立即采取糾正措施，并有偏差記錄。 (2)主要偏差屬于較大的偏差，該類偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在(qinzi)的影響。出現(xiàn)此類偏差時(shí)，企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因，并且要及時(shí)采取糾正措施進(jìn)行整改，使其不影響藥品質(zhì)量，并將調(diào)查資料和記錄一并保持以備追溯。 (3)重大偏差，可能對(duì)于藥品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或?qū)е?，品的?bào)廢，屬于重大偏差。對(duì)于重大偏差的評(píng)估，除按規(guī)定的程序進(jìn)行深入調(diào)查，查明L現(xiàn)原因外，還應(yīng)該考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行必要的檢驗(yàn)，以確定偏差對(duì)產(chǎn)品有效期的螽響；如果有需要，企業(yè)還應(yīng)該對(duì)出

36、現(xiàn)重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察；企業(yè)對(duì)重大偏差型行建立調(diào)查后，應(yīng)當(dāng)采取正確的糾正措施，并建立長(zhǎng)期的預(yù)防措施。 一、偏差分類的方法 企業(yè)需要調(diào)查偏差發(fā)生的根本原因，并評(píng)估偏差給藥品生產(chǎn)、質(zhì)量帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，從確定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施( Corrective Action&Preventive Action，CAPA)，并做出產(chǎn)品的處置決定（如是否進(jìn)行銷售放行），最大程度保證不合格的藥品不進(jìn)入市場(chǎng)并預(yù)防儒差的再次發(fā)生，這就需要對(duì)偏差進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。以下是B公司的具體做法。 B公司借助失效模式效應(yīng)分析模型，企業(yè)可以對(duì)偏差帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類管理，即詞估偏差帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)具備三個(gè)要素：風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性、

37、風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)的可檉測(cè)性。企業(yè)可以將偏羞按照這三個(gè)要素定義為三個(gè)級(jí)別，見(jiàn)表10 -1。表10一l偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 偏差的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分是根據(jù)以上三要素綜合考慮的結(jié)果?？赏ㄟ^(guò)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)來(lái)計(jì)算，風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN= OSD，其中，0為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性(Probability)，S為風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性(Severity)，D為風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)(jin c)性(Detectability)。RPN(max)=27，RPN（中）：8，RPN (min) =1。根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN3時(shí)為低風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)；4RPN9時(shí)為中風(fēng)險(xiǎn)；RPN 9時(shí)則為高風(fēng)險(xiǎn)，必須(bx)有完善的調(diào)查和糾偏預(yù)防措施。 在發(fā)生偏

38、差時(shí)，可參照?qǐng)D10 -2對(duì)偏差風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。如為微小偏差(Mino。Devia-tion，低風(fēng)險(xiǎn))，可在適當(dāng)時(shí)候針對(duì)偏差發(fā)生的根本原因進(jìn)行改進(jìn)。如為主要偏差( Majo，Deviation，中等風(fēng)險(xiǎn))，應(yīng)制定糾正預(yù)防措施時(shí)間表，按時(shí)完成糾正預(yù)防措施。如為重大偏差（Critical Deviation，高風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)立即糾正。根據(jù)偏差的等級(jí)確定糾正預(yù)防措施的實(shí)施程度，可以避免糾正預(yù)防措施過(guò)度增加成本或達(dá)不到預(yù)期的效果。圖10 -2為偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。 然后，通過(guò)查看往批的生產(chǎn)記錄確定其發(fā)生的可能牲，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響的評(píng)估，以及現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)和控制的方法，計(jì)算RPN值，即可得到量化的偏差風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，確定合適

39、的偏差處理模式。 圖10 -2偏差風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評(píng)估結(jié)果 對(duì)于生產(chǎn)工藝過(guò)程較為簡(jiǎn)單，中、小生產(chǎn)規(guī)模的企業(yè)，能夠產(chǎn)生(chnshng)的偏差類別較少，且偏離規(guī)程的事件發(fā)生時(shí)能夠被及時(shí)發(fā)現(xiàn)的，可以采用此方法。 偏差雖然都是對(duì)批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)的偏離。但是，從其發(fā)生來(lái)看通常有三種。 第一種是偶發(fā)事故，這是由操作者無(wú)法控制的因素造成的。例如，突然停電、原料中的異物等。 第二種為有意偏差，這是因?yàn)槟撤N原因無(wú)法按原有規(guī)定操作而經(jīng)批準(zhǔn)所造成的偏差，如，冷凍機(jī)故障，短期內(nèi)無(wú)法修好，致使某中間體的結(jié)晶溫度不能降到規(guī)定的范圍，經(jīng)研究決定結(jié)晶溫度可提高3，并延長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間使收率只減少5%。

40、第三種是無(wú)意偏差，是由操作者的疏忽或差錯(cuò)造成的。如，因疏忽使原來(lái)規(guī)定40分鐘的反應(yīng)，在反應(yīng)了50分鐘后才降溫終止。無(wú)意偏差通常是在自查或批記錄審核中發(fā)現(xiàn)的。 按上述要求劃分偏差后，綜合偏差原因及其帶來(lái)的后果（參考圖10 -3），界定偏差的影響程度，分為重大偏差和非重大偏差。重大偏差可能會(huì)對(duì)工藝、產(chǎn)品或安全、環(huán)境造 成不良影響，而且必須進(jìn)行調(diào)查才能確定其原因，并制定糾正或預(yù)防措施。例如，OOS -以及OOS調(diào)查后確認(rèn)的產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題等。非重大偏差則可能對(duì)工藝、產(chǎn)品或安全、環(huán)境沒(méi)有不良影響。它們也可以通過(guò)調(diào)查來(lái)確定其原因和糾正或預(yù)防措施。例如，某處架空熱水管道滲漏，既沒(méi)有影響使用熱水工段的生產(chǎn)，也沒(méi)

41、有因滲漏而污染物料或環(huán)境，或?qū)θ藛T造成傷害。該滲漏可能很明顯，如是接口法蘭墊片老化，也可能不明顯，可以經(jīng)調(diào)查來(lái)確定其原因。確定是否進(jìn)行偏差調(diào)查。凡是預(yù)防措施涉及永久性變更的，就需按變更控制的要求進(jìn)行變更。同時(shí)根據(jù)需要進(jìn)行必要的培訓(xùn)和（或）驗(yàn)證。 具體分析方法(fngf)如下，詳見(jiàn)圖10 -3。 1偶發(fā)(u f)事故中 (1)對(duì)于原因已知，影響較大的，可作為非重大偏差處理(chl)，需按時(shí)進(jìn)行調(diào)查。 (2)原因已經(jīng)知道，影響較小為非重大偏差，不需調(diào)查。 (3)原因尚未知道，影響較小為非重大偏差，可調(diào)查。 (4)原因尚未知道，影響較大為重大偏差，需要調(diào)查。 2有意偏差中，原因應(yīng)當(dāng)知道，認(rèn)定為非重大

42、偏差 (1)影響較大，且明顯，糾正、預(yù)防措施和物料處置已確定，可不調(diào)查。 (2)影響較大，但影響不明顯，糾正、預(yù)防措施或物料處置未確定，可調(diào)奎。 (3)影響較小，可不調(diào)查。 圖10 -3根據(jù)偏差的發(fā)生情況進(jìn)行分類 3無(wú)意偏差中 (1)影響較大為非重大偏差，需調(diào)查。 (2)原因已經(jīng)知道，影響較小，為非重大偏差，不需調(diào)查。l (3)原因尚未知道，影響較小，為非重大偏差，可調(diào)查。 (4)原因尚未知道，影響較大，為重大偏差，需要調(diào)查。 進(jìn)行偏差分類的方法還有很多，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與產(chǎn)品工藝特點(diǎn)進(jìn)行選擇，控制偏差發(fā)生以及發(fā)生程度。 三、偏差處理的流程 偏差應(yīng)按規(guī)定的管理程序進(jìn)行報(bào)告、調(diào)查(dio ch)、

43、評(píng)估與處理，值得注意的是，偏差發(fā)生后，操作員工應(yīng)立即停止有關(guān)操作，及時(shí)報(bào)告(bogo)，只有質(zhì)量管理部門或質(zhì)量管理部門許可，有關(guān)人員才可以進(jìn)行處理等事項(xiàng)。具體流程如下。 1偏差(pinch)報(bào)告 當(dāng)操作人員或管理人員發(fā)現(xiàn)任何與標(biāo)準(zhǔn)不符合的偏差，應(yīng)及時(shí)向主管部門報(bào)告，由主管部門書寫偏差報(bào)告并組織人員進(jìn)行初步偏差調(diào)查，并立即采取相應(yīng)的糾正措施，以減少偏差對(duì)生產(chǎn)物料、設(shè)備、工藝等的負(fù)面影響。任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并應(yīng)及時(shí)報(bào)告負(fù)責(zé)人員及質(zhì)量管理部門；女口果是嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量的重大偏差，質(zhì)量管理部門虛會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告；偏差

44、調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的制定人員進(jìn)行審核并簽字。 2偏差的評(píng)估 當(dāng)發(fā)生偏差時(shí)，主管部門應(yīng)對(duì)其進(jìn)行初步評(píng)估，如果偏差資料不足，應(yīng)及時(shí)組織搜 集，盡可能全面地了解偏差，以便質(zhì)量保證部能夠更準(zhǔn)確的進(jìn)行最終評(píng)估。 3偏差調(diào)查 質(zhì)量保證部根據(jù)出現(xiàn)偏差的部門提供的資料對(duì)偏差的產(chǎn)生原因進(jìn)行調(diào)查，分析相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄和相關(guān)的文件，找出偏差產(chǎn)生的根本原因；一般在記錄中最有可能找到偏差出現(xiàn)的根本原因。 4糾正預(yù)防措施的制定 根據(jù)上一步驟調(diào)查的結(jié)果，質(zhì)量保證部及相關(guān)部門共同討論，建立所有可能的解決方案。如果偏差可以是可以消除的，則應(yīng)當(dāng)建立長(zhǎng)期解決方案；如果偏差是無(wú)法從根本上消 除的，則應(yīng)當(dāng)采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)。 5.

45、偏差報(bào)告書寫和跟蹤趨勢(shì)分析 對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查研究后，并不意味著偏差處理的結(jié)束，質(zhì)量保證部門和相關(guān)部門應(yīng)對(duì)已解決的偏差進(jìn)行總結(jié)，書寫偏差報(bào)告，并安排人員對(duì)所出現(xiàn)的偏差進(jìn)行跟蹤調(diào)查和趨勢(shì)分析，確保偏差得以徹底的解決。企業(yè)還應(yīng)該采取積極的預(yù)防措施，才能有效的防治類似的偏差的再次發(fā)生；質(zhì)量管理部門還應(yīng)該指派專人負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。 企業(yè)各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員都能夠正確地執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法等操作規(guī)程，防止不必要的偏差的嚴(yán)生；但是有些偏差是不可避免的，所有企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并 也有相應(yīng)的記錄可

46、以追溯。 第六節(jié) 糾正(jizhng)措施和預(yù)防措施 當(dāng)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生偏差以及其他問(wèn)題后，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)偏差、投訴、召回、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量(zhling)監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。 一、糾正措施(cush)和預(yù)防措施的概念 糾正措施和預(yù)防措施( Corrective Action&Preventive Action，CAPA)，是“糾正措施”和“預(yù)防措施”的合寫，“糾正措施”是指為了防止又出現(xiàn)的不合格、缺陷或其他不希望的情況的再

47、次發(fā)生，消除原因所采取的措施?！邦A(yù)防措施”是指為了防止?jié)撛诘牟缓细?、缺陷或其他不希望情況的發(fā)生，消除其原因所采取的措施。 從糾正和預(yù)防措施的概念中我們能看出糾正措施是對(duì)已經(jīng)或正在出現(xiàn)的不符合采取的措施或手段，使之符合相關(guān)的規(guī)定和要求。預(yù)防措施，則是從某種“準(zhǔn)現(xiàn)象”的出現(xiàn)或趨勢(shì)的預(yù)測(cè)，即不符合尚屬“未遂”階段，有針對(duì)性地對(duì)呵能出現(xiàn)的偏離或不符合而采 取的措施或手段，使之不發(fā)生不符合或不再發(fā)生類似不符合情況。簡(jiǎn)而言之，糾正措施， 是問(wèn)題出現(xiàn)或不足、缺陷產(chǎn)生后的處理或補(bǔ)救，是一種被動(dòng)性的處理方式；預(yù)防措施，則 為問(wèn)題未出現(xiàn)或尚未發(fā)生的事前防范性措施，以使質(zhì)量活動(dòng)不偏離、質(zhì)量事故不發(fā)生，是一種主動(dòng)性的

48、處理方式。糾正措施和預(yù)防措施是連貫而統(tǒng)一的工作，但也有些不同的地方，詳見(jiàn)表10 -2。 二、糾正措施和預(yù)防措施實(shí)施的程序和內(nèi)容 CAPA是藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行偏差糾正和持續(xù)改進(jìn)的一部分，也是藥品質(zhì)量管理的核心 內(nèi)容，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立合適的糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，建立與之對(duì)應(yīng)的操作規(guī)程，并嚴(yán)格實(shí)施。 （一）CAPA操作規(guī)程的主要(zhyo)內(nèi)容 一個(gè)(y )完整的CAPA管理規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容。 (1)對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果(ji gu)、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其 他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。 -(2)調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系

49、統(tǒng)有關(guān)的原因。 (3)確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題的再次發(fā)生。 (4)評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性。 (5)對(duì)實(shí)旌糾正和預(yù)防措施過(guò)程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄。 (6)確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人。 (7)確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。 （二）CAPA實(shí)施的主要內(nèi)容 CAPA的要求：需要調(diào)查和分析與藥品、生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量體系有關(guān)的已產(chǎn)生或潛在的 真正原因，并記錄調(diào)查結(jié)果，通過(guò)記錄，確定針對(duì)不合格要求所采取的糾正或預(yù)防措施的 處理步驟，并有效實(shí)施，跟蹤實(shí)施過(guò)程，確認(rèn)實(shí)施結(jié)果，必要情況下，要做相關(guān)驗(yàn)證工作。糾正和預(yù)防

50、措施還需將有關(guān)信息提交給管理部門進(jìn)行評(píng)審，作為完善質(zhì)量活動(dòng)和進(jìn)行 經(jīng)濟(jì)分析改造的依據(jù)。但采取糾正措施和預(yù)防措施時(shí)應(yīng)與問(wèn)題的重要性及所承受的風(fēng)險(xiǎn)程 度相適應(yīng)。 可見(jiàn)在糾正和預(yù)防措施中，首先實(shí)施了糾正措施，這是必須和應(yīng)該采取或?qū)嵤┑?；在某些。隋況下預(yù)防措施是以糾正措施為前提和基礎(chǔ)，為糾正措施的后續(xù)措施、且是糾正措施 的深化、發(fā)展和“升華”。雖然兩者是兩個(gè)不同的工作階段及不全相同的工作內(nèi)容，但兩 者的工作內(nèi)容是相互銜接和連貫的。實(shí)施糾正和預(yù)防措施的步驟如圖10 -4所示。 在下列情況下會(huì)發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程或整個(gè)質(zhì)量體系的不合格、缺陷或QC希望發(fā)生的情況：銷售部反饋的客戶投訴或是退貨現(xiàn)象；

51、企業(yè)的召回事件； Qc部門反饋的不合格品撿驗(yàn)結(jié)果或是其他的偏差情況，如穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中；工程維 護(hù)部門實(shí)施維護(hù)和維修，對(duì)儀表進(jìn)行校驗(yàn)的結(jié)果；企業(yè)內(nèi)部自檢結(jié)果；外部審計(jì)結(jié)果；生產(chǎn)車間計(jì)算物料平衡或是收率；整個(gè)藥廠的環(huán)境監(jiān)測(cè)；年度質(zhì)量體系回顧等。 圖10 -4糾正(jizhng)和預(yù)防措施的流程 恰當(dāng)?shù)厥褂蒙厦嫠峒暗母鞣矫嫘畔ㄓ绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的有關(guān)過(guò)程，對(duì)不合格品評(píng)定結(jié)果，各種審核報(bào)告，評(píng)審報(bào)告、質(zhì)量記錄、顧客投訴，通過(guò)對(duì)這些信息的仔細(xì)專業(yè)地分析，必要時(shí)，采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)、分析不合格的潛在原因(yunyn)。還有一個(gè)發(fā)現(xiàn)潛在不合格原因的方式是：企業(yè)成立專門的分析小組，定期的對(duì)企業(yè)內(nèi)部的

52、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)進(jìn)行科學(xué)地分析，這時(shí)就往往要根據(jù)各類批記錄等記錄，各類質(zhì)量控制的統(tǒng)計(jì)表（圖）、生產(chǎn)過(guò)程中的信息反饋、審核（或評(píng)審）工作中涉及的少量輸入，由表及里(yu bio j l)地分析或預(yù)測(cè)不符合標(biāo)準(zhǔn)潛在的因素或可能隱患，剖析其深層次原因，最終找到根本潛在的可能造成不合格的原因。 當(dāng)發(fā)現(xiàn)了企業(yè)內(nèi)的不合格、缺陷或是不希望發(fā)生的現(xiàn)象(xinxing)或是可能導(dǎo)致這些不合格、缺陷或是不希望發(fā)生的情況的潛在原因（趨勢(shì)）時(shí)就要及時(shí)啟動(dòng)糾正和預(yù)防措施。發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的人員將情況記錄下來(lái)并報(bào)告()A部門。 QA部門收到不合格報(bào)告后，然后(rnhu)確定責(zé)任部門并通知相關(guān)人員在準(zhǔn)確地評(píng)估缺陷或 問(wèn)題的嚴(yán)

53、重程度和影響范圍的基礎(chǔ)上對(duì)不合格的問(wèn)題進(jìn)行調(diào)查分析，調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)，找到根本原因。在分析問(wèn)題時(shí)，要采用必要的科學(xué)分析手段，盡可能找出問(wèn)題的根本原因。 造成不合格、缺陷或是潛在問(wèn)題或不良趨勢(shì)的原因可能存在于以下情況之中。 (1)生產(chǎn)工藝能力不足： (2)E藝控制和檢驗(yàn)問(wèn)題，包括工藝控制不當(dāng)，操作不符合程序規(guī)定，操作者、檢 驗(yàn)員不具備相應(yīng)技能，缺乏培訓(xùn)，檢驗(yàn)規(guī)程不全面、不準(zhǔn)確等； (3)工藝沒(méi)有被有效的驗(yàn)證或是沒(méi)有正確的執(zhí)行工藝驗(yàn)證； (4)工藝裝備、測(cè)試設(shè)備和環(huán)境問(wèn)題，包括設(shè)備能力不足，測(cè)試設(shè)備與要求不適應(yīng)， 設(shè)備缺乏維修保養(yǎng)，溫度、濕度等環(huán)境條件對(duì)設(shè)備或檢測(cè)的影響等；

54、(5)物料及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理問(wèn)題使用未檢驗(yàn)的物料或標(biāo)識(shí)不清造成混料或錯(cuò)料，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)狀態(tài)不清造成混淆等； (6)分析方法不能滿足要求或是沒(méi)有正確的執(zhí)行分析方法等。 可通過(guò)分析上述范疇的內(nèi)容，來(lái)最終尋找到問(wèn)題產(chǎn)生的原因。值得注意的是，在尋找到已發(fā)生的問(wèn)題的原因后，就可以為展開(kāi)糾正措施奠下基礎(chǔ)，但是還需進(jìn)一步對(duì)產(chǎn)生這些問(wèn)魎的潛在原因進(jìn)行具體分析，以期能夠預(yù)防這些問(wèn)題在企業(yè)中再次發(fā)生，這就是預(yù)防措施。 QA部門及相關(guān)人員在找到根本原因后，要根據(jù)原因擬定相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施計(jì)劃。一般而言，是要擬定出多套執(zhí)行計(jì)劃。藥品生產(chǎn)企業(yè)要在備選計(jì)劃中選擇出既能消除問(wèn)題根本原因，又與由此造成的風(fēng)險(xiǎn)大小相適應(yīng)的有效措施，必

55、要時(shí)要加以驗(yàn)證。 在擬定的糾正和預(yù)防措施計(jì)劃中要確定缺陷項(xiàng)目事實(shí)，明確總負(fù)責(zé)人，具體的相關(guān)協(xié)作人員和實(shí)施步驟，預(yù)計(jì)的完成(wn chng)期限以及糾正和預(yù)防措施執(zhí)行之后所預(yù)期達(dá)到的目的。 三、糾正措施和預(yù)防措施實(shí)施(shsh)后跟蹤與調(diào)查 QA及相關(guān)擬定糾正和預(yù)防措施的部門將最終篩選出的計(jì)劃呈報(bào)給高層管理人員和質(zhì)量受權(quán)人。高層管理人員和質(zhì)量受權(quán)人對(duì)計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估和審核，確保糾正和預(yù)防措施的有效性、合理性及充分性。糾正和預(yù)防措施被認(rèn)可(rnk)的原則有： (1)相關(guān)部門針對(duì)缺陷項(xiàng)目的原因的分析要全面和系統(tǒng)，不能流于形式； (2)制定的糾正和預(yù)防措施具有針對(duì)性、可操作性并與缺陷項(xiàng)目所帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是

56、相符合的； (3)制定的糾正和預(yù)防措施能舉一反三，避免類似問(wèn)題的發(fā)生： (4)有明確的責(zé)任人和完成期限； (5)在執(zhí)行糾正和預(yù)防措施之后，能有效她解決問(wèn)題，并不產(chǎn)生其他負(fù)面影響； (6)糾正和預(yù)防措施有較強(qiáng)的系統(tǒng)性，并能較好地防止不合格再次發(fā)生。 糾正和預(yù)防措施經(jīng)過(guò)認(rèn)可之后，還需對(duì)措施進(jìn)行批準(zhǔn)，一般是由企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。這樣做的目的是為糾正和預(yù)防措施實(shí)施創(chuàng)造有效條件，確保糾正和預(yù)防措施能夠有效實(shí)施。如果糾正和預(yù)防措施涉及到幾個(gè)部門而不是單一某個(gè)部門的話，企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人需要加以協(xié)調(diào)。經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后的糾正和預(yù)防措施可由相關(guān)部門和人員付諸實(shí)施。 糾正和預(yù)防措施計(jì)劃一經(jīng)批準(zhǔn)就可開(kāi)展實(shí)施活動(dòng)。為消除實(shí)際或

57、潛在的不合格原因而采取的糾正和預(yù)防措施在實(shí)施過(guò)程中要有一定的人力和物力的投入，投入多少應(yīng)與問(wèn)題大小，風(fēng)險(xiǎn)程度高低相適應(yīng)，即用最佳成本獲得規(guī)定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求和質(zhì)量體系要求的有效性。在實(shí)施過(guò)程中要能找出其他類似的缺陷項(xiàng)目，能夠舉一反三，增大糾正和預(yù)防措施的范圍和作用。 糾正和預(yù)防措施的完成期限要根據(jù)內(nèi)容和難易程度而定，一般糾正和預(yù)防措施的完成期限規(guī)定如下：嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目一般為三個(gè)月；一般缺陷項(xiàng)目一般為一個(gè)月；性質(zhì)輕微的缺陷項(xiàng)目可在現(xiàn)場(chǎng)立即進(jìn)行糾正。 在執(zhí)行糾正和預(yù)防措旌的過(guò)程中可能會(huì)遇到計(jì)劃之外的事，例如遇到某些客觀原因不能按期完成(wn chng)的。這時(shí)執(zhí)行部門需向企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理

58、部門說(shuō)明原因 延期，在得到質(zhì)量(zhling)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)后，方可修改糾正和預(yù)防措施的實(shí)施計(jì)劃。 在糾正措施和預(yù)防措施的實(shí)施過(guò)程中和實(shí)施后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)對(duì)其措施的可行性、有效性、合理性、充分性和呵靠性進(jìn)行跟蹤及調(diào)查。通常在藥品生產(chǎn)企業(yè)(qy)中，有QA負(fù)責(zé)建立并管理的相關(guān)程序，以確保跟蹤確認(rèn)正常有序的實(shí)施。 對(duì)糾正和預(yù)防措施進(jìn)行跟蹤確認(rèn)的目的是能夠促進(jìn)相關(guān)部門采取和實(shí)施有效的糾正和預(yù)防措施，防止缺陷項(xiàng)目的再次發(fā)生，確認(rèn)糾正和預(yù)防措施的有效性，確保消除存在的嚴(yán) 重缺陷項(xiàng)目。根據(jù)缺陷項(xiàng)目的性質(zhì)，可采取不同的糾正和預(yù)防措施跟蹤確認(rèn)方式。主要有文件檢查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、提交糾正和預(yù)防措施實(shí)施方案在下

59、一次企業(yè)自檢中復(fù)查等確認(rèn)方 式。 在對(duì)糾正和預(yù)防措施的跟蹤確認(rèn)過(guò)程中要確認(rèn)的實(shí)施及效果有以下幾方面。 (1)計(jì)劃要按規(guī)定時(shí)間完成；計(jì)劃中的各項(xiàng)措施要全部完成。 (2)完成后的效果要達(dá)到預(yù)期的要求；措施完成情況要有詳細(xì)記錄。 (3)當(dāng)措施執(zhí)行引起了相關(guān)程序的更改的話，要確保程序更改的內(nèi)容是有效的，更 改的文件要按文件控制規(guī)定進(jìn)行起草、批準(zhǔn)和發(fā)放并得到執(zhí)行。 (4)措施執(zhí)行引起的相關(guān)文件資料，如驗(yàn)證文件、變更申請(qǐng)和培訓(xùn)資料記錄等應(yīng)是 完整的。 實(shí)施的糾正和預(yù)防措施的過(guò)程和效果都應(yīng)記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)要記錄發(fā)生的具體問(wèn)題描述，調(diào)查分析問(wèn)題的整個(gè)過(guò)程，批準(zhǔn)人的意見(jiàn)及簽名，執(zhí)行措施的每一步驟的詳細(xì)記錄，跟蹤

60、確認(rèn)過(guò)程對(duì)每一項(xiàng)目執(zhí)行效果的記錄籌，這些記錄作為質(zhì)量活動(dòng)或質(zhì)量管理的重要輸入，以利于持續(xù)改進(jìn)和提高。 在糾正或預(yù)防措施中還必然會(huì)涉及質(zhì)量體系及質(zhì)量文件的變化，因?yàn)榧m正和預(yù)防措施就是要使得產(chǎn)生問(wèn)題和缺陷的質(zhì)量體系或活動(dòng)能夠進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖內(nèi)缓蠓舷嚓P(guān)要求。這時(shí)必須要遵循文件修改程序進(jìn)行起草、批準(zhǔn)和發(fā)放并得到執(zhí)行并予以記錄。在擬定糾正和 預(yù)防措施時(shí)，有些情況下需要做相關(guān)的驗(yàn)證活動(dòng)，這也要形成完整的驗(yàn)證記錄。驗(yàn)證后， 證明措施卻是有效的、充分的和可靠的，那么就要對(duì)相關(guān)文件進(jìn)行永久的更改，必要時(shí)可對(duì)人員提供適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。所有(suyu)關(guān)于糾正和預(yù)防措施的記錄都由質(zhì)量管理部門保存，有條件的企業(yè)還可以建立C