臨床試驗基本步驟課件

1、一、0期臨床試驗設(shè)計（1）微劑量（一般不大于100g，或小于1%的標準劑量）、少量人群（6人左右的健康志愿者或患者）、藥物試驗（2）患者要明白0期臨床的性質(zhì)和意義，在0期治療的同時也需要開展其他的輔助治療。調(diào)研者在臨床試驗結(jié)束后提供必要的治（3）存在一些還需要不斷研究和探討的問題 Company Logo二、期臨床試驗設(shè)計Company Logo期臨床試驗方案設(shè)計 方案包括三部分：單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥動學試驗方案、連續(xù)給藥藥動學試驗方案。方案內(nèi)容：首頁；試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)

2、果；研究目的；試驗樣品，包括樣品名稱、編號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報告單；受試者選擇，包括志愿受試者來源、入選標準、排除標準、入選人數(shù)及登記表；篩選前受試者簽署知情同意書；期試驗方案、病例報告表(CRFs)及知情同意書應(yīng)報送醫(yī)院倫理委員會審批，批準后才能開始期臨床試驗；試驗設(shè)計與研究方法；觀察指標；數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析；總結(jié)報告；末頁。單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點一般采用無對照開放試驗，必要時設(shè)安慰劑對照組進行隨機雙盲對照試驗。最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量估算。最大劑量的確定（相

3、當于或略高于常用臨床劑量的上限）劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8-10人，其余各組每組5-6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確定前一個劑量組安全耐受的前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得對同一受試者進行劑量遞增連續(xù)試驗。方案設(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良發(fā)應(yīng)有充分的認識和估計，方案應(yīng)包括意外處理的條件與措施。設(shè)計完整的病例報告表（CRFs）、流程圖以及各項觀察指標。單次給藥藥動學試驗設(shè)計與研究方法要點劑量選擇：高、中、低3個劑量受試者選擇：8-10名健康男性青年志愿者試驗設(shè)計采用三向交叉拉丁方設(shè)計生物樣本選擇適宜的分離測試方法，

4、最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠家與出廠日期。藥動學測定方法的標準化與質(zhì)控方法精確度重復性靈敏度回收率特異性相關(guān)系數(shù)藥動學測定應(yīng)按CFDA審評要求提供藥動學參數(shù)藥動學研究總結(jié)報告應(yīng)提供研究設(shè)計與研究方法、測試方法、條件及標準化考核結(jié)果 測定每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量（數(shù)據(jù)格式為均數(shù)標準差），繪制藥時曲線圖，對所得藥動學參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對期臨床試驗方案提出建議。連續(xù)給藥藥動學與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點受試者選擇8-10名健康男性青年志愿者受試者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同

5、單次給藥耐受性試驗。受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應(yīng)符合評審要求（包括國內(nèi)、國際）。全部受試者試驗前1日入住期病房，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時進標準早餐。劑量選用準備進行期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。期臨床試驗設(shè)計方法耐受性試驗受試對象：通常選擇男女受試者各半，年齡18-45歲的健康志愿者為受試對象。劑量設(shè)計及試驗分組：這是期臨床試驗成敗的關(guān)鍵，必須由負責臨床試驗的醫(yī)師與有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員共同研究制訂。初

6、始劑量的確定：一般可用同類藥物臨床治療量的110開始。新類型的新藥可采用下列方法確定初始劑量：.Blackwell法：初始劑量不超過敏感動物LD50的1600或最小有效劑量的160。.改良Blackwell法：兩種動物LD50的1600及兩種動物長期毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的160，上述四者中取其最低量。.Dollery法：最敏感動物的有效劑量的1%-2%及同類藥物臨床治療量的110。最大試驗劑量的確定：一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）單次最大劑量，當最大劑量組仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。當劑量遞增到出現(xiàn)終止指標或其他重度不良反應(yīng)時，雖未達到最大劑量，亦應(yīng)終止試驗。試驗分組及劑量遞增.劑

7、距：一般早期劑量遞增較快，劑距較大，然后逐步縮小。.分組：一般設(shè)4-6個劑量組為宜。.樣本數(shù)：低劑量，每組2-3人；接近治療量，每組6-8人。.至于多次用藥的人體耐受性試驗，一般不在期臨床試驗時進行，可結(jié)合期臨床試驗時進行安全性評價。給藥途徑應(yīng)與期臨床試驗一致。觀察指標：進行全面的臨床（癥狀、體征）及實驗室觀察，包括神經(jīng)、心血管、呼吸消化、肝腎功能及血液系統(tǒng)等，并認真填寫好各項記錄表格。耐受性試驗評價中的問題統(tǒng)計學分析應(yīng)與臨床實際相結(jié)合要重視個例的檢測數(shù)值異常人體藥動學研究新藥期臨床試驗的藥動學研究內(nèi)容包括：單次給藥藥動學研究、多次給藥藥動學研究、進食對口服藥物藥動學影響研究和體內(nèi)外藥物血漿蛋

8、白結(jié)合率的研究。新藥期和（或）期臨床試驗的藥動學研究內(nèi)容包括：新藥在相應(yīng)患者體內(nèi)的藥動學研究，包括單次和多次給藥。研究者根據(jù)試驗新藥的藥理學特點、新藥臨床用藥的需要以及試驗條件的可行性來選擇和決定進行下列臨床藥動學研究的內(nèi)容： 新藥在人體內(nèi)血藥濃度和臨床學效應(yīng)（藥效和不良反應(yīng)）的相關(guān)性研究；藥物和可能配伍的其他藥物的相互作用中的藥動學研究；新藥在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究；新藥的特殊人群藥動學研究，包括肝功能受損、腎功能受損、血流動力學障礙、年齡等因素對人體藥動學影響的研究；個體差異和種族差異（遺傳因素的影響）的藥動學研究。受試對象：健康志愿者，原則上男女兼有。年齡18-45歲，體重符

9、合標準范圍，如果是抗癌藥需在腫瘤患者（肝、腎功能正常者）中進行試驗。每劑量組人數(shù)為8-12人。給藥途徑和劑量給藥途徑與期臨床試驗相同，常設(shè)3個以上劑量組。測定方法一般以高效液相色譜法（HPLC）、氣象色譜法（GC）最常用。樣本采集時間點的設(shè)計吸收相，平衡相各3個點，消除相4-6個點，總?cè)颖军c不少于10個。留尿樣本時間要求給藥前排空膀胱尿液（0時），然后每2-4小時分段收集尿液。一般收集點時間為24-48小時，有需要時應(yīng)再延長。進食對口服藥物制劑藥動學影響的研究 本研究旨在觀察口服藥物在飲食前后服藥時對藥物藥動學，特別對藥物的吸收過程的影響。該項研究應(yīng)在期臨床試驗中進行，以便獲得有助于、期臨床

10、試驗設(shè)計的信息。三、期臨床試驗設(shè)計Company Logo期臨床試驗方案設(shè)計要求期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面考慮要點遵照執(zhí)行以下幾點：赫爾辛基宣言倫理原則；GCP指導原則；CFDA注冊要求。設(shè)計前應(yīng)認真評估試驗的利益與風險。確保實驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。臨床試驗方案、病例報告表（CRFs）與受試者知情同意書均應(yīng)在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準，并獲得批準文件。治療起始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書。參加試驗的醫(yī)師應(yīng)時刻負有醫(yī)療職責。每個參加試驗的人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過嚴格的訓練。臨床試驗應(yīng)建立試驗質(zhì)量控制系統(tǒng)。期臨床試驗方案設(shè)計中科技方面考慮的要求設(shè)計時應(yīng)

11、充分考慮到GCP指導原則中有關(guān)科技方面的規(guī)定；應(yīng)符合新藥臨床研究指導原則中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標準；應(yīng)嚴格執(zhí)行CFDA藥品注冊管理辦法中規(guī)定的注冊要求。應(yīng)規(guī)定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良發(fā)應(yīng)的技術(shù)指標和判定指標為正常或異常的標準。期試驗必須設(shè)對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗。期臨床病例估計：試驗藥與對照藥各100例，共計200例。病例入選標準、病例排除標準與病例退出標準：根據(jù)不同類別的藥物特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標準。劑量與給藥方法。療效評價：痊愈、顯效、進步、無效不良反應(yīng)評價：每日觀察并記錄所有不良事件。 嚴重不良事件為：死亡、威脅生命、致殘或喪失

12、（部分喪失）生活能力、需住院治療、延長住院時間、導致先天畸形?；颊咭缽男裕涸O(shè)計時應(yīng)盡量減少門診病例入選比例。對入選門診病例應(yīng)采取必要措施以提高依從性。病例報告表：應(yīng)達到完整、準確、簡明、清晰等要求。數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析：符合專業(yè)要求和統(tǒng)計學要求。總結(jié)報告：試驗設(shè)計時應(yīng)考慮到總結(jié)要求。期臨床試驗設(shè)計方法對照試驗無效假設(shè)與二類誤差：對照試驗的目的是比較新藥與對照藥物治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學意義。常用的對照試驗設(shè)計：平行對照試驗與交叉對照試驗。隨機化設(shè)計擲幣法與隨機表分配法隨機化區(qū)組方法盲法試驗安慰劑四、期臨床試驗設(shè)計期臨床試驗方案設(shè)計要求期臨床試驗應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成。在期臨床試驗之后，緊接著進行期臨床試驗。期臨床試驗病例數(shù) 藥品注冊管理辦法規(guī)定，試驗組300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)。可根據(jù)試驗藥適應(yīng)證多少、患者來源多寡來考慮。小樣品臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以11為宜。期臨床試驗中對照試驗的設(shè)計要求 原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期臨床試驗的對