藥物的雜質(zhì)檢查概述一般雜質(zhì)的檢查方課件

1、第三章 藥物的雜質(zhì)檢查第一節(jié) 概述第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查方法 第一節(jié) 概述 雜質(zhì)的來源與種類 藥物的純度要求三 雜質(zhì)的限量檢查來 源生產(chǎn)過程引入2 貯藏過程引入生產(chǎn)過程引入（1）原料藥（2）制劑藥（3）試劑和溶劑、容器和工具（4）生產(chǎn)操作人員：人員污染種 類1 按來源分：一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)按性質(zhì)分：信號雜質(zhì)（%）和有害雜質(zhì)（ppm)藥物的純度要求1 制訂雜質(zhì)檢查項目的依據(jù) 2 對雜質(zhì)檢查項目的理解與使用3 藥物純度的評價指標(biāo) 4 藥物純度與化學(xué)純度的根本區(qū)別雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)限量檢查的合理性限量檢查的方法限量的大小及單位4 限量的計算雜質(zhì)量 雜質(zhì)限量 雜質(zhì)量藥品合格藥

2、品不合格雜質(zhì)限量的計算第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法 一 氯化物檢查法 二 硫酸鹽檢查法 三 砷鹽檢查法 四 鐵鹽檢查法 五 重金屬檢查法 六 熾灼殘渣檢查法 七 干燥失重測定法 八 有機(jī)溶劑殘留量測定法 九 溶液顏色檢查法 十 溶液澄清度檢查法 十一 易炭化物檢查法氯化物檢查法1 原理 2 方法3 實例4 討論5 供試品的處理氯化物檢查法的原理供試品的處理（1）沉淀：濾過（2）顏色：對照溶液背景顏色的制備 利用有色物質(zhì)的氧化還原性質(zhì)（3）共有反應(yīng)：利用干擾物質(zhì)與被測物質(zhì)間的性質(zhì)差異（4）Cl元素的存在形式：破壞共價鍵為離子鍵硫酸鹽檢查法的原理砷鹽檢查法（一）古蔡法（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法古

3、蔡法 Ch.P、BP1 原理2 裝置3 方法4 注意事項5 供試品的處理 遇HgBr2試紙生成黃色棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較。原 理古蔡法注意事項（1）溶液的濃度（2）氫氣發(fā)生的速度 （3）As5+的反應(yīng)速度（4）酸性氯化亞錫與碘化鉀的作用（5）醋酸鉛棉花的作用（6）砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即檢視。 二乙基二硫代氨基甲酸銀法（silver diethyldithiocarbamate） Ag（DDC）法 Ch.P、USP 1 原理 2 裝置 3 方法 4 注意事項Ag-DDC法的原理砷化氫還原Ag(DDC)為紅色膠態(tài)銀目視比色或于510nm波長處測定吸收度鐵鹽檢查法硫氰酸

4、鹽法的原理巰基醋酸法的原理鐵鹽檢查法硫氰酸鹽法的原理鐵鹽檢查法巰基醋酸法的原理重金屬檢查法以鉛為代表（一） 第一法（二） 第二法（三） 第三法（四） 第四法重金屬檢查法（第一法） 1 適用范圍 2 原理 3 方法 4 討論 5 供試品的處理 （1）顏色 （2）Fe+3 （3）其他 硫代乙酰胺法的原理 重金屬檢查法（第二法）1 適用范圍：藥物分析的多數(shù)情況2 原理3 方法4 注意事項：溫度等 熾灼殘渣法重金屬檢查法（第三法） 1 適用范圍 2 原理（顯色劑：硫化鈉） 硫化鈉法的原理重金屬檢查法（第四法） 1 適用范圍 2 原理（微孔濾膜法） 3 試驗裝置 4 方法 5 注意事項熾灼殘渣檢查法 原

5、理 方法 注意事項原 理 加硫酸處理，是使雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫酸鹽，并幫助有機(jī)物炭化。 操作方法 注意事項 （1）供試品的取樣量（2）加熱 若殘渣需留作重金屬檢查，則于500600熾灼至恒重。 含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝。（3）瓷坩堝的編號 干燥失重測定法（一）常壓恒溫干燥法（二）干燥劑干燥法（三）減壓干燥法 （四）熱分析法 干燥失重是指藥物在規(guī)定條件下經(jīng)干燥后所減失的重量。 減失的重量主要是水分，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì)。 干燥失重：第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行。 常壓恒溫干燥法適用范圍：受熱較穩(wěn)定的藥物方法注意事項安全干燥劑干燥法適用范圍：受熱易分解或易揮發(fā)

6、的供試品。方法干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O5。 減壓干燥法適用范圍：熔點低、受熱不穩(wěn)定或水分難驅(qū)除的藥物。原理方法：除另有規(guī)定外，壓力應(yīng)控制在2.67kPa（20mmHg）以下。注意事項 安全：減壓干燥器（玻璃）、減壓干燥箱 熱分析法1 熱重分析法（TGA）2 差示熱分析法（DTA）3 差示掃描量熱法（DSC） 熱分析法 在程序控制溫度下，精確記錄待測物質(zhì)理化性質(zhì)的變化與溫度的關(guān)系，研究待測物質(zhì)在受熱過程中發(fā)生的熔融、晶型轉(zhuǎn)變、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解等化學(xué)變化，從而對該物質(zhì)進(jìn)行物理常數(shù)（如熔點）的確定、鑒別和純度檢查。亦可用于藥物的穩(wěn)定性研究及制劑輔料的優(yōu)選。熱重分析法Thermo

7、gravimetric Analysis, TGA概念：測量物質(zhì)質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù)儀器適用范圍特點 適用范圍貴重藥物 / 在空氣中易氧化藥物的干燥失重測定藥物結(jié)晶水與吸附水的區(qū)分特 點 準(zhǔn)確測量物質(zhì)的質(zhì)量變化及變化速度 樣品用量少 樣品不易被空氣氧化 測定速度快 差示熱分析法differential thermal analysis, DTA 概念 儀器 適用范圍 差示熱分析法 測量供試品和參比物之間的溫度差（T）與溫度（或時間）關(guān)系的熱分析技術(shù)。 適用范圍測定藥物熔點鑒別藥物或其晶形檢查藥物純度差示掃描量熱法differential scanning calorimetry, DSC

8、 概念 儀器 適用范圍適用范圍熔點測定鑒別藥物或其晶形純度檢查 檢查低共熔點雜質(zhì)有機(jī)溶劑殘留量測定法 分析手段：GC法 色譜條件 色譜系統(tǒng)適用性試驗 測定法 有機(jī)溶劑殘留量測定法 檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機(jī)溶劑。 包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷等。 色譜條件固定相：直徑0.250.18mm的高分子多孔小球 （二乙烯苯乙基乙烯苯型）載 氣：氮氣檢測器：氫火焰離子化檢測器柱 溫：80170色譜系統(tǒng)適用性試驗（1）用待測物的色譜峰計算的理論塔板數(shù)應(yīng)大于1000；（2）用內(nèi)標(biāo)法測定時，內(nèi)標(biāo)物與待測物色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5；取標(biāo)準(zhǔn)溶液（限量待測溶劑與內(nèi)標(biāo)）進(jìn)樣5次，待

9、測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5；（3）用外標(biāo)法測定時，待測物峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于10。測定法第一法 溶液直接進(jìn)樣法第二法 頂空進(jìn)樣法 溶液顏色檢查法（一）目視比色法（與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較） （二）分光光度法（單一波長定量）（三）色差計法（全波長范圍定量）標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制 黃綠黃橙黃橙紅棕紅色差計法1 原理 2 方法優(yōu)點 溶液澄清度檢查法 1 原理2 方法 3 濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制4 檢查結(jié)果5 注意事項6 例如反應(yīng)原理 烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。 濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液的配制：1.00硫酸肼水溶液與10.0烏洛托品水溶液等容量混

10、合 濁度標(biāo)準(zhǔn)原液 濁度標(biāo)準(zhǔn)液：0.5，1，2，3，4（5個級號）判 斷藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。易炭化物檢查法 檢查對象：藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。 檢查方法：H2SO4炭化后與對照液比較。 比色方式：同置白色背景前，平視觀察比較。 注意事項 對照液（1）“溶液顏色檢查”項下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對照液；（3）高錳酸鉀液。第三節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查方法 The relative substance test一 利用藥物與雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異二

11、利用藥物與雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異利用藥物與雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異（一）臭味及揮發(fā)性的差異 （二）顏色的差異 （三）溶解行為的差異 （四）旋光性質(zhì)的差異 （五）光吸收性質(zhì)的差異（六）吸附或分配性質(zhì)的差異 光吸收性質(zhì)的差異1 紫外分光光度法2 紅外分光光度法3 原子吸收分光光度法4 熒光分析法吸附或分配性質(zhì)的差異1 薄層色譜法2 紙色譜法 高效液相色譜法氣相色譜法 薄層色譜法（1）雜質(zhì)對照品法（2）供試品自身對照法（3）對照藥物法（4）靈敏度試驗 雜質(zhì)對照品法 方法： 供試品供試品溶液 雜質(zhì)對照品對照品溶液 判斷：供試品中所含雜質(zhì)斑點不得超過相應(yīng)的雜質(zhì)對照斑點 優(yōu)點：同一物質(zhì)，同一Rf值比較，準(zhǔn)確

12、度高、直觀性強； 缺點：需要雜質(zhì)對照品。 高低濃度對比法 方法： 判斷： 供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點不得深于對照溶液的主斑點（或熒光強度） 控制雜質(zhì)斑點個數(shù)，控制雜質(zhì)種類 缺點：不同物質(zhì)，不同Rf值比較，準(zhǔn)確度差、直觀性差。 優(yōu)點：以供試品的稀溶液作為對照液，不需要雜質(zhì)對照品，簡單、價廉，還可配成幾種限量的對照溶液； 高效液相色譜法（1）峰面積歸一化法 （2）不加校正因子的主成分自身對照法 （3）加校正因子的主成分自身對照法（4）內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定供試品中雜質(zhì)的含量（5）外標(biāo)法測定供試品中某個雜質(zhì)或主成分的含量利用藥物與雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異 （一）酸堿性的差異 （二）氧化還原性質(zhì)的差異 （三）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀 （四）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色 （五）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體 （六）藥