藥合第3章酰化反應(yīng)

1、藥合第3章?；磻?yīng)在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆磻?yīng)稱為酰化反應(yīng)。?；磻?yīng)可用下列通式表示 式中RCOZ為?；瘎?，Z代表Hal，OCOR，OH，OR等；SH為被酰化物，S代表RO 、RNH、Ar等。反應(yīng)機(jī)理 1. O-?；-?；Ⅳ驶籆-?；瘷C(jī)理為親核過程； 2.芳烴C-酰化、烯烴C-?；瘷C(jī)理為親電過程。本章內(nèi)容以及教學(xué)目標(biāo) : 1氧原子上的?；磻?yīng) 2氮原子上的酰化反應(yīng) 3碳原子上的?；磻?yīng) 掌握不同酰化劑的反應(yīng)特點、主要影響因素及其在藥物合成中的應(yīng)用。 第一節(jié):氧原子上的?；磻?yīng)定義：氧原子上的酰化反應(yīng)是指醇或酚分子中的羥基氫原子被?；〈甚サ姆磻?yīng)，因此又叫

2、酯化反應(yīng)。規(guī)律：其反應(yīng)難易程度取決于醇或酚的親核能力、位阻及?；瘎┑幕钚?。 （1）醇的O-?；话阋?guī)律是伯醇易于反應(yīng)，仲醇次之，叔醇最難?；?。 （2）伯醇中的芐醇、烯丙醇雖然不是叔醇，但由于易于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，所以也表現(xiàn)出與叔醇相類似的性質(zhì)。 （3）酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧原子的親核性降低，其酰化比醇難。 酰化劑：醇、酚的O-?；Ｓ玫孽；瘎┯恤人?、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等。 一、羧酸為酰化劑由于羧酸是較弱的?；噭?，其對醇進(jìn)行酰化為可逆平衡反應(yīng)，反應(yīng)式如下： 反應(yīng)機(jī)理一般為酸催化下的酰氧斷裂的雙分子反應(yīng)。1反應(yīng)溫度和催化劑 對于許多酯化反應(yīng)，溫度每升高10，反應(yīng)速度可增加一

3、倍。 高沸點的醇和高沸點酸通常需要加入催化劑，并在較高的溫度下反應(yīng)。（1）質(zhì)子酸 主要有濃硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體等無機(jī)酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。 濃硫酸由于具有較好的催化活性及吸水性，因而其應(yīng)用最為廣泛。某些對無機(jī)酸敏感的醇，可采用苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸為催化劑。如下列兩個反應(yīng)中，醇分子中含有對酸敏感的化學(xué)鍵與官能團(tuán)，所以可選用苯磺酸、對甲苯磺酸為催化劑，其中（8）為中樞興奮藥甲氯芬酯（Meclofenoxate）。質(zhì)子酸催化的最大優(yōu)點是簡單，但對于位阻大的酸及叔醇易脫水。 （2）Lewis酸 常用的Lewis酸催化劑有BF3、AlCl3、ZnCl2及硅膠等。Lewis酸

4、作催化劑具有收率高、產(chǎn)品純度好，并可避免雙鍵的分解或重排副反應(yīng)等優(yōu)點。如： （3）強(qiáng)酸型離子交換樹脂 由于強(qiáng)酸型離子交換樹脂能離解出H+，所以可作為酯化反應(yīng)的催化劑。采用離子交換樹脂為催化劑的優(yōu)點主要有：反應(yīng)速度快，反應(yīng)條件溫和，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。 如醋酸甲酯的制備，在離子交換樹脂及硫酸鈣干燥劑存在下，反應(yīng)僅10分鐘，收率即可達(dá)94%。醋酸芐酯的制備，由原來的硫酸催化改為離子交換樹脂催化后，收率等各方面也得到了很大改善。常用的離子交換樹脂為磺酸型（RSO3H）大孔（如D72、D61型）樹脂。（4）二環(huán)己

5、基碳二亞胺（DCC）及其類似物為脫水劑 DCC（Dicyclohexylcarbodiimide,9）是一個良好的?；撍畡?。它在過量酸或有機(jī)堿催化下進(jìn)行，首先與羧酸作用產(chǎn)生具有較大?；钚缘闹虚g體（10）與酸酐，中間體（10）及酸酐與醇作用生成酯。其過程如下：與DCC相似的還有下列化合物：2反應(yīng)物結(jié)構(gòu)反應(yīng)物結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響，主要表現(xiàn)在電性因素與位阻因素兩個方面。位阻的影響：酯化反應(yīng)的實質(zhì)是被?；铮ù蓟蚍樱︴；噭人幔┻M(jìn)行的親核反應(yīng)。 對于醇或酚，其羥基的親核性越強(qiáng)、位阻越 小，反應(yīng)越容易。 伯醇仲醇叔醇芐醇和烯丙醇酚對于羧酸（RCOOH），其羰基碳原子的親電性越強(qiáng)、位阻越小，反應(yīng)越容

6、易。甲酸（直鏈脂肪族羧酸）側(cè)鏈的羧酸（側(cè)鏈越多，反應(yīng)就越困難）芳香族羧酸。但芳環(huán)上的取代基對反應(yīng)也有的影響，當(dāng)羧基的鄰位連有給電子基時反應(yīng)活性降低。當(dāng)羧基的對位有吸電子基時反應(yīng)活性相對增大。以苯甲酸為例，當(dāng)鄰位有甲基取代時，反應(yīng)活性降低，當(dāng)兩個鄰位都有甲基取代時，則難以酯化，而當(dāng)對位連有硝基時活性提高，如可以用對硝基苯甲酸直接酯化制備鹽酸普魯卡因中間體（11）。3配料比及操作特點酯化反應(yīng)是一可逆平衡反應(yīng)，要提高產(chǎn)物的收率，可采取增大反應(yīng)物（醇或酸）的配比，同時不斷將反應(yīng)生成的水或酯從反應(yīng)系統(tǒng)中除去。除去水可用以下幾種方法：（1）加入脫水劑，如濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮、無水硫酸鋁等，這也是

7、最簡單的方法。（2）蒸餾除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯（12）的合成即采用直接加熱，把水（連同少量戊酸）蒸出使反應(yīng)完全。 （3）共沸脫水 利用某些溶劑能與水形成具有較低共沸點的二元或三元共沸混合物的原理，通過蒸餾把水除去。對溶劑的要求是：共沸點應(yīng)低于100；共沸物中含水量盡可能高一些；溶劑和水的溶解度應(yīng)盡可能小，以便共沸物冷凝后可以分成水層和有機(jī)層兩相。常用的有機(jī)溶劑有苯、甲苯、二甲苯等。如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體（11）及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等的合成。4應(yīng)用羧酸是較弱的?；噭?主要用來?；技拔蛔栎^小的仲醇，還可用于選擇性?；τ诜拥孽；?，一般用酸酐或酰氯，若用羧酸，則可在多聚磷酸（PPA）

8、及DCC存在下對酚羥基直接?；频梅减?。5選擇性酰化部分?；姆椒ǎ阂皇窍葘⒉恍桴；幕鶊F(tuán)保護(hù)起來，二是利用被酰化基團(tuán)在結(jié)構(gòu)中所處的地位不同，而產(chǎn)生的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)上的差異，通過選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑以及適宜的反應(yīng)條件，達(dá)到選擇性?；哪康?。例如，（1）在對乙酰氨基酚又稱撲熱息痛，Acetaminophen, Paracetamol,（13）的合成 （2）甾體化合物（14）的分子中有兩個仲羥基，根據(jù)兩個羥基所處的位置不同、活性不同，利用甲酸為?；噭?，選擇適當(dāng)?shù)臈l件實現(xiàn)選擇性酰化。二、羧酸酯?；瘎人狨タ膳c醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，實現(xiàn)由一種酯向另一種酯的轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化有

9、三種類型：1主要影響因素（1）反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 酯交換反應(yīng)是一可逆的平衡反應(yīng)，一般常用過量的醇，并將反應(yīng)生成的醇不斷蒸出。參加反應(yīng)的醇ROH應(yīng)具有較高的沸點，以便留在反應(yīng)體系中。（2）催化劑 酯的醇解反應(yīng)可以用酸或堿來催化，常用的酸催化劑有硫酸、對甲苯磺酸等質(zhì)子酸，或Lewis酸；堿性催化劑常用醇鈉或其他的醇鹽，有時也可用胺類。當(dāng)參加反應(yīng)的醇含有對酸敏感的官能團(tuán)（如含堿性基團(tuán)的醇、叔醇等），采用堿性催化劑。例如：局部麻醉藥丁卡因（Tetracaine，）的合成。 若以硅藻土等為載體的Lewis酸及強(qiáng)酸型離子交換樹脂為催化劑，則可對1,n-二醇進(jìn)行單酯化、伯醇與仲醇及伯醇與酚之間進(jìn)行選擇性?；?/p>

10、。 注意事項：酯交換反應(yīng)需要在無水條件下進(jìn)行，否則，反應(yīng)生成的酯會發(fā)生水解，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。還需要特別注意的是：由其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，同樣道理，由其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶或其他反應(yīng)。3應(yīng)用酯交換反應(yīng)與用羧酸進(jìn)行直接酯化法相比，其反應(yīng)條件溫和。因此適合于熱敏性或反應(yīng)活性較小的羧酸，以及溶解度較小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物。如抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適，Mepenzolate Bromide（16）的制備4活性酯及其應(yīng)用為了增加酯的?；芰?，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，近年來開發(fā)了許多?；芰Ρ容^強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎?。制備活性酯時主要考慮增加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，

11、以促使其離去。如離去基團(tuán)（17）、（18）、（19）由于共軛效應(yīng)而比一般RO基更為穩(wěn)定，因此，其對應(yīng)的酯具有比一般的酯具有更大的活性。在合成復(fù)雜的化合物如肽、大環(huán)內(nèi)酯等天然化合物時，較多使用活性酯為酰化劑。常用的活性酯有以下幾種。三、酸酐?；瘎┧狒菑?qiáng)?；瘎?，可用于各種結(jié)構(gòu)的醇和酚的?；ㄒ话沲セy于反應(yīng)的酚類化合物及空間位阻較大的叔醇。其反應(yīng)為不可逆，反應(yīng)式如下：1、主要影響因素（1）催化劑 常用的酸性催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、對甲苯磺酸等；堿性催化劑有吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺等胺類，以及無水醋酸鈉。酸催化的活性一般大于堿催化。在具體反應(yīng)中，選用哪種催化劑

12、，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應(yīng)條件等來決定。如：（23 ）中17-位羥基位阻較大、活性低，所以選用活性較強(qiáng)的催化劑TsOH。對于位阻較大的醇可采用對二甲氨基吡啶（DMPA）、4-吡咯烷基吡啶（PPY）等為催化劑，因為這些催化劑所形成的活性中間體更穩(wěn)定，其催化效果比吡啶或叔胺好。當(dāng)醇、酚羥基共存時，采用三氟化硼為催化劑可對醇羥基進(jìn)行選擇性?；?。（2）溶劑及其他 用酸酐作酰化劑時，如果反應(yīng)進(jìn)行的比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應(yīng)的羧酸為溶劑。若反應(yīng)過于激烈，不易控制，可考慮加入一些惰性溶劑。常用的溶劑有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。由于酸酐遇水分解，使其?；钚源蟠蠼档?，生成的酯也會因水的

13、存在而分解，所以該反應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)體系中的水分。2、應(yīng)用酸酐作為?；噭?，由于其活性高，常用于反應(yīng)困難、位阻大的醇以及酚羥基的?；?。如解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（Aspririn，24）、鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度而，Alphaprodine,25）等都是由酸酐進(jìn)行?；?。常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，由于大分子的酸酐不易制備，所以在應(yīng)用上有其局限性。3、混合酸酐及其應(yīng)用混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得，它具有反應(yīng)活性更強(qiáng)和應(yīng)用范圍廣的特點，所以利用混合酸酐比用單一酸酐進(jìn)行?；袑嵱脙r值。（1）羧酸-三氟乙酐混合酸酐 讓羧酸先與三氟乙酐反應(yīng)形成混合酸酐，之后再

14、與醇反應(yīng)而得羧酸酯。在此反應(yīng)中由于三氟乙酐本身也能?；?，故要求醇的用量多一些以減少副反應(yīng)。例如：此法在一些有位阻的羧酸和酚的反應(yīng)中也得到了較好的應(yīng)用。如：對于某些酸敏性的物質(zhì)則不宜采用此法。（2）羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸與磺酰氯在吡啶中作用可形成羧酸-磺酸混合酸酐。這些混合酸酐有的是在生成后分離出來使用，有的則是在反應(yīng)系統(tǒng)中形成后直接應(yīng)用。后者中間產(chǎn)物不用分離出來，兩步可以在同一反應(yīng)器中、同種溶劑作用下進(jìn)行，這樣的操作方法稱為“一勺燴”工藝，特點是操作簡便。由于該方法在吡啶中進(jìn)行，因此特別適用于對酸敏感的醇如叔醇、丙烯醇、丙炔醇等。此類試劑多用于位阻大的酯和酰胺的制備上。第二節(jié) 氮原子上的?；?/p>

15、反應(yīng)一、羧酸為酰化試劑 二、羧酸酯為?；瘎?1反應(yīng)物活性2催化劑三、酸酐為?；瘎?反應(yīng)條件及催化劑 2應(yīng)用四、酰氯為?；瘎?1反應(yīng)條件2應(yīng)用第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng)N-?；侵苽漉０奉惢衔锏闹匾椒?。被酰化的可以是脂肪胺，也可以是芳香胺；可以是伯胺，也可以是仲胺。用羧酸或其衍生物為?；噭┻M(jìn)行酰化反應(yīng)時，首先是胺分子中氮原子對?；噭┑聂驶荚舆M(jìn)行親核加成，中間經(jīng)歷一個四面體的過渡態(tài)，然后脫去離去基團(tuán)得酰胺。其過程如下： 由于?；俏娮尤〈辊０贩肿又械拥挠H核性降低，不容易再與?；噭┳饔?，即不容易生成N，N-二酰化物，所以，在一般情況下容易制得較純的酰胺，這一點與N-烴化反

16、應(yīng)不同。胺類被?；幕钚耘c其親核性及空間位阻均有關(guān)，一般活性規(guī)律是；伯胺仲胺，位阻小的胺位阻大的胺，脂肪胺芳香胺。即氨基氮原子上電子云密度越高，堿性越強(qiáng)，空間位阻越小，反應(yīng)活性越大。 對于芳胺，由于氨基氮原子與芳環(huán)存在p-共軛，降低了氮原子的親核性，所以，較脂肪胺難?；?，若芳環(huán)上含給電子基，則堿性增加，反應(yīng)活性增加；反之，芳環(huán)上含吸電子基，堿性減弱，反應(yīng)活性降低。對于活潑的胺，可以采用弱的?；噭?；對于不活潑的胺，則需用活性高的?；噭?一、羧酸為酰化試劑羧酸是弱的?；噭?，一般適用于酰化活性較強(qiáng)的胺類。用羧酸的N-酰化是一個可逆過程，首先生成銨鹽，然后脫水生成酰胺，其過程如下： 與所有的可

17、逆反應(yīng)類似，為了加快反應(yīng)促使平衡向生成物的方向移動，則需要加入催化劑，并不斷蒸出生成的水。對于活性較強(qiáng)的胺類，為了加速反應(yīng)，可加入少量的強(qiáng)酸作催化劑。質(zhì)子雖能催化羧基形成碳正離子，但也有可能與氨基形成銨鹽，降低氨基向?；瘎┻M(jìn)攻的親核能力，因此，適當(dāng)控制反應(yīng)介質(zhì)的酸堿度，才能有效提高反應(yīng)速度。 對于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類，如果直接用羧酸?；щy，則可加入縮合劑以提高反應(yīng)活性。如加入碳二亞胺類縮合劑，其作用與在酯化反應(yīng)中相似，首先與羧酸生成活性中間體，進(jìn)一步與胺作用得酰胺。常用的此類縮合劑有DCC、DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。 返回本節(jié)二

18、、羧酸酯為?；瘎人狨ナ侨醯腘-?；噭?，一般情況下，只有當(dāng)羧酸酯比相應(yīng)的羧酸、酸酐或酰氯容易獲得，或者使用方便時，才用羧酸酯作N-酰化試劑，但近年來活性酯的迅速發(fā)展，使酯類?；噭┑膽?yīng)用范圍大大擴(kuò)展。返回本節(jié) 1反應(yīng)物活性反應(yīng)物結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的速度起重要的作用，這種作用仍然來自位阻、電性以及離去基團(tuán)的穩(wěn)定性等方面。對于羧酸酯（RCOOR），若酰基中R空間位阻大，則活性小，?；磻?yīng)速度慢，需在較高溫度或一定壓力下進(jìn)行反應(yīng)；反之，若R位阻小且具有吸電子取代基（如氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯等）則活性高，易?；ｕセ须x去基團(tuán)（RO）越穩(wěn)定，則活性越高，反應(yīng)容易進(jìn)行，所以羧酸酚酯

19、活性高，而當(dāng)芳環(huán)上含有吸電子取代基時，活性更高，而羧酸叔丁醇酯則難反應(yīng)。 對于胺類，其反應(yīng)速度則與其堿性和空間位阻有關(guān)。胺的堿性越強(qiáng)，空間位阻越小，活性越高，反之，則越小。例如磺胺甲惡唑(Sulfamethoxazole)中間體（1）的合成，采用羧酸酯與活性高的氨氣，在溫和的條件下反應(yīng)即可。返回本節(jié)磺胺早在 1908年就作為偶氮染料的中間體合成出來。1932年,德國科學(xué)家K.米奇合成了紅色偶氮化合物百浪多息；19321935年，G.多馬克發(fā)現(xiàn)它對實驗動物的某些細(xì)菌性感染有良好的治療作用。這一劃時代的發(fā)現(xiàn)于1935年發(fā)表以后，轟動了全世界的醫(yī)藥界。不久，法國科學(xué)家的研究闡明了百浪多息的抑菌作用，

20、乃是由于它在動物體內(nèi)經(jīng)過代謝而生成的磺胺所致。為了擴(kuò)大磺胺抗菌譜和增強(qiáng)其抗菌活性，歐美各國的科學(xué)家對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多方面的改造，合成了數(shù)以千計的磺胺化合物（據(jù)1945年統(tǒng)計，達(dá)5000多種），從中篩選出30多種療效好而毒性較低的磺胺藥，例如：百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)。2催化劑由于酯的活性較弱，普通的酯直接與胺反應(yīng)需在較高的溫度下進(jìn)行，因此在反應(yīng)中常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以增加胺的親核性。常用的堿性催化劑有醇鈉或更強(qiáng)的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAH4、NaH、Na等，過量的反應(yīng)物胺也可起催化作用。選擇哪種催化劑，與反應(yīng)物活性及反應(yīng)條件均有關(guān)。一般，反應(yīng)物活性越高，則

21、可選用較弱的堿催化；反之，則需用較強(qiáng)的堿催化。返回本節(jié)三、酸酐為?；瘎┧狒腔钚暂^強(qiáng)的?；瘎捎糜诟鞣N結(jié)構(gòu)的胺的?；Ｆ浞磻?yīng)為不可逆，反應(yīng)式如下：1.反應(yīng)條件及催化劑由于反應(yīng)不可逆，因此酸酐用量不必過多，一般略高于理論量的510%即可。最常用的酸酐是乙酸酐，由于其?；钚暂^高，通常在2090即可順利進(jìn)行反應(yīng)。如果被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點不太高，在乙?；瘯r可不另加溶劑；如果被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點較高，就需要另外加苯、甲苯、二甲苯或氯仿等非水溶性惰性有機(jī)溶劑；如果被?；陌泛王；a(chǎn)物易溶于水，而乙酰化的速度比乙酸酐的水解速度快的多，在乙?；磻?yīng)可以在水介質(zhì)中進(jìn)行。例如：用酸酐為酰化試劑可用酸或

22、堿催化，由于反應(yīng)過程中有酸生成，故可自動催化。某些難于?；陌被衔锟杉尤肓蛩帷⒘姿?、高氯酸以加速反應(yīng)。 2.應(yīng)用酸酐的?；芰^強(qiáng)，普通的的酸酐主要用于較難?；陌奉悺Ｈ纾涵h(huán)狀的酸酐為?；瘎r，在低溫下常生成單?；?，高溫則可得雙酰化物，從而制得二酰亞胺類化合物。 返回本節(jié) 四、酰氯為?；瘎Ｂ刃再|(zhì)活潑，很容易與胺反應(yīng)生成酰胺，反應(yīng)式如下：返回本節(jié)1反應(yīng)條件反應(yīng)中有氯化氫生成，為了防止其與胺反應(yīng)成銨鹽，常加入堿性試劑以中和生成的氯化氫。中和生成的氯化氫可采用三種形式：使用過量的胺反應(yīng)；加入吡啶、三乙胺以及強(qiáng)堿性季胺類化合物等有機(jī)堿；加入氫氧化鈉、碳酸鈉、醋酸鈉等無機(jī)堿。加入的有機(jī)堿吡啶、三

23、乙胺不僅中和氯化氫，而且可以催化反應(yīng)。 反應(yīng)采用的溶劑常常根據(jù)所用的?；噭┒?。對于高級的脂肪酰氯，由于其親水性差，而且容易分解，應(yīng)在無水有機(jī)溶劑如氯仿、醋酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進(jìn)行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能促進(jìn)反應(yīng)，但由于其毒性大，在工業(yè)上應(yīng)盡量避免使用。 乙酰氯等低級的脂肪酰氯反應(yīng)速度快，反應(yīng)可以在水介質(zhì)中進(jìn)行。為了減少酰氯水解的副反應(yīng)，常在滴加酰氯的同時，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，始終控制水介質(zhì)的pH值在78左右。芳酰氯的活性比低級的脂肪酰氯稍差，但一般不易水解，可以在強(qiáng)堿性水介質(zhì)只進(jìn)行反應(yīng)。 返回本節(jié)2應(yīng)用由于酰氯的活性高，一般在常溫

24、、低溫下即可反應(yīng)，所以多用于位阻大的胺以及熱敏性物質(zhì)的酰化。其中（）是羧芐西林。 返回本節(jié)第三節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng)一、芳烴的C-酰化1Friedel-Crafts?；磻?yīng) （1）反應(yīng)機(jī)理 （2）主要影響因素 2Hoesch反應(yīng) 二、活性亞甲基化合物-位C-酰化1反應(yīng)條件 2應(yīng)用 三、烯胺的C-?；谌?jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；紵N經(jīng)碳?；?，可以制得芳酮和芳醛。在藥物合成中醛、酮占有特殊的重要位置，它們常常是合成的起始原料或中間體。利用對羰基的親核加成反應(yīng)和羰基-碳上氫的活性，可進(jìn)一步發(fā)生縮合、鹵化、還原、氧化等反應(yīng)形成一系列的目標(biāo)產(chǎn)物。該類反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用非常廣泛。這類

25、反應(yīng)包括直接引入?；腇riedel-Crafts酰化反應(yīng)，與間接引入酰基的Hoesch反應(yīng)、Vilsmeier反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)以及Reimer-Tiemann反應(yīng)。 返回本節(jié)1.Friedel-Crafts?；磻?yīng)在三氯化鋁或其他Lewis酸（或質(zhì)子酸）催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應(yīng)，稱為Friedel-Crafts?；磻?yīng)（也簡稱F-C?；磻?yīng)）。酰化劑可以用酰鹵、酸酐、羧酸酯、羧酸等。 達(dá)克羅寧的合成（1）反應(yīng)機(jī)理首先是催化劑與?；瘎┳饔?，生成?；颊x子活性中間體，之后，酰基碳正離子進(jìn)攻芳環(huán)上電子云密度較大的位置，取代該位置上的氫，生成芳酮。 從

26、上述過程可以看出，反應(yīng)后生成的酮和AlCl3以絡(luò)合物的形式存在，而以絡(luò)合物存在的AlCl3不再起催化作用，所以AlCl3的用量必須超過反應(yīng)物的摩爾數(shù)。（2）主要影響因素 ?；瘎｛u和酸酐是最常用的酰化劑，酰鹵中最常用的是酰氯。但脂肪族酰氯中烴基結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響較大，如酰基的位為叔碳原子時，受AlCl3的作用容易脫羰基形成叔碳正離子，因而主要得到烴化產(chǎn)物，如： 當(dāng)用，-不飽和脂肪酰氯與芳烴反應(yīng)時，需嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，否則因分子中存在烯鍵，在AlCl3的催化下可進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)烴化反應(yīng)而環(huán)合。例如對甲氧基甲苯與，-不飽和丁烯酰氯在過量AlCl3存在下加熱可得下列混合物。 比較常用的酸酐多數(shù)為二元酸

27、酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如利尿藥氯噻酮（Chlortalidone）中間體的合成。 混合酸酐（RCOOCOR）也可作芳烴的C-?；噭?，為了得到較單一的產(chǎn)品，常常使R為強(qiáng)的吸電子取代基，這樣得到的產(chǎn)物主要是ArCOR。羧酸可以直接作酰化劑，且當(dāng)羧酸的烴基中有芳基取代時，可以進(jìn)行分子內(nèi)?；梅纪苌?。這是制備稠環(huán)化合物的重要方法。其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)，一般規(guī)律是：六元環(huán)五元環(huán)七元環(huán)。 羧酸酯也可作?；噭?，但用得較少。被?；锝Y(jié)構(gòu)Friedel-Crafts?；磻?yīng)是親電取代反應(yīng)，遵循芳環(huán)親電取代反應(yīng)的規(guī)律。當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時，反應(yīng)容易進(jìn)行。因?；?/p>

28、的立體位阻比較大，所以?；饕M(jìn)入給電子基的對位，對位被占，才進(jìn)入鄰位。氨基雖然也能活化芳環(huán)，但它容易同時發(fā)生N-?；约鞍被cLewis酸絡(luò)合的副反應(yīng)，因此在C-酰化以前應(yīng)該首先對氨基進(jìn)行保護(hù)。 芳環(huán)上有吸電子基時，使C-酰化反應(yīng)難以進(jìn)行。由于?；旧硎禽^強(qiáng)的吸電子取代基，所以，當(dāng)芳環(huán)上引入一個酰基后，芳環(huán)被鈍化不易再引入第二個?；l(fā)生多酰化（芳烴的烴化則易多烴化），使得C-酰化反應(yīng)的收率可以很高，產(chǎn)品易于純化。所以通過F-C反應(yīng)合成芳酮比合成芳烴更為有利。 如果在?；膬蓚?cè)都具有給電子基時，則可以抵消酰基的吸電子作用，這樣可以引入第二個酰基，如在1，3，5-三甲苯上可以引入第二個酰基。催化

29、劑Friedel-Crafts酰化反應(yīng)常用的催化劑為AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液體HF、多聚H3PO4、H2SO4、H3BO3等質(zhì)子酸。一般用酰氯、酸酐為酰化劑時多選用Lewis酸，以羧酸為酰化試劑時則多選用質(zhì)子酸為催化劑。Lewis酸的活性一般大于質(zhì)子酸，但各種催化劑的強(qiáng)弱程度常常也因具體反應(yīng)條件不同而異。 Lewis酸中以無水AlCl3最為常用，但對于某些易于分解的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等等的?；诉x用活性較小的BF3或SnCl4等弱催化劑。如抗生素頭孢噻吩（Cefalotin）中間體的合成。 溶劑C-?；傻姆纪cAlCl3的絡(luò)合物大都是粘稠的液體或

30、固體，所以在反應(yīng)中常需加入溶劑。溶劑對反應(yīng)的影響很大，不僅可以影響收率而且對酰基引入的位置也有影響。例如用鄰苯二甲酸酐對奈進(jìn)行酰化時，用苯作溶劑總收率可達(dá)8791%，用硝基苯作溶劑則下降到28%，用二硫化碳則僅為1518%。從下例中也可以看出溶劑對酰化位置的影響。常用的溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlCl3可形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，極性強(qiáng)，應(yīng)用廣。當(dāng)反應(yīng)的芳烴為液態(tài)時，也可用過量兼作溶劑。 返回本節(jié)2.Hoesch反應(yīng)腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮。此反應(yīng)被稱為Hoesch反應(yīng)。該反應(yīng)以腈為?；噭?，間接地在芳環(huán)上引入?；呛铣煞踊蚍用杨惙纪囊粋€重要方法